Tegretol L.P. 400 mg

Epilepsies Chez l’adulte

• soit en monothérapie ;
• soit en association à un autre traitement antiépileptique ;
• traitement des épilepsies partielles avec ou sans généralisation secondaire ;
• traitement des épilepsies généralisées : crises tonico-cloniques. Chez l’enfant
• soit en monothérapie ;
• soit en association à un autre traitement antiépileptique ;
• traitement des épilepsies partielles avec ou sans généralisation secondaire ;
• traitement des épilepsies généralisées : crises tonico-cloniques. Psychiatrie
• Prévention des rechutes dans le cadre des troubles bipolaires, notamment chez les patients présentant une résistance relative, des contre-indications ou une intolérance au lithium.
• Traitement des états d’excitation maniaque ou hypomaniaque. Douleurs
• Traitement des névralgies du trijumeau et du glossopharyngien.
• Traitement des douleurs neuropathiques de l’adulte.

Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes susceptibles de procréer Des alternatives thérapeutiques doivent être envisagées chez les enfants et adolescents de sexe féminin et les femmes susceptibles de procréer. La nécessité du traitement par carbamazépine dans ces populations doit être réévaluée au moins une fois par an (voir rubriques 4.4 et 4.6). Posologie Posologie strictement individuelle selon la réponse clinique, à administrer en 2 ou 3 prises dans la journée. Les comprimés de TEGRETOL L.P. 200 mg et 400 mg à libération prolongée sont sécables. Le choix du dosage sera fait en fonction de la posologie prescrite. Une recherche des allèles HLA-B*1502 et HLA-A*3101 devrait être effectuée autant que possible avant instauration d’un traitement par la carbamazépine chez certains patients (voir rubrique 4.4). Une recherche de l’allèle HLA B*1502 devrait être effectuée autant que possible avant instauration d’un traitement par carbamazépine chez les sujets d’origines Thaïlandaise ou chinoise Han car cet allèle prédit fortement le risque grave de syndromes de Steven Johnson associé à la carbamazépine (voir rubrique 4.4). Epilepsies La sécabilité des comprimés à libération prolongée dosés à 200 mg permet une mise en place du traitement très progressive, par paliers de 2 à 5 jours, de façon à atteindre la dose optimale en 2 semaines environ. Chez l’adulte 10 à 15 mg/kg/jour en moyenne, en 2 ou 3 prises. Population pédiatrique Pour les enfants âgés de 4 ans ou moins, la dose initiale est de 20 à 60 mg/jour en augmentant la dose de 20 à 60 mg tous les 2 jours. Pour les enfants âgés de plus de 4 ans, la dose initiale peut être de 100 mg/jour en augmentant la dose de 100 mg toutes les semaines. Dose d’entretien : 10 à 20 mg/kg/jour en moyenne, à répartir en plusieurs prises au cours de la journée. Dose maximale recommandée : La dose maximale recommandée est de 35 mg/kg/jour pour un enfant de moins de 6 ans, de 1000 mg/jour pour un enfant âgé de 6 à 15 ans et de 1200 mg/jour à partir de 16 ans. Lorsque l’on substitue la carbamazépine à un autre antiépileptique, réduire graduellement la dose de ce dernier. Une monothérapie antiépileptique est recommandée chaque fois que possible. Le traitement antiépileptique doit être administré quotidiennement et de façon prolongée parfois indéfiniment. La prescription de carbamazépine nécessite une surveillance régulière. Toute modification posologique, toute substitution médicamenteuse doit s’effectuer très progressivement (voir rubrique 4.4). La dose de carbamazépine doit être adaptée aux besoins de chaque patient pour atteindre un contrôle suffisant des crises épileptiques. L’établissement de la dose optimale de carbamazépine peut être rendu plus aisé par le dosage plasmatique, en particulier en cas de polythérapie antiépileptique. Dans le traitement de l’épilepsie, la dose efficace nécessite généralement d’atteindre des concentrations plasmatiques totales de carbamazépine comprises entre 4 et 12 microgrammes/m L (17 à 50 micromoles/L) (voir rubrique 5.1). Psychiatrie

• Prévention des rechutes dans le cadre des troubles bipolaires : 1/2 à 1 comprimés à libération prolongée dosé à 400 mg, 2 fois par jour, soit 400 à 800 mg/jour en moyenne.
• Traitement des états d’excitation maniaques ou hypomaniaques : 600 à 1200 mg/jour, en 2 ou 3 prises Douleurs La posologie initiale est de 200 à 400 mg/jour, en 2 prises. Augmenter les doses jusqu’à suppression de la douleur. Dans la névralgie du trijumeau ou du glossopharyngien, la dose maximale recommandée est de 1200 mg/jour. Lorsque la douleur est soulagée, l’arrêt progressif du traitement doit être réalisé, jusqu’à la survenue d’un nouvel épisode douloureux. Populations spéciales Sujets âgés (65 ans ou plus) En raison de possible interactions médicamenteuses et des différences de propriétés pharmacocinétiques entre les antiépileptiques, la posologie de TEGRETOL doit être choisie avec prudence chez le sujet âgé. Chez le sujet âgé, il est recommandé d’initier le traitement à la dose de 100 mg deux fois par jour. Cette dose initiale peut être augmentée légèrement chaque jour jusqu’au soulagement de la douleur (habituellement obtenu à 200 mg 3 à 4 fois par jour). La dose doit ensuite être progressivement réduite à une dose d’entretien la plus faible possible. Insuffisance rénale/insuffiance hépatique Il n’existe pas de données concernant la pharmacocinétique de la carbamazépine chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Mode d’administration Avaler les comprimés, pendant ou après le repas, avec un peu d’eau. Ne pas les croquer, ni les écraser. La forme comprimé n’est pas adaptée à l’enfant de moins de 6 ans (risque de fausse route). La forme suspension buvable est plus adaptée chez l’enfant de moins de 6 ans.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Bloc auriculo-ventriculaire.
• Antécédents d’hypoplasie médullaire.
• Antécédents de porphyrie hépatique (ex : porphyrie aiguë intermittente, porphyrie variegata, porphyrie cutanée tardive).
• Traitement par le cobicistat, le dasabuvir, le délamanid, l’association grazoprevir + elbasvir, l’isavuconazole, le lédipasvir, la lurasidone, la midostaurine, l’association ombitasvir + paritaprévir, la rilpivirine, le sofosbuvir, le velpatasvir, le voriconazole (voir rubrique 4.5).

Mises en garde spéciales Tout patient prenant ce médicament doit être informé que l’apparition de fièvre, d’un mal de gorge, d’autres infections, d’éruption cutanée, d’ulcérations buccales, d’apparition spontanée d’ecchymoses, de purpura ou de pétéchies, de nausées, d’ictère et d’hépatomégalie impose d’avertir tout de suite le médecin traitant et de contrôler immédiatement l’hémogramme (voir Précautions d’emploi). Réactions dermatologiques sévères Des réactions dermatologiques sévères et parfois fatales incluant des Nécroses Epidermiques Toxiques (NET appelé également syndrome de Lyell) et des syndromes de Stevens Johnson (SJS) ont été rapportées très rarement avec TEGRETOL. Les patients devront être informés des signes et symptômes et devront surveiller étroitement toute réaction cutanée. Si des signes ou symptômes évocateurs d’un SJS ou d’un NET apparaissent (p.ex. éruption progressive, souvent associée à des cloques ou à des lésions des muqueuses), TEGRETOL doit être arrêté immédiatement. Les meilleurs résultats lors de la prise en charge d’un SJS ou d’une NET sont liés à un diagnostic précoce et à un arrêt immédiat du médicament suspecté. L’arrêt précoce du médicament est associé à un meilleur pronostic. Si le patient a développé un SJS ou une NET sous carbamazépine, aucun médicament contenant de la carbamazépine ne devra être réintroduit chez ce patient, et ce tout au long de sa vie. La survenue, en début de traitement, d’un érythème généralisé fébrile associé à des pustules doit faire suspecter une pustulose exanthématique généralisée (voir rubrique 4.8) ; elle impose l’arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration de TEGRETOL et des spécialités contenant de la carbamazépine. L’apparition de ces réactions est estimée à 1-6 pour 10 000 nouveaux patients exposés dans les pays où la population Caucasienne est prépondérante, mais le risque dans certains pays d’Asie est estimé comme 10 fois plus important. Pharmacogénomique II existe de plus en plus de données mettant en évidence le rôle des différents allèles HLA (antigène leucocytaire humain) chez les patients prédisposés aux réactions indésirables à médiation immunitaire. Les fréquences alléliques citées ici représentent le pourcentage de chromosomes porteurs de l’allèle d’intérêt dans la population spécifiée. Ceci signifie que le pourcentage des patients porteurs d’une copie de l’allèle sur au moins un de leur deux chromosomes (c’est-à-dire la « fréquence des porteurs ») est presque deux fois plus élevé que la fréquence allélique. Ainsi, le pourcentage des patients potentiellement à risque est presque le double de la fréquence de l’allèle. Association avec HLA-B*1502 chez les populations d’origine thaïlandaise, Chinoise Han et d’Asie du Sud-Est Il a été observé que la présence de l’allèle HLA B*1502 chez les sujets d’origine thaïlandaise ou Chinoise Han était fortement associée au risque de réaction cutanée sévère de type SJS ou NET lors d’un traitement par la carbamazépine. La fréquence de l’allèle HLA B*1502 est autour de 8% chez les sujets d’origine thaïlandaise et est comprise entre 2 et 12% dans la population Chinoise Han. Il est recommandé d’effectuer, dans la mesure du possible, une recherche de cet allèle chez ces sujets avant l’instauration d’un traitement par carbamazépine (voir rubrique 4.2). Si le résultat de ce test est positif, la carbamazépine ne devrait pas être instaurée chez ces patients, à l’exception des situations où aucune autre alternative thérapeutique n’est envisageable. Les patients pour lesquels la recherche de l’allèle HLA B*1502 est négative ont un risque faible de développer une réaction de type SJS ou Lyell, mais ce risque ne doit pas être négligé car ces réactions bien que rares peuvent toujours survenir. Il existe des données suggérant une majoration du risque de SJS ou NET associés à la carbamazépine chez les populations asiatiques. Du fait de la fréquence de cet allèle chez les autres populations asiatiques (p.ex. plus de 15% aux Philippines et dans certaines populations de Malaisie, jusqu’à 2 et 6% en Corée et en Inde, respectivement), le test génétique détectant l’allèle HLA-B*1502 doit être envisagé chez ces populations à risque. La fréquence de l’allèle HLA-B*1502 est négligeable dans les populations échantillonnées d’origine européenne et hispanique, certaines populations africaines, les populations natives d’Amérique et chez les japonais (<1%). Association avec HLA-A*3101 chez les populations d’origine européenne et japonaise Il existe des données suggérant que l’allèle HLA-A*3101 est associé à une majoration du risque de réactions cutanées induites par la carbamazépine incluant SJS, NET, DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques), ou PEAG (pustulose exanthématique aiguë généralisée) ou éruption maculopapulaire (voir rubrique 4.8) chez les populations d’origine européenne et japonaise. Toutefois, les données sont insuffisantes pour recommander un dépistage de l’allèle HLA-A*3101 avant l’instauration du traitement. La fréquence de l’allèle HLA-A*3101 varie considérablement selon les populations ethniques. L’allèle HLA-A*3101 a une fréquence de 2 à 5% dans les populations européennes et environ 10% dans la population japonaise. La présence de l’allèle HLA-A*3101 peut augmenter le risque de réactions cutanées (généralement moins sévères) de 5,0% dans la population générale à 26,0% chez les sujets originaires du Nord de l’Europe, alors que son absence peut réduire le risque de 5,0% à 3,8 %. Si les patients d’origine européenne ou japonaise sont connus pour être positifs pour l’allèle HLA-A*3101, l’utilisation de la carbamazépine peut être envisagée si le bénéfice prévaut sur le risque encouru. Réactions d’hypersensibilité Des réactions d’hypersensibilité de type I (hypersensibilité immédiate), y compris rash, prurit, urticaire, angio-œdème et anaphylaxie, ont été rapportées avec la carbamazépine. La carbamazépin

Agents pouvant augmenter les concentrations plasmatiques du métabolite actif carbamazépine-10,11-époxide : Étant donné que des taux plasmatiques élevés de carbamazépine-10,11-époxide peuvent entraîner des effets indésirables (par exemple, vertiges, somnolence, ataxie, diplopie), la dose de carbamazépine doit être ajustée en conséquence et/ou les taux plasmatiques doivent être surveillés en cas d’utilisation concomitante avec les substances décrites ci-dessous : Antiépileptiques : progabide, acide valproïque, valnoctamide, valpromide, primidone, brivaracétam. Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3) + Cobicistat Risque de diminution de l’efficacité du cobicistat par augmentation de son métabolisme par la carbamazépine. + Dasabuvir Risque de diminution des concentrations plasmatiques du dasabuvir par la carbamazépine. + Délamanid Diminution des concentrations plasmatiques de délamanid par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine. + Grazoprevir + Elbasvir Risque de diminution des concentrations de grazoprévir et d’elbasvir par la carbamazépine, avec possible retentissement sur l’efficacité. + Isavuconazole Diminution des concentrations plasmatiques d’isavuconazole par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine. + Lédipasvir Diminution importante des concentrations plasmatiques du lédipasvir par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine. + Lurasidone Diminution des concentrations plasmatiques de la lurasidone par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine. + Midostaurine Diminution des concentrations de midostaurine par la carbamazépine. + Ombitasvir + Paritaprévir Diminution des concentrations plasmatiques de la bithérapie par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine. + Rilpivirine Diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine. + Sofosbuvir Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir par diminution de son absorption intestinale par la carbamazépine. + Velpatasvir Diminution des concentrations plasmatiques de velpatasvir par la carbamazépine, avec possible retentissement sur l’efficacité. + Voriconazole Risque de baisse de l’efficacité du voriconazole par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine. Associations déconseillées + Abiratérone Diminution notable des concentrations plasmatiques de l’abiratérone, avec risque de moindre efficacité. + Apixaban Diminution des concentrations plasmatiques de l’apixaban par la carbamazépine, avec risque de diminution de l’effet thérapeutique. + Aprémilast Diminution des concentrations plasmatiques d’aprémilast par diminution de son métabolisme par la carbamazépine. + Aprépitant Risque de diminution très importante des concentrations d’aprépitant. + Bédaquiline Diminution des concentrations plasmatiques de bédaquiline par augmentation de son métabolisme par la carbamazépine. + Bictégravir Risque de perte d’efficacité par diminution, éventuellement importante, des concentrations de bictégravir. + Bosentan Risque de diminution des concentrations plasmatiques de bosentan. + Clozapine Diminution des concentrations plasmatiques de clozapine avec risque de perte d’efficacité. Risque de majoration des effets hématologiques graves. + Cyclophosphamide Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif du cyclophosphamide par la carbamazépine, et donc de sa toxicité. + Cyprotérone (+ voir Associations faisant l’objet de précautions d’emploi) Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone. Association déconseillée dans son utilisation comme contraceptif hormonal: utiliser de préférence une autre méthode de contraception en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant. + Dabigatran Diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec risque de diminution de l’effet thérapeutique. + Docetaxel Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par la carbamazépine, avec risque de moindre efficacité. + Dolutégravir (+ voir Associations faisant l’objet de précautions d’emploi) Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentation de son métabolisme par la carbamazépine. Association déconseillée en cas de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase. + Dronédarone Diminution importante des concentrations de dronadérone par augmentation de son métabolisme, sans modification notable du métabolite actif. + Erythromycine Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage par inhibition de son métabolisme hépatique. + Estroprogestatifs et progestatifs (contraceptifs) Diminution de l’efficacité contraceptive, par augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal par la carbamazépine. Si l’association s’avère nécessaire, utiliser une méthode additionnelle de contraception, de type mécanique (par exemple un préservatif) pendant la durée du traitement par carbamazépine, et pendant un cycle menstruel suivant l’arrêt de la carbamazépine. + Etoposide Diminution des concentrations plasmatiques d’étoposide par la carbamazépine. Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie d’étoposide pendant l’association, et 1 à 2 semaines après l’arrêt de la carbamazépine. + Fentanyl Diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine. Préférer un autre morphinique. + Idélalisib Diminution des concentrations plasmatiques d’idélalisib par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine. + Inhibiteurs de la 5-alpha réductase Diminution des concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de la 5- alpha réductase par la carbamazépine. Si l’association ne peut être évitée, surveillance clin

Grossesse Risque lié aux médicaments antiépileptiques en général Un avis médical spécialisé concernant les risques potentiels pour le fœtus causés à la fois par les crises d’épilepsie et par le traitement antiépileptique doit être donné à toutes les femmes susceptibles de procréer qui prennent un traitement antiépileptique, en particulier aux femmes qui planifient une grossesse et aux femmes enceintes. L’arrêt brutal d’un traitement par un médicament antiépileptique doit être évité car il peut entraîner des crises susceptibles d’avoir des conséquences graves pour la femme et l’enfant à naître. La monothérapie doit être privilégiée pour le traitement de l’épilepsie pendant la grossesse, dans la mesure du possible. En effet, une polythérapie antiépileptique peut être associée à un risque plus élevé de malformations congénitales que la monothérapie ; ce risque varie selon les antiépileptiques co-administrés. Risques liés à la carbamazépine Dans l’espèce humaine, la carbamazépine traverse le placenta. L’exposition prénatale à la carbamazépine peut augmenter les risques de malformations congénitales et d’autres effets néfastes sur le développement. Dans l’espèce humaine, l'exposition à la carbamazépine pendant la grossesse est associée à une fréquence de malformations congénitales majeures 2 à 3 fois supérieure à celle de la population générale, qui est de 2 à 3 %. Les malformations les plus souvent rencontrées sont des anomalies du tube neural (spina bifida), des anomalies crânio-faciales (dont les fentes labiales/palatines), des malformations cardiovasculaires, des hypospadias, une hypoplasie des doigts, une microcéphalie et d’autres anomalies impliquant différents organes ont été rapportées chez les enfants de femmes traitées par carbamazépine pendant la grossesse. Les données d'une étude observationnelle basée sur des registres de population menée dans les pays nordiques suggèrent un risque accru d’enfants nés avec un petit poids pour l'âge gestationnel (PAG ; défini comme un poids de naissance inférieur au 10e percentile pour le sexe et l'âge gestationnel) après une exposition prénatale à la carbamazépine. Le risque de PAG chez les enfants de femmes épileptiques traitées par carbamazépine était de 12,8 %, contre 10,9 % chez les enfants de femmes épileptiques ne recevant pas de traitement antiépileptique. Une surveillance prénatale spécialisée de ces malformations et du retard de croissance est recommandée. Des troubles du développement neurologique ont été rapportés chez des enfants nés de femmes épileptiques prenant de la carbamazépine seule ou en association avec d’autres antiépileptiques pendant la grossesse. Les études relatives au risque de troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés à la carbamazépine pendant la grossesse sont contradictoires et ne permettent pas d’exclure un risque. La carbamazépine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, à moins que le bénéfice ne soit jugé supérieur aux risques après un examen attentif des alternatives thérapeutiques disponibles. La femme doit être pleinement informée et comprendre les risques liés à la prise de carbamazépine pendant la grossesse. Les données disponibles suggèrent que le risque de malformation associé à la carbamazépine peut être dose-dépendant. Si, sur la base d’une évaluation minutieuse des risques et des bénéfices, aucune alternative thérapeutique n’est appropriée, et le traitement par la carbamazépine est poursuivi, une monothérapie et la dose efficace la plus faible de carbamazépine doivent être utilisées et une surveillance des taux plasmatiques est recommandée. La concentration plasmatique pourrait être maintenue dans la partie inférieure de l’intervalle thérapeutique allant de 4 à 12 microgrammes/m L, à condition que le contrôle des crises soit maintenu. Il a été rapporté que certains médicaments antiépileptiques, comme la carbamazépine, diminuent les taux sériques de folate. Ce déficit peut contribuer à l’incidence accrue de malformations congénitales dans la descendance des femmes épileptiques traitées. Une supplémentation en acide folique est recommandée avant et pendant la grossesse. Afin de prévenir les troubles hémorragiques dans la descendance, il a également été recommandé d’administrer de la vitamine K1 à la mère au cours des dernières semaines de grossesse, ainsi qu’au nouveau-né. Si une femme envisage une grossesse, tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et avant l’interruption de la contraception. Si une femme devient enceinte alors qu’elle prend de la carbamazépine, elle doit être orientée vers un spécialiste afin de réévaluer le traitement par la carbamazépine et d’envisager des alternatives thérapeutiques. Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes susceptibles de procréer La carbamazépine ne doit pas être utilisée chez les femmes susceptibles de procréer, à moins que le bénéfice potentiel ne soit jugé supérieur aux risques après un examen attentif des alternatives thérapeutiques disponibles. La femme doit être pleinement informée et comprendre le risque d’atteinte potentielle du fœtus si la carbamazépine est prise pendant la grossesse et, par conséquent, l’importance de prévoir une grossesse. Un test de grossesse chez les femmes susceptibles de procréer doit être envisagé avant l’instauration du traitement par la carbamazépine. Lors de l’initiation du traitement, et une fois par an, le médecin s’assure que le traitement par carbamazépine est la meilleure option pour la patiente et signe avec elle une attestation d’information partagée. Les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant deux semaines après l’arrêt du traitement. En raison de l’effet inducteur enzymatique de la carbamazépine, le traitement par TEGRETOL peut conduire à un échec des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.5). Par conséquent, les femmes susceptibles de procréer doivent être co

Résumé du profil de sécurité Dans les situations particulières, comme l’instauration du traitement par carbamazépine, une dose initiale trop élevée ou chez les personnes âgées, certains types d’effets indésirables surviennent fréquemment ou très fréquemment tels que des effets indésirables spécifiques au SNC (sensations vertigineuses, céphalées, ataxie, somnolence, fatigue, diplopie, troubles de l’accommodation, confusion, agitation), gastro-intestinaux (nausées, vomissement, diarrhée, constipation, anorexie, sécheresse de la bouche) ainsi que des réactions allergiques cutanées. Ces manifestations doses-dépendantes s’atténuent habituellement en quelques jours, soit spontanément, soit après une diminution posologique transitoire. Les effets graves intéressant les systèmes hématologique, hépatique, dermatologique, cardiovasculaire (voir rubrique 4.9) ainsi que les réactions d’hypersensibilité imposent l’arrêt du traitement. Tableau récapitulatif des effets indésirables issus des essais cliniques et de notifications spontanées Les effets indésirables issus des essais cliniques (Tableau 1) sont listés selon la terminologie Med DRA par classes de systèmes d'organes. Dans chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont rangés par fréquence, du plus fréquent au moins fréquent. A l’intérieur de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont basées sur la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 et <1/100), rare (≥1/10 000 et <1/1 000), très rare (<1/10 000). Tableau 1. Effets indésirables issus des études cliniques et de notifications spontanées

| Affections hématologiques et du système lymphatique | | --- | --- | | Très fréquent : | leucopénie. | | Fréquent : | thrombocytopénie, hyperéosinophilie. | | Rare : | hyperleucocytose, polyadénopathie. | | Très rare : | agranulocytose, aplasie médullaire, pancytopénie, anémie aplasique, anémie, anémie mégaloblastique, anémie hémolytique. | | Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très rare : hypersensibilité pulmonaire caractérisée par de la fièvre, une dyspnée, une pneumonie. | | Affections du système immunitaire | | Rare : | réactions d’hypersensibilité* retardée multi-systémiques (syndrome DRESS) avec fièvre, éruption cutanée, conjonctivites, vascularite, polyadénopathies, pseudo-lymphome, arthralgie, leucopénie, hyperéosinophilie, hépatosplénomégalie, hépatite pouvant être sévère et syndrome de disparition des canaux biliaires peuvent être associées dans le cadre de ce syndrome. De façon exceptionnelle, l’atteinte multi-systémique peut concerner le rein, le pancréas, le poumon, le colon, le myocarde. L’existence de rares cas de réactions croisées entre la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et l’oxcarbazépine doit rendre prudent le remplacement de la carbamazépine par l’une ou l’autre de ces molécules. | | Très rare : | réaction anaphylactique, angio-œdème, hypogammaglobulinémie. | | Affections endocriniennes | | Fréquent : | œdème, rétention liquidienne, prise de poids, hyponatrémie liée à un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique. | | Très rare : | galactorrhée, gynécomastie. | | Troubles du métabolisme et de la nutrition | | Rare : | carence en acide folique, appétit diminué. | | Très rare : | porphyries aiguës (porphyrie aigüe intermittente et porphyrie variegata), porphyries non aiguës (porphyrie cutanée tardive). | | Affections psychiatriques | | Rare : | agitation, confusion. | | Affections du système nerveux | | Très fréquent : | ataxie, sensations vertigineuses, somnolence. | | Fréquent : | diplopie, céphalées. | | Peu fréquent : | mouvements anormaux (ex : tremblements, dystonie, dyskinésies), nystagmus. | | Rare : | troubles oculomoteurs, troubles de la parole (ex. : dysarthrie, troubles de l’élocution). | | Très rare : | syndrome malin des neuroleptiques, méningite aseptique, dysgueusies. | | Affections oculaires | | Fréquent : | troubles de l’accommodation (ex : vision trouble). | | Très rare : | conjonctivite. | | Affections de l’oreille et du labyrinthe | | Très rare : | troubles de l’audition (hypoacousie ou hyperacousie, acouphènes). | | Affections cardiaques | | Rare : | troubles de la conduction. | | Très rare : | arythmies, bloc auriculo-ventriculaire avec ou sans syncope, bradycardie, tachycardie. | | Affections vasculaires | | Rare : | hypertension ou hypotension artérielle, accidents thromboemboliques. | | Très rare : | embolies (ex : embolie pulmonaire). | | Affections gastro-intestinales | | Très fréquent : | vomissements, nausées. | | Fréquent : | sécheresse de la bouche. | | Peu fréquent : | diarrhées, constipation. | | Rare : | douleurs abdominales. | | Très rare : | pancréatite, glossite, stomatite. | | Affections hépatobiliaires | | Rare : | hépatites, exceptionnels cas de syndrome de disparition des canaux biliaires. | | Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | Très fréquent : | urticaire parfois sévère, réactions cutanées allergiques. | | Peu fréquent : | dermatite exfoliatrice. | | Rare : | syndrome lupique, prurit. | | Très rare : | syndrome de Stevens-Johnson*, syndrome de Lyell*, photosensibilité, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura, alopécie, pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.4). | | Affections musculo-squelettiques et systémiques | | Très rare : | trouble du métabolisme osseux (diminution des concentrations de calcium plasmatique et de 25-hydroxy-cholécalciférol sanguin) pouvant être à l’origine d’une d’ostéomalacie/ostéoporose, arthralgie, myalgies, crampes. | | Affections du rein et des voies urinaires |

| Très rare : | néphrite tubulo-interstitielle, insuffisance rénale, trouble de la fonction rénale (protéinurie, élévation de la créatinine pouvant entrer ou non dans le cad

Le dosage plasmatique permet de confirmer l’intoxication par la carbamazépine mais les taux ne sont pas toujours corrélés à la gravité de l’intoxication. Les signes et symptômes de surdosage sont habituellement neuromusculaires, cardiovasculaires et respiratoires, ou peuvent correspondre aux effets indésirables mentionnés en rubrique 4.8. Effets sur le système nerveux central Troubles de la conscience pouvant évoluer à bas bruit et conduire à un coma profond, convulsions, dyskinésies et dystonies, signes anticholinergiques. L’intoxication peut se compliquer, dans les cas sévères, par une dépression respiratoire. Effets cardiovasculaires Tachycardie, bradycardie, hypotension, modifications de l’électrocardiogramme (troubles de la conduction auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire, allongement du QT), pouvant conduire à un collapsus, une défaillance et un arrêt cardiaque. Effets musculo-squelettiques Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lors d’une intoxication par la carbamazépine. Anomalies biologiques Principalement hypokaliémie, hyponatrémie, acidose métabolique. Prise en charge Il n’y a pas de traitement antidote spécifique. Les mesures thérapeutiques doivent être adaptées à l’état clinique du patient. Le traitement d’une intoxication grave doit être assuré dans une unité de soins intensifs avec surveillance du niveau de conscience, des paramètres cardiovasculaires (monitoring cardiaque), des signes vitaux et correction des désordres électrolytiques. Recommandations particulières L’hémodialyse constitue une mesure efficace de traitement du surdosage de carbamazépine. La durée de la surveillance doit prendre en compte la possibilité d’une apparition tardive des symptômes ou d’une ré-aggravation secondaire en raison d’une absorption retardée, ce risque étant majoré pour les formes à libération prolongée. L’évacuation digestive, qui ne sera pas conseillée de façon systématique, prendra cependant en compte, pour son délai de mise en œuvre, ce retard à l’absorption ; de même, l’utilisation de charbon activé per os, pourra être répétée, dans la limite du respect de leurs contre-indications. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES