Classe pharmacothérapeutique : Hypolipidémiants, Inhibiteurs de l’HMG-Co A réductase, code ATC : C10A A05.
Mécanisme d’action
L’atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG-Co A réductase, l’enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols et en particulier du cholestérol.
Les triglycérides et le cholestérol hépatique sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteur LDL).
L’atorvastatine diminue le cholestérol plasmatique et les concentrations sériques de lipoprotéines en inhibant l’HMG-Co A réductase et, en conséquence, la synthèse hépatique du cholestérol. L’atorvastatine augmente également le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi la recapture et le catabolisme des LDL.
Effets pharmacodynamiques
L’atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre de particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l’activité des récepteurs des LDL ainsi qu’une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes. L’atorvastatine réduit efficacement le taux de LDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, une population habituellement résistante aux autres médicaments hypolipidémiants,
Efficacité et sécurité clinique
Une étude de dose-réponse a montré que l’atorvastatine diminuait les concentrations de Chol-T (30 % ‑ 46 %), de LDL-C (41 % ‑ 61 %), d’apolipoprotéine B (34 % ‑ 50 %), et de triglycérides (14 % ‑ 33 %) et augmentait celles de HDL-C et de l’apolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, une hypercholestérolémie non familiale, ou une hyperlipidémie mixte, ainsi que chez des patients présentant un diabète non insulinodépendant.
Il a été démontré que les diminutions de Chol-T, du LDL-C et de l’apolipoprotéine B diminuaient le risque d’accidents cardiovasculaires et de décès d’origine cardiovasculaire.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Une étude multicentrique en ouvert d’utilisation compassionnelle menée sur huit semaines et comportant une phase d’extension de durée variable a été menée chez 335 patients, 89 étaient d’une hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, la réduction moyenne en pourcentage du LDL-C a été d’environ 20 %. L’atorvastatine a été administrée à des doses allant jusqu’à 80 mg/jour.
Athérosclérose
Dans l’étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study), l’effet sur l’athérosclérose coronarienne d’un traitement hypolipidémiant intensif avec 80 mg d’atorvastatine a été comparé à celui d’un traitement hypolipémiant standard avec 40 mg de pravastatine évalué par échographie intravasculaire (IVUS) au cours d’une angiographie chez des patients atteints de coronaropathie. Dans cet essai clinique multicentrique en double aveugle, randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée à l’inclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucune progression de l’athérosclérose n’a été observée dans le groupe atorvastatine (n = 253).
La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) par rapport à la valeur basale (critère principal de l’étude) a été de - 0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de + 2,7 % (p = 0,001) dans le groupe pravastatine (n = 249). Les effets de l’atorvastatine ont été statistiquement significatifs comparativement à ceux de la pravastatine (p = 0,02). Cette étude n’avait pas pour objectif d’étudier l'effet d'un traitement hypolipidémiant intensif sur la survenue des évènements cardiovasculaires (tel que le recours à la revascularisation, la survenue d’infarctus du myocarde non fatals, ou les décès d’origine coronarienne).
Dans le groupe atorvastatine, le taux de LDL-C a diminué à une valeur moyenne de 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur initiale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl).
Dans le groupe pravastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à une valeur moyenne de 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur initiale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) ( p < 0,0001).
L’atorvastatine a également significativement réduit la cholestérolémie totale moyenne de 34,1 % (pravastatine : - 18,4 %, p < 0,0001), la triglycéridémie moyenne de 20 % (pravastatine : - 6,8 %, p < 0,0009) et le taux moyen d’apolipoprotéine B de 39,1 % (pravastatine : - 22,0 %, p < 0,0001). L’atorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (pravastatine : + 5,6 %, p = NS). Une réduction moyenne de 36,4 % du taux de CRP a été observée dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le groupe pravastatine ( p < 0,0001).
Les résultats de l’étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles.
Les profils de sécurité d’emploi et de tolérance ont été similaires entre les deux groupes de traitement.
Cette étude n’avait pas pour objectif d’évaluer l'effet d'un traitement hypolipidémiant intensif sur la survenue des événements cardiovasculaires majeurs. La relation entre les résultats d'imagerie obtenus dans cette étude et l’efficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires n’est pas établie.
Syndrome coronarien aigu
L’étude MIRACL a été réalisée chez 3 086 patients ayant reçu 80 mg d’atorvastatine (atorvastatine n=1 538 ; placebo n=1 548) atteint de syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde à onde non-Q ou angor instable). Le traitement a été initié au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a été poursuivi pendant 16 semaines. Le traitement par 80 mg/jour d’ato
