Diclofenac Biogaran Lp 75 mg

Elles procèdent de l’activité anti-inflammatoire du diclofénac, de l’importance des manifestations d’intolérance auxquelles le médicament donne lieu et de sa place dans l’éventail des produits anti-inflammatoires actuellement disponibles. Elles sont limitées, chez l’adulte et à l’enfant à partir de 15 ans, au :

• traitement d’entretien des affections rhumatismales chroniques pour lesquelles, lors de l’utilisation des formes dosées à 25 mg et 50 mg, la posologie de 75 mg par jour s’est révélée adéquate ;
• traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës d’arthrose.

Posologie Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.4). D'une manière générale, la dose doit être adaptée individuellement. Population cible Adulte et enfant à partir de 15 ans

• Traitement d’entretien : 1 comprimé à 75 mg par jour. Quand les symptômes sont plus prononcés durant la nuit, il est conseillé de prendre le comprimé le soir.
• Traitement des poussées aiguës : 1 comprimé à 75 mg matin et soir pendant 7 jours maximum. La dose quotidienne maximale de 150 mg ne doit pas être dépassée. Populations particulières Population pédiatrique (enfant et adolescent de moins de 15 ans) En raison de son dosage, DICLOFENAC BIOGARAN LP ne convient pas chez l'enfant et l'adolescent. Population gériatrique (patients âgés de 65 ans ou plus) Aucun ajustement posologique de la dose initiale n’est nécessaire chez les personnes âgées. Il est conseillé d’utiliser la dose minimale efficace chez les patients fragiles ou de faible poids corporel (voir rubrique 4.4). Insuffisance rénale DICLOFENAC BIOGARAN LP est contre-indiqué chez les patients insuffisants rénaux sévères (voir rubrique 4.3). Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les patients insuffisants rénaux. Par conséquent, aucune recommandation spécifique en termes d’ajustement posologique ne peut être donnée. La prudence est recommandée lorsque DICLOFENAC BIOGARAN LP est administré à des patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique 4.4). Insuffisance hépatique DICLOFENAC BIOGARAN LP est contre-indiqué chez les patients insuffisants hépatiques sévères (voir rubrique 4.3). Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les patients insuffisants hépatiques. Par conséquent, aucune recommandation spécifique en termes d’ajustement posologique ne peut être donnée. La prudence est recommandée lorsque DICLOFENAC BIOGARAN LP est administré à des patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.4). Mode d’administration Voie orale. Les comprimés sont à avaler entiers sans les croquer ni les mâcher, avec un verre d’eau, de préférence pendant le repas.

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

• hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
• antécédent d’allergie (tels que urticaire, angio-œdème, rhinite aiguë) ou d’asthme déclenché par la prise de diclofénac ou de substances d’activité proche telles que d’autres AINS ou l’acide acétylsalicylique (réactions croisées induites par les AINS),
• en cas de traitement par du mifamurtide, en raison du risque de moindre efficacité du mifamurtide aux doses élevées d’AINS (voir rubrique 4.5),
• hémorragie ou perforation gastro-intestinale,
• antécédents d’hémorragie ou de perforation digestive au cours d’un précédent traitement par AINS,
• ulcère peptique évolutif, antécédents d’ulcère peptique ou d’hémorragie récurrente (2 épisodes distincts, ou plus, d’hémorragie ou d’ulcération objectivés),
• ulcère gastro-duodénal ou intestinal en évolution,
• insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4),
• insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4),
• insuffisance cardiaque congestive avérée (NYHA II-IV), cardiopathie ischémique, artériopathie périphérique et/ou maladie vasculaire cérébrale (voir rubrique 4.4),
• enfant de moins de 15 ans (en raison du dosage inadapté de ce médicament).
• grossesse, à partir du début du 6ème mois (24 semaines d’aménorrhée) (voir rubrique 4.6),

Risque de mort fœtale DICLOFENAC BIOGARAN LP 75 mg, comprimé enrobé à libération prolongée expose à un risque de mort fœtale même après une seule prise en raison de sa toxicité cardio-pulmonaire (constriction du canal artériel et de la survenue d’un oligoamnios voir rubrique 4.3). Effets chez l’enfant à naitre DICLOFENAC BIOGARAN LP 75 mg, comprimé enrobé à libération prolongée expose également le nouveau-né à un risque d’atteinte rénale (insuffisance rénale), de fermeture prématurée du canal artériel et d’hypertension pulmonaire. Voir rubrique 4.6). DICLOFENAC BIOGARAN LP 75 mg, comprimé enrobé à libération prolongée est contre-indiqué chez la femme enceinte à partir du début du 6ème mois de grossesse (24 semaines d'aménorrhée). En cas de grossesse planifiée ou au cours des 5 premiers mois (avant 24 semaines d'aménorrhée), DICLOFENAC BIOGARAN LP 75 mg, comprimé enrobé à libération prolongée ne doit être prescrit qu’en cas de nécessité absolue. Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.2 et les paragraphes « Effets gastro-intestinaux » et « Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires » ci-dessous). Asthme préexistant Chez les patients présentant un asthme, une rhinite allergique saisonnière, un œdème de la muqueuse nasale (polypose nasale), une bronchopneumopathie chronique obstructive ou une infection chronique des voies respiratoires (notamment lorsqu'elle est liée à des symptômes de type rhinite allergique), les réactions aux AINS telles que exacerbation de l'asthme (intolérance aux antalgiques / asthme déclenché par la prise d'antalgiques), œdème de Quincke ou urticaire sont plus fréquentes que chez les autres patients. Par conséquent, une prudence particulière est recommandée chez ces patients (traitement d'urgence disponible). Cela s'applique également aux patients qui sont allergiques à d'autres substances, par exemple sous forme de réactions cutanées, de prurit ou d'urticaire. Population gériatrique La prudence est recommandée chez les sujets âgés, notamment chez les patients âgés fragiles ou de faible poids corporel, puisqu’ils présentent un risque accru d’effets indésirables aux AINS, en particulier d’hémorragie gastro-intestinale et de perforations pouvant être fatales (voir rubrique 4.2). Effets gastro-intestinaux Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfois fatales, ont été rapportées avec tous les AINS incluant le diclofénac, à n’importe quel moment du traitement, sans qu’il y ait eu nécessairement de signes d’alerte ou d’antécédents d’effets indésirables gastro-intestinaux graves. Les conséquences sont généralement plus graves chez le sujet âgé. En cas d'hémorragie ou d'ulcération gastro-intestinale chez des patients traités par DICLOFENAC BIOGARAN LP, le traitement doit être interrompu. Comme avec tous les AINS, incluant le diclofénac, une surveillance médicale étroite est indispensable et des précautions particulières doivent être prises en cas d'utilisation de DICLOFENAC BIOGARAN LP chez des patients avec des symptômes évocateurs d'affections gastro-intestinales (GI) ou avec un antécédent évocateur d’ulcération, d’hémorragie ou de perforation gastrique ou intestinale (voir rubrique 4.8). Le risque d’hémorragie, d’ulcération ou de perforation gastro-intestinale augmente avec la dose utilisée chez les patients présentant des antécédents d’ulcère, en particulier en cas de complication à type d’hémorragie ou de perforation (voir rubrique 4.3) ainsi que chez le sujet âgé, fragile, de faible poids corporel. Pour réduire le risque de toxicité GI chez ces patients, le traitement doit être débuté et maintenu à la dose minimale efficace. Un traitement protecteur de la muqueuse (par exemple misoprostol ou inhibiteur de la pompe à protons) doit être envisagé pour ces patients, comme pour les patients nécessitant un traitement par de faibles doses d’acide acétylsalicylique ou traités par d’autres médicaments susceptibles d’augmenter le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique 4.5). Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s’il s’agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment en début de traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients recevant des traitements associés susceptibles d’augmenter le risque d’ulcération ou d’hémorragie, comme les corticoïdes administrés par voie systémique, les anticoagulants oraux tels que la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les antiagrégants plaquettaires comme l’acide acétylsalicylique (voir rubrique 4.5). En cas d’apparition d’hémorragie ou d’ulcération survenant chez un patient recevant DICLOFENAC BIOGARAN LP, le traitement doit être arrêté. Le diclofénac doit être administré avec prudence et sous étroite surveillance chez les malades présentant des antécédents de maladies gastro-intestinales (recto-colite hémorragique, maladie de Crohn), en raison d’un risque d’aggravation de la pathologie (voir rubrique 4.8). Les AINS, y compris le diclofénac, peuvent être associés à un risque accru de fuite anastomotique au niveau gastro-intestinal. Il est recommandé d’assurer une surveillance médicale étroite et de faire preuve de prudence lors de l’utilisation de diclofénac après une intervention chirurgicale gastro-intestinale. Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires Les patients présentant des facteurs de risque significatifs d’événements cardiovasculaires (par exemple hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme) ne doivent être traités par le diclofénac qu’après une prise en compte attentive de ces facteurs. Les risques cardiovasculaires associés à la prise du diclofénac pouvant augmenter avec la dose et la durée d’exposition, la durée la plus courte possible et la dose l

Risque lié à l’hyperkaliémie : Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d’une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les antagonistes de l’angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime. L’association de ces médicaments majore le risque d’hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu’ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l’association d’un IEC et d’un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l’instant que sont mises en œuvre les précautions recommandées. Pour connaitre les risques et les niveaux de contraintes spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance. Toutefois certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l’objet d’interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, elles peuvent agir comme facteurs favorisant lorsqu’elles sont associées à d’autres médicaments comme ceux sus mentionnés. Anticoagulants et agents antiplaquettaires : Il est recommandé d'être prudent car l'administration concomitante pourrait augmenter le risque hémorragique. Bien qu'il ressorte des études cliniques que le diclofénac n'exerce aucune influence sur l'activité des anticoagulants, des cas témoignant d’un risque accru d'hémorragie en cas d'utilisation concomitante de diclofénac et d'anticoagulants ont été rapportés. Les patients recevant ce type de traitement doivent être étroitement suivis. L’administration simultanée de diclofénac avec les produits suivants nécessite une surveillance rigoureuse de l’état clinique et biologique du malade. Associations contre-indiquées + Mifamurtide Aux doses élevées d’AINS, risque de moindre efficacité du mifamurtide. Associations déconseillées + Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ou à des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif. + Anticoagulants oraux Augmentation du risque hémorragique de l’anticoagulant oral (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens). Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, voire biologique. + Autres anti-inflammatoires non stéroïdiens Majoration du risque d’effets indésirables au niveau gastro-intestinal notamment des risques ulcérogène et hémorragique digestif (voir rubrique 4.4). + Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaire et apparentés (doses curatives et/ou sujet âgé) Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens). Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite. + Lithium Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l’excrétion rénale du lithium). Si l’association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l’association et après l’arrêt de l’anti-inflammatoire non stéroïdien. + Méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires, ayant pour conséquence une augmentation de la concentration plasmatique de méthotrexate). Il est recommandé de prendre des précautions lorsque des AINS, incluant le diclofénac, sont administrés moins de 24 heures avant ou après un traitement par méthotrexate. + Nicorandil Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestives. + Pémétrexed (en cas de fonction rénale faible à modérée) Risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de sa clairance rénale par les AINS). Associations faisant l'objet de précautions d’emploi + Anticoagulants (autres que les anticoagulants oraux, les héparines de bas poids moléculaire et apparentés, les héparines non fractionnées) et anti-agrégants plaquettaires Augmentation du risque hémorragique de l’anticoagulant (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS). Bien qu’aucune investigation n’ait démontré une influence du diclofénac sur l’action des anticoagulants, des cas isolés d’augmentation du risque hémorragique chez des patients traités par une association concomitante de diclofénac et d’anticoagulants ont été rapportés. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance clinique et biologique étroite est recommandée. + Ciclosporine Risque d’addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé. Le diclofénac, comme les autres AINS, agissant sur les prostaglandines au niveau rénal, peut augmenter la néphrotoxicité de la ciclosporine. Il doit être prescrit à des doses inférieures à celles utilisées chez les patients non traités par la ciclosporine. Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l’AINS. + Cobimétinib Augmentation du risque hémorragique. Surveillance clinique. + Diurétiques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé, déshydratation, traitement associé avec diurétiques, altération de la fonction rénale) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrice due aux anti-inflammatoires non stéroïdiens). Ces effets sont généralement réversibles. Par ailleurs, comme avec d’autres AINS, possibilité de réduction de l’effet des médicaments antihypertenseurs comme les bêta-bloquants et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion. La pression artérielle doit être surveillée régulièrement chez les patients traités par une associa

Grossesse A partir du début du 6ème mois de grossesse (24 semaines d'aménorrhée) : toute prise de DICLOFENAC BIOGARAN LP 75 mg, comprimé enrobé à libération prolongée, même ponctuelle, est contre-indiquée. Une prise même unique à partir de 24 semaines d’aménorrhée justifie un contrôle échographique cardiaque et rénal du fœtus et/ou du nouveau-né. Sauf nécessité absolue, DICLOFENAC BIOGARAN LP 75 mg, comprimé enrobé à libération prolongée ne doit pas être prescrit chez une femme qui envisage une grossesse ou au cours des 5 premiers mois de grossesse (avant 24 semaines d’aménorrhée). Le cas échéant, la dose devra être la plus faible possible et la durée du traitement la plus courte possible. Une prise prolongée est fortement déconseillée. En cas de prise à partir de la 20ème semaine d’aménorrhée, une surveillance cardiaque et rénale du fœtus pourrait s’avérer nécessaire. En cas de survenue d'oligoamnios, ou de constriction du canal artériel, le traitement par DICLOFENAC BIOGARAN LP 75 mg, comprimé enrobé à libération prolongée doit être interrompu. L’inhibition de la synthèse des prostaglandines par les AINS peut affecter le déroulement de la grossesse et/ou le développement de l’embryon ou du fœtus. Risques associés à l’utilisation au cours du 1er trimestre Des études épidémiologiques suggèrent qu’un traitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours du 1er trimestre de grossesse est associé à une augmentation du risque de fausse-couche. Pour certains AINS, un risque augmenté de malformations cardiaques et de la paroi abdominale (gastroschisis) est égalementdécrit. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire fœtale est passé de moins de 1% à approximativement 1,5% en cas d’exposition au 1er trimestre. Le risque paraît augmenter en fonction de la dose et de la durée du traitement. Chez l’animal, l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la phase d’organogénèse provoque une perte pré et post-implantatoire accrue, une augmentation de la létalité embryo-fœtale et une incidence supérieure de certaines malformations, y compris cardiovasculaires. Risques associés à l’utilisation au cours du 2ème et 3ème trimestre

• A partir de la 12ème semaine d’aménorrhée La prise maternelle d’un AINS expose le fœtus à un risque d’atteinte fonctionnelle rénale : o_In utero_ (mise en route de la diurèse fœtale): un oligoamnios peut survenir peu de temps après le début du traitement. Celui-ci est généralement réversible à l'arrêt du traitement. Il peut se compliquer d’un anamnios en particulier lors d'une exposition prolongée à un AINS. o_A la naissance : une insuffisance rénale (réversible ou non) peut être observée voire persister surtout en cas d'exposition tardive et prolongée avec un risque d'hyperkaliémie sévère retardée._
• A partir de la 20ème semaine d’aménorrhée : En plus de l’atteinte fonctionnelle rénale (cf. supra), la prise maternelle d’un AINS expose le fœtus à un risque de constriction du canal artériel (le plus souvent réversible à l’arrêt du traitement).
• A partir de la 24ème semaine d’aménorrhée : Le risque de toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canal artériel et hypertension artérielle pulmonaire) devient plus important et peut conduire à une insuffisance cardiaque droite fœtale ou néonatale voire à une mort fœtale in utero. Ce risque est d'autant plus important et moins réversible que la prise est proche du terme. Cet effet existe même pour une prise ponctuelle En fin de grossesse (proche du terme), la prise d’AINS expose également la mère et le nouveau-né à : -un allongement du temps de saignement du fait d’une action anti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faibles doses de médicament ; -une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de terme ou un accouchement prolongé. Allaitement Les A.I.N.S. passant dans le lait maternel, ce médicament est déconseillé chez la femme qui allaite. Fertilité Comme tous les AINS, l'utilisation de ce médicament peut temporairement altérer la fertilité féminine en agissant sur l’ovulation ; il est donc déconseillé chez les femmes souhaitant concevoir un enfant. Chez les femmes rencontrant des difficultés pour concevoir ou réalisant des tests de fertilité, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Les données d’essais cliniques et d’études épidémiologiques indiquent constamment une augmentation du risque d’événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) associé à un traitement par le diclofénac, particulièrement à forte dose (150 mg/jour) et lors d’administration prolongée (voir rubriques 4.3 et 4.4). Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé, (voir rubrique 4.4). Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie, stomatite ulcérative, douleur abdominale, melaena, hématémèse, exacerbation d’une recto-colite ou d’une maladie de Crohn (voir rubrique 4.4) ont été rapportées à la suite de l’administration d’AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées. Tableau récapitulatif des effets indésirables Les effets indésirables ci-dessous sont listés selon la classification Med DRA par système-organe et par ordre décroissant de fréquence selon la convention suivante: très fréquent : ≥ 1/10; fréquent : ≥ 1/100 et < 1/10; peu fréquent : ≥ 1/1 000 et < 1/100; rare : ≥1/10 000 et <1/1 000; très rare : < 1/10 000; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

1 Les perforations et hémorragies digestives sont d’autant plus fréquentes que la posologie utilisée est élevée. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

Symptômes Il n'existe pas de tableau clinique caractéristique résultant du surdosage en diclofénac. Le surdosage peut entraîner des symptômes tels que :

• céphalées, acouphènes, étourdissements, agitation motrice, secousses musculaires, irritabilité accrue, ataxie, vertiges ;
• convulsions surtout chez l’enfant en bas âge ;
• douleurs épigastriques, nausées, vomissements, hématémèse, diarrhée, ulcère gastro-duodénal, hémorragie gastro-intestinale ;
• troubles de la fonction hépatique ;
• oligurie. En cas d'intoxication importante, une insuffisance rénale aiguë et une atteinte hépatique sont possibles. Conduite à tenir
• transfert immédiat en milieu hospitalier spécialisé ;
• évacuation rapide du produit ingéré par lavage gastrique. La prise en charge de l'intoxication aiguë par des AINS, incluant le diclofénac, repose essentiellement sur des mesures et un traitement symptomatique en cas de complications telles que hypotension artérielle, insuffisance rénale, convulsions, affection gastro-intestinale ou dépression respiratoire. En cas de convulsions, le diazépam ou le phénobarbital peuvent être utilisés. Les mesures spéciales telles que la diurèse forcée, la dialyse ou la transfusion de culots globulaires ne sont probablement d'aucune utilité pour éliminer les AINS, incluant le diclofénac, en raison de leur forte liaison aux protéines et de leur important métabolisme. L'administration de charbon actif peut être envisagée après l'ingestion d'une dose potentiellement toxique et une vidange gastrique (par exemple, vomissements, lavage gastrique) après l'ingestion d'une dose potentiellement mortelle.

1. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES