Allopurinol Sandoz 200 mg

• traitement des hyperuricémies symptomatiques primitives ou secondaires (hémopathies, néphropathies, hyperuricémie iatrogène),
• traitement de la goutte : goutte tophacée, crise de goutte récidivante, arthropathie uratique même lorsqu'elle s'accompagne d'hyperuraturie, de lithiase urique ou d'insuffisance rénale,
• traitement des hyperuricuries et hyperuraturies,
• traitement et prévention de la lithiase urique,
• prévention des récidives de lithiase calcique chez les patients hyperuricémiques ou hyperuricuriques, en complément des précautions diététiques habituelles, portant notamment sur les rations protidique et calcique.

Posologie Adultes La posologie usuelle doit être déterminée en fonction de l'uricémie qui doit être régulièrement contrôlée. L’allopurinol doit être instauré à faible dose, par exemple 100 mg/jour, afin de réduire le risque d’effets indésirables ; une augmentation de la dose ne doit être envisagée que si l'uricémie n'est pas diminuée de manière satisfaisante. Une prudence particulière s’impose en cas d’altération de la fonction rénale. Afin de limiter le risque de toxidermie grave, le traitement doit être débuté à une posologie initiale de 100 mg/jour, qui sera progressivement augmentée tous les 1 à 2 mois jusqu’à atteindre la dose permettant le maintien de l’uricémie en dessous de 420 µmol/l (70 mg/l). Chez l’adulte, la posologie usuelle varie de 2 à 10 mg/kg/jour soit 100 à 200 mg par jour dans les cas légers, 300 à 600 mg par jour dans les cas modérés ou 700 à 900 mg par jour dans les cas sévères. Population pédiatrique Chez l’enfant, la posologie usuelle varie de 10 à 20 mg/kg/jour sans dépasser la dose de 400 mg par jour fractionnée en 3 prises. Sujets âgés et Insuffisants rénaux Il est recommandé avant la prescription de rechercher une insuffisance rénale, notamment chez les sujets plus âgés. L’allopurinol et ses métabolites sont excrétés par les reins ; une insuffisance rénale peut provoquer une rétention du médicament et/ou de ses métabolites avec comme conséquence un allongement des demi-vies plasmatiques. La posologie doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine.

La posologie doit être ajustée de façon à maintenir l'uricémie dans la zone souhaitée. Si des infrastructures sont disponibles pour suivre les concentrations plasmatiques d’oxypurinol, la dose doit être ajustée pour maintenir les taux plasmatiques d’oxypurinol en-dessous de 100 micromoles/litre (15,2 mg/litre). Dialyse Chez l'insuffisant rénal dialysé, la prescription d'allopurinol est généralement inutile du fait de l'épuration d'acide urique par la dialyse. Dans des cas exceptionnels où ce traitement apparaît cependant nécessaire, l'allopurinol pourra être donné à la fin des séances d'hémodialyse sans dépasser la dose de 200 mg par séance. Cette spécialité existe sous forme de dosages à 200 et 300 mg qui peuvent être mieux adaptés. Insuffisants hépatiques Des doses réduites doivent être utilisées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Il est recommandé de contrôler périodiquement la fonction hépatique au cours des stades précoces du traitement. Recommandation en matière de surveillance La posologie doit être ajustée en surveillant les concentrations sériques d’urates et les taux urinaires d’urates/acide urique à des intervalles de temps appropriés. Mode d'administration Voie orale. Les comprimés sont à avaler tels quels avec un grand verre d'eau, après les repas. Au cas où la posologie quotidienne doit être supérieure à 300 mg et en cas d’intolérance gastro-intestinale manifeste, il peut être opportun de fractionner les doses.

Ce médicament est contre indiqué :

• en cas d'hypersensibilité à l'allopurinol ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
• chez les patients présentant une allergie au blé (autre que la maladie cœliaque),
• chez l'enfant de moins de 6 ans (contre-indication liée à la forme pharmaceutique),
• en association avec l’azathioprine, mercaptopurine (cytostatiques-antimétabolites).

Mises en garde spéciales

Syndrome d’hypersensibilité, syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET) Les réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol peuvent se manifester de différentes façons, notamment exanthème maculo-papuleux, syndrome d’hypersensibilité (DRESS) et SSJ/NET. Ces réactions sont caractérisées par des diagnostics cliniques et leur tableau clinique reste le fondement de la prise de décision. Si de telles réactions surviennent à tout moment en cours de traitement, l’allopurinol doit être immédiatement interrompu. Une réintroduction du médicament ne doit pas être entreprise chez des patients atteints d’un syndrome d’hypersensibilité et d’un SSJ/NET. Les corticostéroïdes peuvent se révéler utiles pour prendre en charge les réactions cutanées d’hypersensibilité. Allèle HLA-B*5801 On a montré que l’allèle HLA-B*5801 est associé avec le risque de développement d’un syndrome d’hypersensibilité associé à l’allopurinol, ainsi qu’au syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et à l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse. La fréquence de l’allèle HLA-B*5801 diffère fortement selon l’origine ethnique : jusqu’à 20 % dans la population chinoise d’ethnie Han, 8-15 % dans la population thaïe, environ 12 % dans la population coréenne et chez 1 à 2 % chez les personnes d’origine japonaise ou européenne. Le dépistage du HLA-B*5801 doit être envisagé avant l'instauration d'un traitement par allopurinol dans les sous-groupes de patients connus pour présenter une prévalence élevée de cet allèle. En outre, la présence d'une insuffisance rénale chronique peut augmenter le risque chez ces patients. Si un génotypage du HLA-B*5801 n'est pas disponible pour les patients d'origine chinoise Han, thaïe ou coréenne, il convient d'évaluer soigneusement les bénéfices et les risques possibles avant d'instaurer le traitement. L'utilisation d'un génotypage n'a pas été démontrée dans les autres populations de patients. Si le patient est un porteur connu de l'allèle HLA-B*5801(particulièrement pour les patients d'origine chinoise Han, thaïe ou coréenne), un traitement par allopurinol ne doit être instauré qu'en l'absence d'autres options thérapeutiques raisonnables, et si les bénéfices sont considérés comme supérieurs aux risques. Il convient d'exercer une vigilance particulière pour identifier les signes de syndrome d'hypersensibilité ou de SSJ ou d'érythrodermie bulleuse avec épidermolyse ; le patient doit également être informé qu'il doit arrêter immédiatement le traitement dès la première apparition des symptômes. Un SSJ ou une érythrodermie bulleuse avec épidermolyse peut également survenir chez des patients négatifs pour l'allèle HLA-B*5801, indépendamment de leur origine ethnique. Utilisation concomitante de 6-mercaptopurine ou d’azathioprine L’utilisation concomitante d’allopurinol et de 6-mercaptopurine ou d’azathioprine doit être évitée, car des cas d’issue fatale ont été signalés (voir rubrique 4.5). Lactose Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Amidon de blé Ce médicament contient une très faible teneur en gluten (provenant de l’amidon de blé) et est donc peu susceptible d’entraîner des problèmes en cas de maladie cœliaque. Un comprimé ne contient pas plus de 16 microgrammes de gluten. Précautions d'emploi Crises aiguës de goutte Ne jamais commencer un traitement par l'allopurinol lors d'une crise aiguë de goutte. Chez les patients atteints de goutte, un traitement par AINS à faibles doses quotidiennes ou par la colchicine (0,5 mg à 1 mg par jour, selon l’état de la fonction rénale) doit être systématiquement associé à l'allopurinol durant les 6 premiers mois de traitement, afin d'éviter le déclenchement d'une crise aiguë. Pour certains patients, cette prophylaxie peut être maintenue au-delà, jusqu’à disparition des tophus. L'uricémie doit être vérifiée à intervalles réguliers. Déposition de xanthine Dans les pathologies où le taux de formation d’urates est très augmenté, par exemple le syndrome de Lesch-Nyhan ou le lymphome, une diurèse abondante sera assurée afin d'éviter la survenue de lithiase xanthique. Chez les patients atteints d'hémopathies malignes, il est recommandé de corriger l'hyperuricémie existante avant d'initier le traitement par les cytotoxiques. Insuffisance rénale ou hépatique Des doses réduites doivent être utilisées chez des patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale. Les patients traités pour une hypertension ou une insuffisance cardiaque, par exemple par des diurétiques ou des IEC, peuvent avoir de façon concomitante une altération de la fonction rénale et par conséquent, l’allopurinol doit être utilisé avec précaution dans ce groupe. Une insuffisance rénale chronique et une utilisation concomitante de diurétiques, en particulier de diurétiques thiazidiques, ont été associées à un risque accru de SSJ/NET induit par l’allopurinol, et à d’autres réactions d’hypersensibilité graves. Hyperuricémie asymptomatique Une hyperuricémie proprement diteasymptomatique n’est généralement pas considérée comme une indication de l’utilisation de l’allopurinol. Un apport liquidien et une modification du régime alimentaire, associés à une prise en charge de la cause sous-jacente, peuvent corriger cet état pathologique. Impact des calculs rénaux d’acide urique Un traitement approprié par l’allopurinol provoquera une dissolution des gros calculs pelviens d’acide urique, avec la possibilité d’impact au niveau de l’urètre. Affections de la thyroïde Dans une étude d'extension ouverte de longue durée, on a observé une augmentation des taux de TSH (> 5,5 μIU/ml) chez 5,8 % des patients sous traitement chronique par allopurinol. Dans l’état actuel des connaissances, il n’y a pas été retrouvé d’im

Associations contre-indiquées Antipurines (azathioprine, mercaptopurine) Insuffisance médullaire mais éventuellement grave. L’azathioprine est métabolisée en 6-mercaptopurine, qui est inactivée par l’action de la xanthine oxydase. Lorsque la 6-mercaptopurine et l’azathioprine sont administrées en même temps que l’allopurinol, un inhibiteur de la xanthine oxydase, l’inhibition de la xanthine oxydase prolonge leur activité. En cas d’administration concomitante de ces médicaments avec l’allopurinol, les concentrations sériques de 6-mercaptopurine ou d’azathioprine peuvent atteindre des niveaux toxiques et ainsi entraîner une pancytopénie et une myélosuppression pouvant engager le pronostic vital. L’utilisation concomitante d’allopurinol et de 6-mercaptopurine ou d’azathioprine doit par conséquent être évitée. S’il est établi que la co-administration avec la 6-mercaptopurine ou l’azathioprine est cliniquement nécessaire, la posologie doit être réduite à un quart (25 %) de la dose habituelle de 6-mercaptopurine ou d’azathioprine et une surveillance hématologique fréquente doit être assurée (voir rubrique 4.4). Les patients doivent être avisés de signaler tout signe ou symptôme de myélosuppression (ecchymoses ou saignements inexpliqués, maux de gorge, fièvre). Associations déconseillées Vidarabine Des données suggèrent que la demi-vie plasmatique de la vidarabine est augmentée en présence d’allopurinol. Lors de l’utilisation concomitante des deux produits, une extrême vigilance s’impose, afin de repérer les effets toxiques accrus. Risque accru de troubles neurologiques (tremblements, confusion) par inhibition partielle du métabolisme de l'anti-viral. Cytostatiques Lors d'administration concomitante d'allopurinol et de cytostatiques (par exemple cyclophosphamide, doxorubicine, bléomycine, procarbazine, halogénures d'alkyle), des anomalies sanguines peuvent survenir plus fréquemment que lorsque ces substances actives sont administrées seules. Il convient donc de surveiller régulièrement la numération sanguine. Ciclosporine Des rapports suggèrent que la concentration plasmatique de la ciclosporine pourrait être augmentée au cours d’un traitement concomitant par l’allopurinol. Il convient de tenir compte de la possibilité d’une toxicité accrue de la ciclosporine en cas de co-administration de ces médicaments. Didanosine Chez des volontaires sains et chez des patients présentant une infection par le VIH qui recevaient de la didanosine, la Cmax plasmatique et les valeurs de l’ASC de la didanosine étaient pratiquement doublées en cas de traitement concomitant par l’allopurinol (300 mg par jour), sans effet sur la demi-vie terminale. Par conséquent, il peut être nécessaire de réduire les doses de didanosine en cas d’utilisation concomitante d’allopurinol. Associations faisant l'objet de précautions d’emploi Anticoagulants oraux Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique (diminution de son métabolisme hépatique). Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l'INR. Adapter la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'allopurinol et 8 jours après son arrêt. Chlorpropamide Risque d'hypoglycémie sévère chez l'insuffisant rénal (augmentation parfois importante de la demi-vie du chlorpropamide par compétition au niveau de la sécrétion tubulaire rénale). Renforcer l'auto-surveillance glycémique. Adapter éventuellement la posologie du chlorpropamide pendant le traitement par l'allopurinol. Théophyllines (et par extrapolation, aminophylline) En cas de posologies élevées en allopurinol, augmentation de la concentration plasmatique de théophylline par inhibition de son métabolisme. Surveillance clinique et contrôle de la théophyllinémie jusqu'à deux ou trois semaines après la mise en route du traitement par l'allopurinol ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie pendant le traitement par l'allopurinol. Salicylates et agents uricosuriques L’oxypurinol, le métabolite principal de l’allopurinol et lui-même actif sur le plan thérapeutique, est éliminé par le rein de manière similaire à celle des urates. Par conséquent, les médicaments qui ont une action uricosurique tels que le probénécide ou les salicylés à hautes doses, sont susceptibles d’accélérer l’élimination de l’oxypurinol. Cela peut réduire l’effet thérapeutique de l’allopurinol, mais la portée de cette interaction doit être évaluée au cas par cas. Hydroxyde d'aluminium La prise concomitante d'hydroxyde d'aluminium peut diminuer l'effet de l'allopurinol. La prise de ces deux médicaments doit être espacée d'au moins 3 heures. Associations à prendre en compte Ampicilline et amoxicilline Il existe un risque accru de réactions cutanées chez les patients traités par l’ampicilline ou l’amoxicilline. La cause de cette association signalée n’a pas été établie. Il est cependant recommandé d’utiliser chez les patients sous allopurinol, une alternative au traitement par l’ampicilline ou l’amoxicilline, lorsque cela est possible. Phénytoïne L’allopurinol pourrait inhiber l’oxydation hépatique de la phénytoïne mais la signification clinique n’a pas été démontrée. Diurétiques Une interaction entre l’allopurinol et le furosémide responsable d’une augmentation des concentrations sériques d’urates et des concentrations plasmatiques d’oxipurinol, a été signalée. Une augmentation du risque d’hypersensibilité a été signalée lors de la prise simultanée d’allopurinol et de diurétiques, en particulier de diurétiques thiazidiques, spécialement dans l’insuffisance rénale. Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) Une augmentation du risque d’hypersensibilité a été signalée lors de la prise simultanée d’allopurinol et d’IEC en particulier dans l’insuffisance rénale.

Grossesse Les études chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène dans une espèce et à doses élevées ( [voir rubrique 5.3](http://afssaps-prd.afssaps.fr/php/ecodex/rcp/R0217606.htm#Rcp_6_1_Liste Excipients_3)). Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de l'allopurinol lorsqu'il est administré en cours de grossesse. Une élévation de l'acide urique est fréquemment observée au cours des toxémies gravidiques mais ne nécessite pas de traitement spécifique. Au cours de la grossesse, il ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative de traitement plus sûr et lorsque la pathologie en elle-même comporte des risques pour la mère ou l’enfant à naître. Cet élément ne constitue pas l'argument systématique pour conseiller une interruption de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée. Allaitement L'allopurinol et l'oxipurinol, son métabolite, sont excrétés dans le lait maternel humain. Des concentrations de 1,4 mg/litre d’allopurinol et de 53,7 mg/litre d’oxypurinol ont été mises en évidence dans le lait maternel chez des femmes prenant de l’allopurinol à raison de 300 mg/jour. Il n’existe cependant aucune donnée concernant les effets de l’allopurinol ou de ses métabolites sur le bébé allaité. L’allopurinol est déconseillé pendant l’allaitement.

La fréquence de ces effets indésirables a été établie à partir des données post-marketing. Les effets indésirables ci-dessous sont classés par système organe et par fréquence, selon la convention suivante :

Les effets indésirables associés à l’allopurinol sont rares dans la population globale traitée, et sont généralement de nature mineure. L’incidence est plus élevée en présence d’une pathologie rénale et/ou hépatique.

| Tableau des effets indésirables | | --- | --- | --- | | Classe de systèmes d’organes | Fréquence | Réaction indésirable | | Infections et infestations | Très rare | Furoncle | | Affections hématologiques et du système lymphatique | Rare | Leucopénie1 Anémie1 Pancytopénie1 | | Très rare | Agranulocytose1 Thrombocytopénie1 Anémie aplasique1 | | Affections du système immunitaire | Peu fréquent | Hypersensibilité2 | | Très rare | Lymphadénopathie angio-immunoblastique3 Réaction anaphylactique | | Troubles du métabolisme et de la nutrition | Très rare | Diabète sucré Hyperlipidémie | | Affections psychiatriques | Très rare | Dépression | | Affections du système nerveux | Très rare | Coma Paralysie Ataxie Neuropathie périphérique Paresthésie Somnolence Céphalée Dysgeusie | | | Indéterminée | Méningite aseptique | | Affections oculaires | Très rare | Cataracte Troubles visuels Maculopathie | | Affections de l'oreille et du labyrinthe | Très rare | Vertiges | | Affections cardiaques | Très rare | Angor Bradycardie | | Affections vasculaires | Très rare | Hypertension | | Affections gastro-intestinales | Peu fréquent | Douleur épigastrique4 Nausées4 Diarrhée4 Vomissements4 | | Très rare | Hématémèse Stéatorrhée Stomatite Modification du comportement intestinal | | Affections hépatobiliaires | Peu fréquent | Tests anormaux de la fonction hépatique5 Hépatite (y compris nécrose hépatique et hépatite granulomateuse)5. | | Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquent | Éruption cutanée | | Rare | Syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique et DRESS (syndrome d’hypersensibilité) 6 | | Très rare | Angio-oedème7 Toxidermie Alopécie Modification de la couleur des cheveux | | Indéterminée | Réaction lichénoïde médicamenteuse | | Affections du rein et des voies urinaires | Très rare | Hématurie Urémie | | Affections des organes de reproduction et du sein | Très rare | Stérilité masculine Troubles de l’érection Gynécomastie | | Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Très rare | Œdème Malaise Asthénie Fièvre8 | | Investigations | Fréquent | Augmentation du taux sanguin de thyréostimuline (TSH)9 |

1. De très rares cas de thrombocytopénie, d’agranulocytose et d’anémie aplasique ont été signalés, particulièrement chez des patients avec insuffisance rénale et/ou hépatique, ce qui renforce la nécessité d'une vigilance particulière dans ce groupe de patients.
2. Trouble d’hypersensibilité multi-organique retardé (connu sous le nom de syndrome d’hypersensibilité ou DRESS) avec fièvre, éruptions cutanées, vascularite, lymphadénopathie, pseudo-lymphome, arthralgie, leucopénie, éosinophilie, hépatosplénomégalie, résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique, syndrome de disparition des voies biliaires (destruction et disparition des canaux biliaires intra-hépatiques) survenant dans diverses combinaisons. D’autres organes peuvent également être touchés (par exemple foie, poumons, reins, pancréas, myocarde et côlon). De telles réactions peuvent apparaître à tout moment au cours du traitement. L’allopurinol doit être IMMÉDIATEMENT et DÉFINITIVEMENT arrêté. Une réintroduction du médicament ne doit pas être entreprise chez des patients atteints d’un syndrome d’hypersensibilité et d’un SSJ/NET. Les corticostéroïdes peuvent se révéler utiles pour prendre en charge les réactions cutanées d’hypersensibilité. Lorsque des réactions généralisées d’hypersensibilité ont été observées, des troubles de la fonction rénale et/ou hépatique étaient généralement présents, en particulier dans les cas d’issue fatale.
3. Les lymphadénopathies angio-immunoblastiques semblent être réversibles à l'arrêt du traitement.
4. Ces troubles sont très rarement assez importants pour obliger à interrompre le traitement. Ils peuvent être évités en absorbant le médicament après le repas.
5. Un dysfonctionnement hépatique a été signalé en dehors de tout contexte d'hypersensibilité généralisée.
6. Les réactions cutanées sont les réactions les plus fréquentes et peuvent apparaître à tout moment au cours du traitement. Elles peuvent se manifester sous forme de prurit, d’exanthème maculopapuleux, parfois avec desquamation ou purpura, rarement avec exfoliation, comme dans le cas du syndrome de Stevens-Johnson ou de la nécrolyse épidermique toxique (SSJ/NET) et du DRESS. L’allopurinol doit être arrêté IMMÉDIATEMENT chez tout patient en cas de survenue de signes ou de symptômes de SSJ/NET, ou d’autres réactions graves d’hypersensibilité. Le risque de survenue de SSJ et de NET, ou d’autres réactions graves d’hypersensibilité, est le plus élevé au cours des premières semaines de traitement. Un diagnostic précoce et l’arrêt immédiat du médicament suspect, sont les outils qui offrent les meilleurs résultats dans la prise en charge de telles réactions. Si le traitement par l’allopurinol a été interrompu suite à de légères réactions cutanées (c’est-à-dire sans sign

Signes et symptômes Aucun effet indésirable n’a été signalé suite à une ingestion allant jusqu’à 22,5 g d’allopurinol. Pour des doses allant jusqu'à 20 g, les symptômes suivants, évoluant favorablement après traitement, ont été notés : nausées, vomissements, diarrhées, vertiges et dans un cas, lombalgies avec oligurie. Traitement Une absorption massive d’allopurinol peut inhiber de façon considérable l’activité de la xanthine oxydase, ce qui ne provoquerait pas en soi d’effet indésirable à moins d’un effet sur des médicaments administrés simultanément, en particulier la 6-mercaptopurine et/ou l’azathioprine. Traitement hospitalier en milieu spécialisé. Assurer une diurèse abondante pour augmenter l'élimination de l'allopurinol et de son métabolite. L'allopurinol et l'oxypurinol sont dialysables. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES