Allopurinol Teva 100 mg

L’allopurinol est indiqué chez les adultes, les enfants et les adolescents : Adultes

• Hyperuricémie non contrôlée par un régime diététique, incluant les hyperuricémies secondaires de différentes étiologies et les complications cliniques des états hyperuricémiques, en particulier goutte récidivante, néphropathies uriques et pour le traitement et la prévention de la lithiase urique.
• Prévention des récidives de lithiase calcique chez les patients hyperuricémiques après échec des précautions hydrique, diététique et autres mesures habituelles. Enfants et adolescents
• Hyperuricémie secondaire de différentes étiologies,
• Néphropathie urique lors du traitement d'une leucémie,
• Déficit enzymatique héréditaire, syndrome de Lesch-Nyhan (déficience partielle ou totale en hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase) et déficit en adénine phosphoribosyltransférase.

Posologie Voie orale. Adultes 2 à 10 mg/kg de poids corporel/jour soit 100 à 200 mg par jour dans les cas légers, 300 à 600 mg par jour dans les cas modérés ou 700 à 900 mg par jour dans les cas sévères. Le traitement par allopurinol doit être instauré à faible dose, par exemple 100 mg/jour, afin de réduire le risque d'effets indésirables ; une augmentation de la dose ne doit être envisagée que si l'uricémie n'est pas diminuée de manière satisfaisante. Une prudence particulière s'impose en cas d'altération de la fonction rénale (voir Recommandations posologiques en cas de troubles rénaux). Population pédiatrique (jusqu'à 15 ans) 10 à 20 mg/kg de poids corporel/jour sans dépasser la dose maximale de 400 mg par jour, fractionnés en 3 prises. L'allopurinol est rarement indiqué chez l'enfant excepté en cas de pathologie maligne, en particulier en cas de leucémie et dans certains troubles enzymatiques, par exemple syndrome de Lesch-Nyhan. Sujets âgés Il n'y a pas de recommandations posologiques particulières à l'exception de l'utilisation de la plus faible dose assurant une diminution satisfaisante de l'uricémie. Voir les recommandations du paragraphe « Recommandations posologiques en cas de troubles rénaux » (voir également rubrique 4.4). Recommandations posologiques en cas de troubles rénaux Du fait de l'excrétion de l'allopurinol et de ses métabolites par le rein, une altération de la fonction rénale peut donc entraîner la rétention de la molécule et/ou de ses métabolites. Les demi-vies plasmatiques peuvent alors être prolongées. La posologie doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine selon le schéma suivant :

En cas d'insuffisance rénale, il faut veiller à utiliser la dose maximale de 100 mg/jour lors de l'instauration du traitement. Une augmentation de la dose ne doit être envisagée que si l'uricémie ou l'uraturie n'est pas diminuée de manière satisfaisante. En cas d'insuffisance rénale sévère, il peut être préférable d'utiliser une dose inférieure à 100 mg/jour ou d'espacer les doses de 100 mg de plus d'un jour. S'il est possible d'assurer un suivi de la concentration plasmatique d'oxipurinol, la posologie doit être adaptée de façon à maintenir les concentrations plasmatiques d'oxipurinol en dessous de 100 µmol/litre (15,2 µg/m L). Recommandations posologiques en cas d’hémodialyse L'allopurinol et ses métabolites sont éliminés lors d'une hémodialyse. Si la fréquence de dialyse est de deux à trois séances par semaine, il convient d'utiliser un schéma posologique alternatif en administrant 300 à 400 mg d'allopurinol immédiatement après chaque dialyse, sans autre administration entre les séances. Posologie en cas d’insuffisance hépatique La posologie devra être réduite chez l'insuffisant hépatique. Il est recommandé de contrôler périodiquement la fonction hépatique, en particulier au début du traitement. Traitement des pathologies associées à une production élevée d’urate (par ex., néoplasmes, syndrome de Lesch-Nyhan) Il est recommandé de corriger l'hyperuricémie et/ou l'hyperuraturie existantes par l'allopurinol avant d'initier le traitement par les cytotoxiques. Il est important d'assurer une hydratation adéquate afin de maintenir une diurèse optimale et accroître ainsi la solubilité de l'urate urinaire/acide urique par alcalinisation de l'urine. La posologie de l'allopurinol doit être aussi faible que possible. En cas de néphropathie urique ou d'une autre pathologie affectant la fonction rénale, suivre les recommandations posologiques du paragraphe « Recommandations posologiques en cas de troubles rénaux ». Ces recommandations permettront de réduire le risque de dépôt de xanthine et/ou d'oxipurinol susceptible de compliquer le tableau clinique (voir rubriques 4.5 et 4.8). Conseil pour la surveillance : la posologie doit être adaptée en fonction de l'uricémie et l'uraturie qui doivent être contrôlées régulièrement. Mode d’administration L’allopurinol doit être pris par voie orale une fois par jour. Afin d’augmenter la tolérance gastro-intestinale, le médicament doit être pris après un repas. Si la posologie quotidienne dépasse 300 mg et qu’une intolérance gastro-intestinale est manifeste, il peut être approprié de répartir le schéma posologique sur la journée.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’utilisation concomitante d’allopurinol et de 6-mercaptopurine ou d’azathioprine doit être évitée, car des cas d’issue fatale ont été signalés (voir rubrique 4.5) Crises de goutte aiguës : ne jamais commencer un traitement par l'allopurinol avant régression complète d'une crise de goutte aiguë, car de nouvelles crises pourraient survenir. Le déclenchement d'une crise aiguë de goutte peut survenir en début du traitement par l'allopurinol, comme avec tout agent uricosurique. Afin d'éviter le déclenchement d'une crise aiguë, un médicament anti-inflammatoire approprié ou la colchicine doit être associé au traitement à l'allopurinol pendant au moins un mois. Consulter la littérature pour le détail des posologies utilisées et des précautions à prendre. En cas de crise aiguë chez un patient traité par allopurinol, la dose doit être maintenue et la crise aiguë doit être traitée avec un anti-inflammatoire approprié. L'allopurinol ne doit pas être prescrit à des patients traités par azathioprine ou 6-mercaptopurine, sauf si la dose de ces médicaments est réduite au quart de la dose précédemment prescrite (voir rubrique 4.5). Insuffisance rénale ou hépatique : La posologie doit être réduite chez les insuffisants hépatiques ou rénaux (voir rubrique 4.2). Les patients atteints d'hypertension ou d'insuffisance cardiaque traités, par exemple par diurétiques ou inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, peuvent être également atteints d'une altération de la fonction rénale. Chez ces patients, l'allopurinol doit être utilisé avec précaution. De façon générale, l'hyperuricémie asymptomatique n'est pas en soi une indication au traitement par l'allopurinol. Une modification des apports hydriques et diététiques associée à l'élimination du facteur déclenchant peuvent permettre de corriger cette hyperuricémie. Lithiase xanthique : en cas de formation accrue d'acide urique (par exemple dans le cadre de pathologies malignes et de leur traitement, dans le syndrome de Lesch-Nyhan), la concentration urinaire de xanthine peut, dans de rares cas, augmenter suffisamment pour induire la formation de lithiases dans les voies urinaires. Afin d'éviter ce risque, une diurèse importante doit être assurée par une hydratation adéquate. Calculs rénaux d'acide urique : le traitement par allopurinol peut conduire à la dissolution de volumineux calculs d'acide urique, avec pour conséquence résiduelle, une possibilité d'obstruction de l'uretère. Dans le traitement de la goutte et des lithiases uriques, le volume d'urine produit doit être d'au moins 2 litres par jour et le p H urinaire doit être maintenu entre 6,4 et 6,8. Syndrome d’hypersensibilité, syndrome de Steven-Johnson et nécrolyse épidermique toxique : les réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol peuvent se manifester de nombreuses manières différentes, exanthème maculo-papuleux, syndrome d’hypersensibilité (aussi connu sous le nom de DRESS ( drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) et syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET). Ces réactions sont des diagnostics cliniques, et leurs présentations cliniques restent la base de la prise de décision. Si une telle réaction survient à n’importe quel stade du traitement, l’allopurinol doit être arrêté immédiatement. Une ré-exposition ne doit pas être tentée chez les patients sujets au syndrome d’hypersensibilité, au syndrome de Steven-Johnson et à la nécrolyse épidermique toxique. Des corticostéroïdes peuvent être bénéfiques pour surmonter des réactions d’hypersensibilité cutanées (voir rubrique 4.8 – Affections du système immunitaire et Affections de la peau et du tissu sous-cutané). Insuffisance rénale chronique L’insuffisance rénale chronique et l’utilisation concomitante de diurétiques, en particulier de diurétiques thiazidiques, peuvent constituer un risque accru de réactions d’hypersensibilité, notamment syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique, associées à l’allopurinol. Une vigilance particulière vis-à-vis des signes de syndrome d’hypersensibilité ou de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique est nécessaire. Le patient doit être informé d’interrompre immédiatement et définitivement le traitement à la première manifestation de ces symptômes (voir rubrique 4.8). Allèle HLA-B*5801 : Il a été démontré que l’allèle HLA-B*5801 est associé au risque de développement du syndrome d’hypersensibilité, du syndrome de Steven-Johnson et de la nécrolyse épidermique toxique liés à l’allopurinol. La fréquence de l’allèle HLA-B*5801 varie beaucoup selon les populations ethniques : jusqu’à 20% dans la population chinoise Han, 8-15 % dans la population thaïe, environ 12% dans la population coréenne et 1 à 2 % des individus d’origine européenne et japonaise. Le dépistage du HLA-B*5801 doit être envisagé avant l'instauration d'un traitement par allopurinol dans les sous-groupes de patients connus pour présenter une prévalence élevée de cet allèle. En outre, la présence d'une insuffisance rénale chronique peut augmenter le risque chez ces patients. Si un génotypage du HLA-B*5801 n'est pas disponible pour les patients d'origine chinoise Han, thaïe ou coréenne, il convient d'évaluer soigneusement les bénéfices et les risques possibles avant d'instaurer le traitement. L'utilisation d'un génotypage n'a pas été démontrée dans les autres populations de patients. Si le patient est reconnu comme porteur de l’allèle HLA-B*5801 (particulièrement pour les patients d'origine chinoise Han, thaïe ou coréenne), un traitement par allopurinol ne doit être instauré qu'en l'absence d'autres options thérapeutiques raisonnables, et si les bénéfices l’emportent sur les risques. Dans ce cas, une vigilance supplémentaire sera apportée aux signes de syndrome d’hypersensibilité, ou de SSJet de la nécrolyse épidermique toxique et le patient doit être informé de la nécessité d’arrêter le traitement immédiatement à l’apparition des premiers symptômes

6-mercaptopurine et azathioprine : L’azathioprine est métabolisée en 6-mercaptopurine, qui est inactivée par l’action de la xanthine oxydase. Lorsque la 6-mercaptopurine et l’azathioprine sont administrées en même temps que l’allopurinol, un inhibiteur de la xanthine oxydase, l’inhibition de la xanthine oxydase prolonge leur activité. En cas d’administration concomitante de ces médicaments avec l’allopurinol, les concentrations sériques de 6-mercaptopurine ou d’azathioprine peuvent atteindre des niveaux toxiques et ainsi entraîner une pancytopénie et une myélosuppression pouvant engager le pronostic vital. L’utilisation concomitante d’allopurinol et de 6-mercaptopurine ou d’azathioprine doit par conséquent être évitée. S’il est établi que la co-administration avec la 6-mercaptopurine ou l’azathioprine est cliniquement nécessaire, la posologie doit être réduite à un quart (25%) de la dose habituelle de 6-mercaptopurine ou d’azathioprine et une surveillance hématologique fréquente doit être assurée (voir rubrique 4.4). Les patients doivent être avisés de signaler tout signe ou symptôme de myélosuppression (ecchymoses ou saignements inexpliqués, maux de gorge, fièvre). Vidarabine (adénine arabinoside) : La demi-vie plasmatique de la vidarabine semble être allongée en présence d'allopurinol. La prudence est recommandée en cas d'association afin de déceler tout effet toxique accru. Salicylates et uricosuriques : L'oxipurinol, principal métabolite actif de l'allopurinol, est excrété par le rein de manière similaire aux urates. Les médicaments ayant une activité uricosurique, comme le probénécide, ou des doses élevées de salicylate, peuvent augmenter l'excrétion de l'oxipurinol. Ceci peut diminuer l'activité thérapeutique de l'allopurinol. Il convient d'évaluer l'importance clinique de cet effet au cas par cas. Chlorpropamide : Risque d'hypoglycémie sévère chez l'insuffisant rénal par compétition au niveau de la sécrétion tubulaire rénale entre l'allopurinol et le chlorpropramide. Une adaptation de la posologie du chlorpropamide peut être nécessaire pendant le traitement par allopurinol. Anticoagulants coumariniques : Dans de rares cas, une augmentation de l'effet de la warfarine et d'autres anticoagulants coumariniques a été rapportée en cas d'administration concomitante d'allopurinol. Les patients traités par anticoagulants doivent donc faire l'objet d'une surveillance particulière. Phénytoïne : L'allopurinol peut inhiber l'oxydation hépatique de la phénytoïne, mais les conséquences cliniques sont inconnues. Théophylline : Une inhibition du métabolisme de la théophylline a été rapportée. Le mécanisme d'interaction peut s'expliquer par l'implication de la xanthine oxydase dans la biotransformation de la théophylline chez l'être humain. La concentration plasmatique de la théophylline doit être contrôlée en début de traitement par l'allopurinol ou lors de l'augmentation de la posologie d'allopurinol. Ampicilline/amoxicilline : Un risque accru d'exanthème a été rapporté chez les patients recevant simultanément de l'allopurinol et de l'ampicilline ou de l'amoxicilline, par comparaison à des patients non traités par cette association. Bien que la cause n'en ait pas été identifiée, il est recommandé de choisir, dans la mesure du possible, un autre anti-infectieux que l'ampicilline ou l'amoxicilline pour les patients traités par allopurinol. Cytostatiques : Lors d'administration concomitante d'allopurinol et de cytostatiques (par ex. cyclophosphamide, doxorubicine, bléomycine, procarbazine, halogénures d'alkyle), des anomalies sanguines peuvent survenir plus fréquemment que lorsque ces substances actives sont administrées seules.. Il convient donc de surveiller régulièrement la numération sanguine. Ciclosporine : Une augmentation de la concentration plasmatique de ciclosporine en cas d'association avec l'allopurinol a été rapportée. Il convient de prendre en compte la possibilité d'une toxicité accrue de la ciclosporine en cas d'administration concomitante. Didanosine : Il a été observé chez des volontaires sains et des patients infectés par le VIH traités de façon concomitante par didanosine et par allopurinol (300 mg/jour), un doublement approximatif des valeurs de Cmax plasmatique et d'ASC de la didanosine sans que la demi-vie en soit affectée. La co-administration de ces deux médicaments n'est généralement pas recommandée. Si l'association ne peut être évitée, une diminution de la dose de didanosine peut être requise et les patients doivent être étroitement surveillés. Diurétiques Une interaction entre l’allopurinol et le furosémide responsable d’une augmentation des concentrations sériques d’urates et des concentrations plasmatiques d’oxipurinol, a été signalée. Une augmentation du risque d’hypersensibilité a été signalée lors de la prise simultanée d’allopurinol et de diurétiques, en particulier de diurétiques thiazidiques, spécialement dans l’insuffisance rénale. Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) : Un risque accru de réactions cutanées a été rapporté chez les patients recevant simultanément de l'allopurinol et des IEC, en particulier en cas d'insuffisance rénale chronique. Hydroxyde d'aluminium : La prise concomitante d'hydroxyde d'aluminium peut diminuer l'effet de l'allopurinol. La prise de ces deux médicaments doit être espacée d'au moins 3 heures.

Grossesse Il n'existe pas de données suffisantes pour évaluer l'innocuité de l'allopurinol au cours de la grossesse. Des études de toxicité sur la reproduction réalisées chez l'animal ont donné des résultats contradictoires (voir rubrique 5.3). L'allopurinol ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf s'il n'existe aucune alternative plus sûre ou que la pathologie à traiter constitue en soi un risque pour la mère et l'enfant. Allaitement L'allopurinol et son métabolite l'oxypurinol sont excrétés dans le lait maternel humain. Des concentrations de 1,4 mg/L d'allopurinol et de 53,7 mg/L d'oxypurinol ont été mises en évidence dans le lait maternel chez une femme traitée par 300 mg/jour d'allopurinol. Cependant, l'effet de l'allopurinol ou de ses métabolites chez le nourrisson allaité n'est pas connu. L'allopurinol est déconseillé pendant l'allaitement. Il convient de décider de l'arrêt de l'allaitement ou de l'arrêt/abstention du traitement par allopurinol en tenant compte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et des bénéfices du traitement pour la mère.

Il n'existe pas de données cliniques récentes permettant de déterminer exactement la fréquence des effets indésirables liés à l'allopurinol. L'incidence des effets indésirables peut varier en fonction de la dose d'allopurinol administrée et d'association avec d'autres médicaments. La fréquence des effets indésirables indiqués ci-après représente des taux estimés : pour la plupart des effets indésirables, il n'existe pas de données appropriées permettant de calculer l'incidence. Les fréquences des effets indésirables établies à partir des données post-commercialisation sont définies comme rares ou très rares. La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante :

• Très fréquent (≥ 1/10) ;
• Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ;
• Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;
• Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;
• Très rare (< 1/10 000) ;
• Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). L'incidence des effets indésirables augmente en cas d'altération des fonctions rénale et/ou hépatique. Tableau des effets indésirables

1. De très rares cas de thrombocytopénie, d'agranulocytose et d'aplasie médullaire, en particulier chez des personnes atteintes d'insuffisance rénale et/ou hépatique, ont été rapportés. Une surveillance particulière chez ce groupe de patients doit être instaurée.

2. De graves réactions d'hypersensibilité, telles que des réactions cutanées associées à une exfoliation, de la fièvre, une lymphadénopathie, une arthralgie et/ou une éosinophilie, incluant le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) surviennent rarement (voir « Affections de la peau et du tissu sous-cutané »). Des effets indésirables associant vascularite et réaction tissulaire peuvent se manifester de diverses manières : hépatite, insuffisance rénale, cholangite aiguë, calculs de xanthine et, très rarement, épilepsie. Des cas très rares de choc anaphylactique ont été rapportés. Si ces réactions surviennent, l'allopurinol doit être immédiatement et définitivement arrêté, quel que soit le stade du traitement. Les corticoïdes peuvent permettre de maîtriser les réactions cutanées d'hypersensibilité. Un trouble d'hypersensibilité de plusieurs organes retardée (connu sous le nom de syndrome d’hypersensibilité ou DRESS ( drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)) avec fièvre, rash, vascularite, lymphadénopathie, pseudo-lymphome, arthralgie, leucopénie, éosinophilie, hépato-splénomégalie, anomalies des tests de la fonction hépatique et syndrome de fuite du conduit biliaire (destruction et disparition des canaux biliaires intra-hépatiques) se produisant dans diverses combinaisons. D’autres organes peuvent aussi être affectés (comme le foie, les poumons, les reins, le pancréas, le myocarde et le colon). Si de telles réactions se produisent, à n’importe quel stade du traitement, l'allopurinol doit être arrêté immédiatement et définitivement. Lorsque les réactions d'hypersensibilité généralisées sont survenues, des troubles hépatiques et/ou rénaux se sont généralement présentés en particulier lorsque l'issue a été fatale.

3. Une lymphadénopathie angio-immunoblastique a été décrite, très rarement, après biopsie d'une lymphadénopathie généralisée. Elle semble réversible à l'arrêt de l'allopurinol.

4. Dans d'anciennes études cliniques, des nausées et des vomissements ont été rapportés. La tolérance gastro-intestinale est améliorée en administrant l'allopurinol après les repas.

5. Il a été rapporté des cas d'altération de la fonction hépatique san

Des cas sans effets indésirables ont été observés, pour des doses allant jusqu'à 22,5 g d'allopurinol. Les symptômes et les signes rapportés chez un patient ayant ingéré 20 g d'allopurinol incluaient nausées, vomissements, diarrhées et vertiges. La prise en charge symptomatique a permis la guérison du patient. L'absorption massive d'allopurinol peut entraîner une inhibition considérable de l'activité de la xanthine oxydase. Celle-ci ne devrait pas entraîner d'effets indésirables sauf si elle affecte des médicaments concomitants, en particulier la 6-mercaptopurine et/ou l'azathioprine. Une hydratation adéquate, permettant de maintenir une diurèse optimale, facilite l'excrétion de l'allopurinol et de ses métabolites. Le cas échéant procéder à une hémodialyse. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES