Classe pharmacothérapeutique : Hypolipidémiants, INHIBITEURS DE LA HMG-Co A REDUCTASE, Code ATC: C10AA05.
Mécanisme d’action
L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG-Co A réductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols et en particulier le cholestérol.
Les triglycérides et le cholestérol hépatiques sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques.
Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteurs des LDL).
L'atorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et les concentrations sériques des lipoprotéines en inhibant l'HMG-Co A réductase et, en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol. L'atorvastatine accroît également le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.
Effets pharmacodynamiques
L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre de particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes.
L'atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, une population habituellement résistante aux autres médicaments hypolipidémiants.
Efficacité et sécurité clinique
Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine réduit les concentrations de cholestérol total (30% - 46%), de LDL-C (41% - 61%), de l'apolipoprotéine B (34% - 50%), et des triglycérides (14%-33%) tout en engendrant une augmentation variable du cholestérol HDL et de l'apolipoprotéine A1.
Ces résultats sont également observés chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, une hypercholestérolémie non familiale, ou une hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients présentant un diabète non insulinodépendant.
Il a été démontré que les diminutions du cholestérol total, du LDL-C et de l'apolipoprotéine B diminuaient le risque d’évènements cardiovasculaires et de décès d’origine cardiovasculaire.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Une étude multicentrique en ouvert d’utilisation compassionnelle d’une durée de huit semaines avec une phase d’extension optionnelle d’une durée variable a été réalisée chez 335 patients, 89 étaient atteints d’une hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, la diminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été d’environ 20 %. L’atorvastatine a été administrée à des doses allant jusqu’à 80 mg/jour.
Athérosclérose
L’étude REVERSAL ( Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) a étudié l’effet sur l’athérosclérose coronaire d’un traitement hypolipidémiant intensif par 80 mg d’atorvastatine à celui d’un traitement hypolipidémiant standard par 40 mg de pravastatine évaluée par échographie intravasculaire (IVUS), réalisée au cours d’une ’angiographie, chez des patients atteints de coronaropathie.
Dans cet essai multicentrique, en double aveugle randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée à l’inclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucune progression de l’athérosclérose n’a été observée dans le groupe atorvastatine (n=253).
La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) par rapport à la valeur basale (critère principal de l’étude) a été de -0,4 % (p=0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p=0,001) dans le groupe pravastatine (n=249). L’effet obtenu dans le groupe atorvastatine comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine est significatif (p=0,02). Cette étude n’avait pas pour objectif d’étudier l’effet d’'un traitement hypolipidémiant intensif sur la survenue des évènements cardiovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, la survenue des infarctus du myocarde non fatals, ou les décès d’origine coronarienne).
Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 l ± 0,7 mmol/ (150 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). L’atorvastatine a également significativement réduit le taux moyen de cholestérol total de 34,1 % (groupe pravastatine : -18,4 %, p<0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupe pravastatine ; -6,8 %, p<0,0009) et les taux moyens d’apolipoprotéine B de 39,1 % (groupe pravastatine : -22 %, p<0,0001). L’atorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (groupe pravastatine : +5,6 %, p=NS).
Une réduction moyenne de 36,4 % du taux de PCR a été observée dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le groupe pravastatine (p < 0,0001).
Les résultats de l’étude ont été obtenus avec le dosage de 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés à des dosages plus faibles.
Les profils de sécurité d’emploi et de tolérance ont été similaires entre les deux groupes de traitement.
Cette étude n’avait pas pour objectif d’évaluer l'effet d'un traitement hypolipidémiant intensif sur la survenue des événements cardiovasculaires majeurs. La relation entre les résultats d’imagerie obtenus dans cette étude et l’efficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires n’est pas établie.
Syndrome coronarien aigu
Dans l’étude MIRACL, une dose de 80 mg d’atorvastatine a été évaluée chez 3 086 patients (1 538 patients dans le groupe atorvastatine; 1 548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde non à onde Q ou angor instable).
Le traitement a été instauré au cours de la phase aiguë
