Actiskenan 10 mg

Douleurs intenses ou rebelles aux antalgiques de niveau plus faible, en particulier douleurs d'origine cancéreuse.

Réservé à l'adulte et à l'enfant de plus de 6 mois. La forme orale à libération immédiate de morphine est principalement adaptée à des situations cliniques particulières: urgences, équilibration rapide de douleurs très intenses, douleurs instables, troubles métaboliques (insuffisance rénale), personnes âgées. Objectifs et arrêt du traitement Avant l’instauration du traitement par ACTISKENAN, une stratégie thérapeutique comprenant la durée du traitement et les objectifs du traitement, ainsi qu’un plan pour la fin du traitement, doivent être convenus avec le patient, conformément aux lignes directrices relatives à la prise en charge de la douleur. Pendant le traitement, des contacts fréquents doivent avoir lieu entre le médecin et le patient afin d’évaluer la nécessité de poursuivre le traitement, d’envisager l’arrêt du traitement et d’ajuster les doses si nécessaire. Lorsqu’un patient n’a plus besoin de traitement par ACTISKENAN, il est conseillé de réduire la dose progressivement pour éviter les symptômes de sevrage. En l’absence d’un contrôle adéquat de la douleur, la possibilité d’hyperalgésie, de tolérance et de progression de la maladie sous-jacente doit être envisagée (voir rubrique 4.4). Posologie initiale Avec les formes à libération immédiate (LI), la dose journalière totale est généralement répartie en six prises, le plus souvent équivalentes, à 4 heures d'intervalle. On peut également utiliser cette forme comme dose supplémentaire en cas d'accès douloureux non contrôlé par un traitement de fond (par exemple, morphine à libération prolongée). Adulte: En règle générale, la dose journalière de départ est de 10 mg toutes les 4 heures, soit 60 mg par jour. Enfant de plus de 6 mois: La dose journalière de départ est de 1 mg/kg et par jour. Populations particulières Patients fragiles: Toutes les posologies sont réduites de moitié et/ou espacées de 6 à 8 heures (patient très âgé, insuffisance rénale ou hépatique, hypoprotidémie…). Sujet très âgé: Il convient de débuter le traitement avec une posologie de l'ordre de 2,5 à 5 mg de morphine orale LI 4 à 6 fois par jour, soit 10 à 30 mg par jour. Insuffisance rénale: Les doses seront également réduites par rapport à un sujet à fonction rénale normale et ajustées selon les besoins du patient. Si le traitement morphinique nécessite d'être poursuivi plusieurs semaines, la prescription de morphine LI peut être relayée par de la morphine LP à dose journalière équivalente. Fréquence de l'évaluation Il ne faut pas s'attarder sur une posologie qui s'avère inefficace. Le patient doit donc être vu de manière rapprochée principalement à l'instauration du traitement, tant que la douleur n'est pas contrôlée. Adaptation posologique Si la douleur n'est pas contrôlée, la dose unitaire de morphine LI peut être augmentée de 25 à 50 % selon l'âge et l'état physiologique du patient. En cas d'insuffisance de soulagement, le malade peut avoir recours à une interdose toutes les heures sans dépasser 4 prises successives en quatre heures. Si le patient utilise régulièrement plus de 3 ou 4 interdoses réparties dans la journée, ces doses supplémentaires doivent être intégrées dans la posologie totale quotidienne de morphine LI sans attendre plus de 48 heures. Dans ces processus d'ajustement des doses, il n'y a pas de limite supérieure tant que les effets indésirables peuvent être contrôlés. Correspondance entre les différentes voies d'administration La posologie varie selon la voie d'administration. Par rapport à la voie orale, la posologie par voie intraveineuse doit être divisée par trois et la posologie par voie sous-cutanée doit être divisée par deux. Le passage d'une voie d'administration à une autre doit tenir compte de ces coefficients afin de maintenir la même quantité de morphine biodisponible. Changement de forme pharmaceutique En cas de relais d'une forme orale à libération immédiate à une forme orale à libération prolongée, la posologie quotidienne sera inchangée. Durée du traitement ACTISKENAN ne doit pas être utilisé plus longtemps que nécessaire. Mode d’administration Voie orale. Chez l'enfant de moins de 6 ans, la gélule DOIT être ouverte; il existe un risque de fausse-route en cas d'administration de la gélule entière. Chez les patients ne pouvant avaler la gélule entière, on peut administrer son contenu directement dans une alimentation semi-solide (purée, confiture, yaourt), ou encore dans des sondes gastriques ou de gastrostomie de diamètre supérieur à 16 F.G. et/ou de diamètre interne supérieur ou égal à 2,5 mm à extrémité distale ouverte ou à pores latéraux. Un rinçage de la sonde avec 10 ou 50 ml d'eau est suffisant.

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les cas suivants:

• hypersensibilité à la morphine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
• enfant de moins de 6 mois,
• insuffisance respiratoire décompensée (en l'absence de ventilation artificielle),
• insuffisance hépatocellulaire sévère (avec encéphalopathie),
• en aigu: traumatisme crânien et hypertension intracrânienne en l'absence de ventilation contrôlée,
• épilepsie non contrôlée,
• iléus,
• associations avec la buprénorphine, la nalbuphine, la naltrexone, le nalméfène et l’oxybate de sodium ( voir rubrique 4.5),
• allaitement, en cas d'instauration ou de poursuite après la naissance d'un traitement au long cours.

Mises en garde spéciales Dépression respiratoire Le principal risque en cas d’abus d'opioïdes est la dépression respiratoire. Troubles respiratoires liés au sommeil Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée au sommeil. L’utilisation d’opioïdes augmente le risque d’ACS de façon dose-dépendante. Chez les patients souffrant d’ACS, il convient d’envisager une diminution de la dose totale d’opioïdes. Réactions indésirables cutanées graves Une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), pouvant mettre la vie du patient en danger ou lui être fatale, a été rapportée dans le cadre de traitements à base de morphine. La plupart de ces réactions sont survenues au cours des 10 premiers jours de traitement. Les patients doivent être informés au sujet des signes et symptômes de la PEAG et consulter un médecin s’ils présentent de tels symptômes. Si des signes ou symptômes évoquant l’une de ces réactions cutanées apparaissent, la morphine doit être arrêtée et un traitement de substitution doit être envisagé Syndrome thoracique aigu (STA) chez les patients présentant une drépanocytose En raison d’une possible association entre le STA et l’utilisation de morphine chez les patients présentant une drépanocytose recevant un traitement par morphine lors d’une crise vaso-occlusive, les patients concernés doivent faire l’objet d’une surveillance étroite visant à détecter les symptômes de STA. Affections hépatobiliaires La morphine peut provoquer un dysfonctionnement et un spasme du sphincter d’Oddi, ce qui augmente la pression intrabiliaire et le risque de symptômes des voies biliaires et de pancréatite. Risque lié à l’utilisation concomitante de sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés: L’utilisation concomitante d’ACTISKENAN et de sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma ou le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante de ces sédatifs devrait être réservée aux patients pour lesquels il n’existe pas d’autres options thérapeutiques. Si la décision de prescrire ACTISKENAN de manière concomitante avec des sédatifs est prise, il convient d’utiliser la dose efficace la plus faible, et la durée du traitement doit être aussi courte que possible. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter tout signe et symptôme de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, il est fortement recommandé d’informer les patients et leurs soignants des symptômes à surveiller (voir la rubrique 4.5). Les concentrations plasmatiques de morphine peuvent être réduites par la rifampicine. Il convient de surveiller l’effet analgésique de la morphine et d’ajuster les doses de morphine pendant et après le traitement par rifampicine (voir la rubrique 4.5). L'augmentation des doses, même si celles-ci sont élevées, ne relève pas le plus souvent d'un processus d'accoutumance. En effet, en cas d’utilisation prolongée et répétée, le patient peut développer une tolérance au médicament et avoir besoin d’augmenter progressivement les doses pour maintenir l’analgésie. Une demande pressante et réitérée nécessite de réévaluer fréquemment l'état du patient. Elle témoigne le plus souvent d'un authentique besoin en analgésique, à ne pas confondre avec un comportement addictif. Une hyperalgésie ne répondant pas à une nouvelle augmentation de la dose de morphine peut survenir, notamment à des doses élevées. Une réduction de la dose de morphine ou un changement d’opioïde peut s’avérer nécessaire. Traitement antiplaquettaire par inhibiteur du P2Y12 par voie orale Une réduction de l’efficacité du traitement par inhibiteur P2Y12 a été observée, dès le premier jour de traitement concomitant par inhibiteur du P2Y12 et morphine (voir rubrique 4.5). Trouble lié à l’utilisation d’opioïdes (abus et dépendance) La tolérance et la dépendance physique et/ou psychologique peuvent se développer à la suite de l’administration répétée d’opioïdes tels qu’ACTISKENAN. L’utilisation répétée d’ACTISKENAN peut entraîner un trouble lié à l’utilisation d’opioïdes (TUO). Une dose plus élevée et une durée plus longue du traitement par opioïdes peuvent augmenter le risque de développer un TUO. L’abus ou le mésusage intentionnel d’ACTISKENAN peut entraîner un surdosage et/ou le décès. Le risque de développer un TUO est accru chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou frères et sœurs) de troubles liés à la consommation de substances (y compris ceux liés à la consommation abusive d’alcool), chez les fumeurs actifs ou chez les patients ayant des antécédents personnels de troubles de la santé mentale (par ex. dépression majeure, anxiété et troubles de la personnalité). Avant l’instauration du traitement par ACTISKENAN et pendant le traitement, les objectifs du traitement et un plan d’arrêt doivent être convenus avec le patient (voir rubrique 4.2). Avant et pendant le traitement, le patient doit également être informé des risques et des signes de TUO. En cas d’apparition de ces signes, il convient de conseiller aux patients de contacter leur médecin. Les patients devront faire l’objet d’une surveillance pour détecter les signes de consommation excessive de médicaments (par exemple, une demande de renouvellements prématurée), comprenant notamment l’examen des opioïdes et des médicaments psychoactifs concomitants (comme les benzodiazépines). Pour les patients présentant des signes et des symptômes de TUO, il convient d’envisager une consultation avec un spécialiste en toxicomanie. Des antécédents d'abus et/ou de dépendance permettent toutefois la prescription de morphine si celle-ci apparaît indispensable au traitement de la douleur, mais une surveillance particulière est recommandée. La morphine n’est pas adaptée au traitement des pharmacodépendances majeures aux opioïd

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques (phénothiazines), d’autres tranquillisants, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple le méprobamate), des hypnotiques, des anesthésiques généraux, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, des relaxants musculaires (baclofène), de la gabapentine ou de la prégabaline, de l’alcool et du thalidomide. Des effets d’interaction entraînant une dépression respiratoire, une hypotension, une sédation profonde ou un coma peuvent se produire si ces médicaments sont pris en combinaison avec les doses habituelles de morphine. Associations contre-indiquées Morphiniques agonistes-antagonistes (buprénorphine, nalbuphine) Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage. Morphiniques antagonistes partiels (naltrexone, nalméfène) Risque de diminution de l’effet antalgique. Oxybate de sodium Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage. Associations déconseillées Consommation d'alcool Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool. Associations faisant l'objet de précautions d’emploi Rifampicine Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la morphine et de son métabolite actif. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la morphine pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt (voir la rubrique 4.4). Inhibiteur du P2Y12 Une exposition retardée et réduite au traitement antiplaquettaire par inhibiteur du P2Y12 par voie orale a été observée chez des patients atteints du syndrome coronarien aigu traités par morphine. Cette interaction peut être liée à une diminution de la motilité gastro-intestinale et s’applique aux autres opioïdes. Même si les conséquences cliniques ne sont pas connues, les données indiquent une réduction potentielle de l’efficacité des inhibiteurs du P2Y12 chez les patients co-traités avec la morphine et inhibiteur du P2Y12 (voir rubrique 4.4). Chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu, chez qui la morphine ne peut être retirée et pour lesquels une inhibition rapide du P2Y12 est jugée cruciale, l'utilisation d'un inhibiteur du P2Y12 par voie parentérale peut être envisagée. Associations à prendre en compte Autres analgésiques morphiniques agonistes (alfentanil, codéine, dextromoramide, dihydrocodéine, fentanyl, hydromorphone, oxycodone, pethidine, phénopéridine, remifentanil, sufentanil, tapentadol, tramadol) Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage. Antitussifs morphine-like (dextrométorphane, noscapine, pholcodine) Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage. Antitussifs morphiniques vrais (codéine, éthylmorphine) Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage. Barbituriques Risque majoré de sédation et de dépression respiratoire, pouvant entraîner coma et décès, notamment chez le sujet âgé. Il convient de limiter autant que possible les doses et la durée de l’association. Benzodiazépines et apparentés Risque majoré de sédation et de dépression respiratoire, pouvant entraîner coma et décès, notamment chez le sujet âgé. Il convient de limiter autant que possible les doses et la durée de l’association. Autres médicaments sédatifs Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Médicaments atropiniques Risque important d’akinésie colique, avec constipation sévère.

Grossesse Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène de la morphine. En clinique, aucun effet malformatif particulier de la morphine n'est apparu à ce jour. Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient de vérifier l'absence de risque. Des posologies élevées, même en traitement bref juste avant ou pendant l'accouchement, sont susceptibles d'entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né. Par ailleurs, en fin de grossesse, la prise chronique de morphine par la mère, et cela quelle que soit la dose, peut être à l'origine d'un syndrome de sevrage chez le nouveau-né. Les nouveau-nés dont la mère a reçu des analgésiques opioïdes en cours de grossesse doivent faire l’objet d’une surveillance afin de détecter les signes de syndrome de sevrage (abstinence) néonatal. Le traitement peut inclure l’utilisation d’un opioïde et des soins de support. En conséquence, sous réserve de ces précautions, la morphine peut être prescrite si besoin au cours de la grossesse. Allaitement

• une dose unique apparaît sans risque pour le nouveau-né,
• en cas d'administration répétée sur quelques jours, suspendre momentanément l'allaitement,
• en cas d'instauration ou de poursuite après la naissance d'un traitement au long cours, l'allaitement est contre-indiqué. Fertilité Il ressort des études effectuées chez l’animal que la morphine peut réduire la fertilité (voir la rubrique 5.3 «Données de sécurité préclinique»).

Parmi les effets indésirables les plus fréquents lors de l'initiation du traitement, la somnolence, une confusion, des nausées et vomissements sont rapportés. Ils peuvent être transitoires mais leur persistance doit faire rechercher une cause associée ou un surdosage. La constipation en revanche ne cède pas à la poursuite du traitement. Tous ces effets sont prévisibles et nécessitent d'être traités. La fréquence des effets indésirables possibles, indiqués ci-dessous, est définie conformément à la convention suivante : Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Description de certains effets indésirables Dépendance aux médicaments L’utilisation répétée d’ACTISKENAN peut entraîner une pharmacodépendance, même à des doses thérapeutiques. Le risque de pharmacodépendance peut varier en fonction des facteurs de risque individuels du patient, de la posologie et de la durée du traitement par opioïdes (voir rubrique 4.4). Syndrome de sevrage (abstinence) L’interruption soudaine de l’administration d’opioïdes ou l’administration d’antagonistes opioïdes peut précipiter un syndrome d’abstinence. Ce syndrome peut également survenir entre deux doses. Pour la gestion, voir la rubrique 4.4. Les symptômes physiologiques de sevrage comprennent les symptômes suivants: courbatures, tremblements, syndrome des jambes sans repos, diarrhée, colique abdominale, nausée, symptômes semblables à ceux de la grippe, tachycardie et mydriase. Les symptômes psychologiques comprennent les symptômes suivants: humeur dysphorique, anxiété et irritabilité. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

Symptômes La somnolence constitue un signe d'appel précoce de l'apparition d'une décompensation respiratoire. Pneumonie d’aspiration, myosis extrême, hypotension, hypothermie, coma sont également observés. Le décès peut survenir des suites d’une insuffisance respiratoire. Conduite d'urgence

• Stimulation-ventilation assistée, avant réanimation cardio-respiratoire en service spécialisé.
• Traitement spécifique par la naloxone: mise en place d'une voie d'abord avec surveillance pendant le temps nécessaire à la disparition des symptômes.

1. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES