Acide Zoledronique Biogaran 4 mg/100 ml

• Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, compression médullaire, irradiation ou chirurgie osseuse, hypercalcémie induite par des tumeurs) chez des patients adultes atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse ;
• traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH) chez des patients adultes.

ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN doit être uniquement prescrit et administré aux patients par des professionnels de santé qui ont l’expérience de l’administration des bisphosphonates par voie intraveineuse. Les patients traités par ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN doivent recevoir la notice et la carte patient. Posologie Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse Adulte et personnes âgées La dose recommandée dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse est de 4 mg d’acide zolédronique toutes les 3 à 4 semaines. Les patients devront aussi recevoir, par voie orale, un apport de 500 mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour. La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses devra être prise en tenant compte du fait que le délai d’action du traitement est de 2 à 3 mois. Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs Adulte et personnes âgées La dose recommandée dans l’hypercalcémie (calcémie corrigée en fonction de l’albumine ≥ 12,0 mg/dl ou 3,0 mmol/l) est une dose unique de 4 mg d’acide zolédronique. Insuffisance rénale TIH Le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN des patients ayant une hypercalcémie induite par des tumeurs et présentant également une atteinte rénale sévère devra être envisagé uniquement après l’évaluation des risques et des bénéfices de ce traitement. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatininémie > 400 μmol/l ou > 4,5 mg/dl ont été exclus. Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une hypercalcémie induite par des tumeurs avec une créatininémie < 400 μmol/l ou < 4,5 mg/dl (voir rubrique 4.4). Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse A l’initiation du traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN des patients avec un myélome multiple ou avec atteintes osseuses métastatiques secondaires à des tumeurs solides, la créatininémie et la clairance à la créatinine (CLCr) devront être évaluées. CLcr est calculée selon la formule de Cockcroft‑Gault à partir de la créatininémie. ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN n’est pas recommandé chez des patients présentant une atteinte rénale sévère avant l’initiation du traitement, atteinte rénale qui est définie par une CLcr < 30 ml/min pour cette population. Dans les études cliniques menées avec l’acide zolédronique, les patients ayant une créatininémie > 265 μmol/l ou 3,0 mg/dl étaient exclus. Chez les patients ayant une fonction rénale normale (définie par une Clcr > 60 ml/min), l’acide zolédronique 4 mg/100 ml, solution pour perfusion peut être directement administré sans préparation supplémentaire. Chez les patients avec des métastases osseuses présentant une atteinte rénale légère à modérée avant l’initiation du traitement, atteinte rénale qui est définie par une Clcr de 30 à 60 ml/min, des doses réduites de ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN sont recommandées (voir rubrique 4.4).

*Les doses ont été calculées en vue d’atteindre une valeur de l’ASC de 0,66 (mg•h/l) (pour une Clcr = 75 ml/min). L’objectif étant que chez les patients avec atteinte rénale, les doses réduites de ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN permettent d’obtenir la même ASC que celle observée chez des patients avec une clairance à la créatinine de 75 ml/min. Après l’initiation du traitement, la créatininémie devra être mesurée avant chaque administration de ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN et le traitement devra être suspendu si la fonction rénale s’est détériorée. Dans les études cliniques l’altération de la fonction rénale était définie comme suit :

• une augmentation de 0,5 mg/dl ou 44 μmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base normale (< 1,4 mg/dl ou < 124 μmol/l) ;
• une augmentation de 1,0 mg/dl ou 88 μmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base anormale (> 1,4 mg/dl ou > 124 μmol/l). Dans les études cliniques, le traitement par l’acide zolédronique était repris uniquement lorsque la valeur de la créatininémie était revenue à la valeur de base ± 10 % (voir rubrique 4.4). Le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN devra être repris à la même dose que celle administrée avant l’interruption du traitement. Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de l’acide zolédronique chez les enfants âgés de 1 an à 17 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Mode d’administration Voie intraveineuse. ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN doit être administré en une seule perfusion intraveineuse d’une durée d’au moins 15 minutes. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, fonction définie par une Clcr > 60 ml/min, l’acide zolédronique ne doit pas être dilué. Chez les patients présentant une atteinte rénale légère à modérée, des doses réduites de ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN sont recommandées (voir rubrique « Posologie » ci‑dessus et rubrique 4.4). Pour la préparation des doses réduites pour les patients ayant une Clcr initiale ≤ 60 ml/min, se référer au Tableau 1 ci‑dessous. Retirer du flacon le volume de solution de ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN indiqué et le remplacer par un volume équivalent de solution injectable de chlorure de sodium stérile à 9 mg/ml (0,9 %) ou une solution injectable de glucose à 5 %. Tableau 1 : Préparation des doses réduites de ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 4 mg/100 ml, solution pour perfusion | Clairance de la c

• Hypersensibilité à l’acide zolédronique, à d’autres bisphosphonates ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;
• allaitement (voir rubrique 4.6).

Général Les patients devront être évalués avant l’administration de ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN pour s’assurer qu’ils sont correctement hydratés. L’hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d’insuffisance cardiaque. Les paramètres métaboliques standards associés à l’hypercalcémie, tels que la calcémie, la phosphatémie et la magnésémie, doivent être surveillés avec attention après initiation du traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN. En cas d’hypocalcémie, d’hypophosphatémie ou d’hypomagnésémie, un traitement de supplémentation de courte durée peut être nécessaire. Les patients ayant une hypercalcémie non traitée présentent généralement une atteinte de la fonction rénale ; il est donc recommandé de surveiller avec précaution la fonction rénale. La substance active contenue dans ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 4 mg/100 ml, solution pour perfusion est identique à celle des médicaments contenant de l’acide zolédronique 5 mg/100 ml, solution pour perfusion. Les patients traités par ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN 4 mg/100 ml, solution pour perfusion, ne doivent pas être traités par d’autres spécialités contenant de l’acide zolédronique 5 mg/100 ml, solution pour perfusion ni aucun autre bisphosphonate de manière concomitante, étant donné que les effets de ces associations ne sont pas connus. Insuffisance rénale Les patients ayant une TIH et présentant une altération de la fonction rénale devront être évalués de façon appropriée pour apprécier le rapport bénéfice/risque du traitement avec ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN. La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses devra être prise en tenant compte du fait que l’effet du traitement commence à s’observer au bout de 2 à 3 mois. ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN a été associé à des cas de dysfonctionnements rénaux. Les facteurs qui peuvent augmenter le risque d’une altération de la fonction rénale comprennent la déshydratation, l’insuffisance rénale préexistante, les cycles multiples de ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN et d’autres bisphosphonates, aussi bien que d’autres médicaments néphrotoxiques. Bien que le risque soit réduit en administrant sur 15 minutes la dose de 4 mg d’acide zolédronique, une altération de la fonction rénale peut cependant se produire. Une altération rénale, une progression de l’insuffisance rénale et le cas de dialyse ont été rapportés chez des patients après une dose initiale ou une seule dose de 4 mg d’acide zolédronique. Des augmentations de la créatininémie peuvent aussi s’observer, quoique moins fréquemment, chez quelques patients qui reçoivent ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN en administration chronique aux doses recommandées pour la prévention des complications osseuses. Les patients devront avoir un dosage de leur créatininémie avant chaque administration de ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN. En cas d’initiation de traitement chez des patients ayant des métastases osseuses et une atteinte rénale légère à modérée, des doses plus faibles d’acide zolédronique sont recommandées. En cas d’altération de la fonction rénale au cours du traitement, ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN devra être interrompu. ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN devra être repris uniquement lorsque la créatininémie est revenue à la valeur de base ± 10 %. Le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN devra être repris à la même dose que celle administrée avant l’interruption du traitement. En raison de l’effet potentiel de l’acide zolédronique sur la fonction rénale, du manque de données de tolérance clinique chez des patients ayant avant traitement une atteinte rénale sévère (définie dans les études cliniques, par une créatininémie ≥ 400 μmol/l ou ≥ 4,5 mg/dl chez des patients ayant une TIH et par une créatininémie ≥ 265 μmol/l ou ≥ 3,0 mg/dl chez des patients atteints de pathologie maligne avec atteinte osseuse) et compte tenu des données pharmacocinétiques encore limitées chez les patients ayant au départ une atteinte rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), l’utilisation de ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN n’est pas recommandée chez des patients ayant une atteinte rénale sévère. Insuffisance hépatique Les données cliniques disponibles sont limitées chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, aussi aucune recommandation spécifique ne peut être donnée pour cette population de patients. Ostéonécrose Ostéonécrose de la mâchoire L’ostéonécrose de la mâchoire (ONM) a été peu fréquemment rapportée chez des patients recevant ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN. L’expérience après commercialisation et la littérature scientifique suggèrent une fréquence plus importante de signalements d’ONM en fonction du type de tumeur (cancer du sein avancé, myélome multiple). Une étude a montré que l’ONM était plus fréquente chez les patients atteints de myélome par rapport à d’autres cancers (voir rubrique 5.1). Le début du traitement ou d’un nouveau cycle de traitement doit être retardé chez les patients atteints de lésions ouvertes, non cicatrisées, des tissus mous de la bouche, sauf en cas de situation d’urgence médicale. Un bilan bucco‑dentaire accompagné de soins dentaires préventifs appropriés et d’une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque est recommandé avant le traitement par les biphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque. Les facteurs de risques suivants doivent être pris en compte lors de l’évaluation du risque individuel de développer une ONM :

• puissance du biphosphonate (risque plus élevé pour les composés de grande puissance), voie d’administration (risque plus élevé par voie parentérale), et dose cumulée du biphosphonate ;
• cancer, situations de comorbidité (telles que : anémie, coagulopathies, infection), tabagisme ;
• traitements concomitants : chimiothérapie, inhibiteurs de l’angiogenèse (voir rubrique 4.5), radiothérapie de la tête et du cou, corticostéroïdes ;
• antécédents de troubles dentaires, mauvaise hygiène buccale, maladie parodontale,

Au cours des études cliniques, l’acide zolédronique a été administré de façon concomitante avec des agents anticancéreux classiques, des diurétiques, des antibiotiques et des analgésiques couramment utilisés sans survenue d’interactions cliniquement significatives. In vitro, l’acide zolédronique ne présente pas de liaison notable aux protéines plasmatiques et n’inhibe pas les enzymes du cytochrome P 450 humaines (voir rubrique 5.2) mais aucune étude clinique d’interaction proprement dite n’a été menée. La prudence est conseillée lorsque les bisphosphonates sont administrés avec des aminosides, la calcitonine ou des diurétiques de l’anse, puisque ces substances peuvent avoir un effet additif, entraînant un taux plus faible de la calcémie sur des périodes plus longues que celles requises (voir rubrique 4.4). La prudence est requise lorsque l’ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN est administré avec d’autres médicaments potentiellement néphrotoxiques. Il faut aussi prêter attention à la survenue possible d’une hypomagnésémie pendant le traitement. Chez les patients atteints de myélome multiple, le risque d’altération de la fonction rénale peut être augmenté lorsque l’ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN est utilisé en association avec la thalidomide. La prudence est recommandée lorsque l’ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN est administré avec des médicaments anti-angiogéniques puisqu’une augmentation de l’incidence des ONM a été observée chez des patients traités de façon concomitante par ces médicaments.

Grossesse Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de l’acide zolédronique chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction avec l’acide zolédronique (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d’éviter une grossesse. Allaitement Il n’est pas établi si l’acide zolédronique est excrété dans le lait maternel. ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN est contre-indiqué chez la femme qui allaite (voir rubrique 4.3). Fertilité Les potentiels effets délétères de l’acide zolédronique sur la fécondité des parents et de la génération F1 ont été évalués chez le rat. Il a été observé des effets pharmacologiques majorés considérés comme liés à l’inhibition du métabolisme du calcium osseux par le produit, résultant en une hypocalcémie péri-parturiente, un effet de classe des biphosphonates, une dystocie et un arrêt anticipé de l’étude. Ainsi il n’a pas été possible d’éliminer un effet de l’acide zolédronique sur la fertilité chez l’Homme.

Résumé du profil de sécurité Il a généralement été rapporté une réaction de phase aiguë dans les trois jours suivants l’administration de l’acide zolédronique avec des symptômes incluant douleur osseuse, fièvre, fatigue, arthralgies, myalgies, frissons et arthrite avec gonflement articulaire consécutif ; ces symptômes se résolvent habituellement en quelques jours (voir la description des effets indésirables sélectionnés). Les risques importants identifiés avec l’acide zolédronique dans les indications approuvées sont les suivants : Atteinte de la fonction rénale, ostéonécrose de la mâchoire, réaction de phase aiguë, hypocalcémie, fibrillation auriculaire, anaphylaxie, pneumopathie interstitielle. La fréquence de chacun de ces risques identifiés est présentée dans le Tableau 2. Tableau des effets indésirables Les réactions indésirables suivantes, énumérées dans le Tableau 2, ont été collectées à partir des études cliniques et des signalements d’effets indésirables après commercialisation, principalement après l’administration chronique du traitement par l’acide zolédronique : Tableau 2 Les réactions indésirables sont classées par ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

| Affections hématologiques et du système lymphatique | | --- | --- | | Fréquent | Anémie | | Peu fréquent | Thrombopénie, leucopénie | | Rare | Pancytopénie | | Affections du système immunitaire | | Peu fréquent | Réaction d’hypersensibilité | | Rare | Œdème de Quincke (angioneurotique) | | Affections psychiatriques | | Peu fréquent | Anxiété, troubles du sommeil | | Rare | Confusion | | Affections du système nerveux | | Fréquent | Céphalée | | Peu fréquent | Etourdissements, paresthésie, dysgueusie, hypoesthésie, hyperesthésie, tremblements, somnolence | | Très rare | Convulsions, hypoesthésie et tétanie (secondairement à l’hypocalcémie) | | Affections oculaires | | Fréquent | Conjonctivite | | Peu fréquent | Vision trouble, sclérite et inflammation orbitale | | Rare | Uvéite | | Très rare | Episclérite | | Affections cardiaques | | Peu fréquent | Hypertension, hypotension, fibrillation auriculaire, hypotension pouvant conduire à une syncope ou un collapsus circulatoire | | Rare | Bradycardie, arythmie cardiaque (secondairement à l’hypocalcémie) | | Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | | Peu fréquent | Dyspnée, toux, bronchoconstriction | | Rare | Pneumopathie interstitielle | | Affections gastro‑intestinales | | Fréquent | Nausées, vomissements, diminution de l’appétit | | Peu fréquent | Diarrhée, constipation, douleurs abdominales, dyspepsie, stomatite, bouche sèche | | Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | Peu fréquent | Prurit, éruptions cutanées (y compris éruptions érythémateuses et maculaires), transpiration accrue | | Affections musculo‑squelettiques et systémiques | | Fréquent | Douleurs osseuses, myalgie, arthralgie, douleur généralisée | | Peu fréquent | Spasmes musculaires, ostéonécroses de la mâchoire | | Très rare | Ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirables de la classe des bisphosphonates) et d’autres sites anatomiques y compris le fémur et la hanche | | Affections du rein et des voies urinaires | | Fréquent | Atteintes rénales | | Peu fréquent | Insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie | | Rare | Syndrome de Fanconi acquis | | Indéterminée | Néphrite tubulo-interstitielle | | Troubles généraux et anomalies au site d’administration | | Fréquent | Fièvre, syndrome pseudo-grippal (y compris fatigue, frissons, malaise et bouffée vasomotrice) | | Peu fréquent | Asthénie, œdème périphérique, réactions au site d’injection (y compris douleurs, irritation, tuméfaction, induration), douleur thoracique, prise de poids, choc anaphylactique, urticaire | | Rare | Symptômes de la réaction de phase aiguë : arthrite et gonflement articulaire | | Investigations | | Très fréquent | Hypophosphatémie | | Fréquent | Augmentation de la créatinémie et de l’uricémie, hypocalcémie | | Peu fréquent | Hypomagnésémie, hypokaliémie | | Rare | Hyperkaliémie, hypernatrémie |

Description des effets indésirables sélectionnés Atteintes de la fonction rénale Des altérations de la fonction rénale ont été signalées sous l’acide zolédronique. Dans une analyse poolée des données de tolérance provenant des études d’enregistrement réalisées chez les patients ayant des tumeurs malignes d’origine osseuse à un stade avancé traités pour la prévention des évènements musculo‑squelettiques, la fréquence des cas d’insuffisance rénale suspectés d’être en rapport avec l’acide zolédronique (effets indésirables) était la suivante : myélome multiple (3,2 %), cancer de la prostate (3,1 %), cancer du sein (4,3 %), tumeurs du poumon et autres tumeurs solides (3,2 %). Les facteurs pouvant accroître le risque de détérioration de la fonction rénale sont la déshydratation, les atteintes rénales préexistantes, la répétition des cycles d'acide zolédronique ou d’autres biphosphonates, l’utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques et un temps de perfusion plus court que celui recommandé. L’altération de la fonction rénale, la progression d’une insuffisance rénale et la dialyse ont été rapportées chez des patients après la première dose ou une unique dose de 4 mg d’acide zolédronique (voir rubrique 4.4). Ostéonécrose de la mâchoire Des cas d’ostéonécroses de la mâchoire ont été rapportés, principalement chez des patients atteints d’un cancer et traités par des médicaments qui inhibent la résorption osseuse, tel que l’acide zolédronique (voir rubrique 4.4). Beaucoup de ces patients étaient également traités par chimiothérapie et corticostéroïdes et présentaient des signes d’infection locale y compris une ostéomyélite. La majorité des cas concernait

L’expérience clinique d’un surdosage aigu de l’acide zolédronique est limitée. L’administration par erreur de doses d’acide zolédronique allant jusqu’à 48 mg a été rapportée. Les patients qui ont reçu des doses supérieures à celles recommandées (voir rubrique 4.2) doivent être surveillés attentivement étant donné qu’une altération de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale) et des anomalies des électrolytes sériques (incluant le calcium, le phosphore et le magnésium) ont été observées. En présence d’une hypocalcémie, des perfusions de gluconate de calcium doivent être administrées en fonction de la nécessité clinique. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES