Liptruzet 10 mg/80 mg

Prévention des événements cardiovasculaires LIPTRUZET est indiqué pour réduire le risque d’événements cardiovasculaires (voir rubrique 5.1) chez les patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de syndrome coronarien aigu (SCA), précédemment traités ou non par une statine. Hypercholestérolémie LIPTRUZET est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients adultes ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou une dyslipidémie mixte lorsque l’utilisation d’une association est appropriée :

• patients non contrôlés de façon appropriée par une statine seule,
• patients recevant déjà une statine et de l’ézétimibe. Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) LIPTRUZET est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients adultes ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également des traitements adjuvants (par ex. aphérèse des LDL).

Posologie Hypercholestérolémie et/ou maladie coronaire (avec antécédent de syndrome coronarien aigu) Pendant toute la durée du traitement par LIPTRUZET, le patient devra suivre un régime hypolipidémiant adapté. La posologie de LIPTRUZET est de 10/10 mg par jour à 10/80 mg par jour. La dose habituelle est de 10/10 mg une fois par jour. Le taux de cholestérol lié aux lipoprotéines de faible densité (LDL‑C), les facteurs de risque de maladie coronaire, et la réponse au traitement hypocholestérolémiant habituel du patient seront pris en compte à l’instauration du traitement ou en cas d’ajustement de la posologie. La posologie de LIPTRUZET doit être individualisée et tenir compte de l’efficacité connue des différents dosages de LIPTRUZET (voir rubrique 5.1, tableau 4) ainsi que de la réponse au traitement hypolipidémiant en cours. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués à intervalles de 4 semaines ou plus. Hypercholestérolémie familiale homozygote La posologie de LIPTRUZET chez les patients présentant une HF homozygote est de 10/10 mg à 10/80 mg par jour. Chez ces patients, LIPTRUZET peut être utilisé comme adjuvant d’un autre traitement hypocholestérolémiant (par ex. aphérèse des LDL) ou quand ces traitements ne sont pas disponibles. Co-administration avec d’autres médicaments L’administration de LIPTRUZET se fera soit ≥ 2 heures avant ou ≥ 4 heures après l’administration d’un chélateur des acides biliaires. Chez les patients prenant les médicaments antiviraux contre l'hépatite C elbasvir/grazoprévir de façon concomitante avec LIPTRUZET, la dose de LIPTRUZET ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 4.5). Sujets âgés Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de LIPTRUZET chez les enfants n’ont pas été établies (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n’est disponible. Insuffisance hépatique LIPTRUZET doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2). LIPTRUZET est contre-indiqué chez les patients présentant une hépatopathie évolutive (voir rubrique 4.3). Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2). Mode d’administration Voie orale. LIPTRUZET peut être administré en une prise unique à tout moment de la journée, au cours ou en dehors des repas.

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. LIPTRUZET est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthodes contraceptives appropriées (voir rubrique 4.6). LIPTRUZET est contre-indiqué chez les patients présentant une hépatopathie évolutive ou des élévations persistantes inexpliquées des transaminases sériques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). LIPTRUZET est contre-indiqué chez les patients traités par les antiviraux contre l’hépatite C glécaprévir/pibrentasvir.

Myopathie/Rhabdomyolyse Depuis la mise sur le marché de l’ézétimibe, des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients qui ont présenté une rhabdomyolyse prenaient également une statine en association à l’ézétimibe. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarement rapportés avec l’ézétimibe en monothérapie, ou lorsque l’ézétimibe était associé à d’autres médicaments connus comme étant liés à un risque accru de rhabdomyolyse. LIPTRUZET contient de l’atorvastatine. Comme les autres inhibiteurs de la HMG-Co A réductase, l’atorvastatine peut dans de rares cas entraîner une atteinte des muscles squelettiques et provoquer des myalgies, une myosite et une myopathie pouvant progresser en rhabdomyolyse, une affection susceptible d’engager le pronostic vital caractérisée par un taux élevé de créatine phosphokinase (CPK) (> 10 x LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale. Avant le traitement LIPTRUZET doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque de rhabdomyolyse. Un dosage de la CPK doit être effectué avant le début du traitement dans les cas suivants :

• insuffisance rénale,
• hypothyroïdie,
• antécédents personnels ou familiaux de myopathie héréditaire,
• antécédents de toxicité musculaire lors du traitement par une statine ou un fibrate,
• antécédents d’hépatopathie et/ou consommation excessive d’alcool,
• chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité du dosage de la CPK doit être envisagée en fonction de la présence d’autres facteurs de risque de rhabdomyolyse,
• situations dans lesquelles les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées, par exemple en raison d'interactions (voir rubrique 4.5) et dans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (voir rubrique 5.2). Dans de telles situations, le risque du traitement doit être évalué par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique est recommandée. Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (˃ 5 x LSN), le traitement ne devra pas être initié. Dosage de la créatine phosphokinase La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de toute autre cause possible d’élévation de la CPK car cela rendrait l’interprétation des résultats difficile. Si le taux de CPK à l’état basal est significativement élevé par rapport à la normale (˃ 5 x LSN), il doit être contrôlé de nouveau 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats. Pendant le traitement
• Les patients doivent être incités à signaler sans délai toutes douleurs, crampes ou faiblesses musculaires, en particulier si elles sont accompagnées de malaise ou de fièvre ou si les signes et symptômes musculaires persistent après l'arrêt de LIPTRUZET.
• En cas de survenue de ces symptômes chez un patient pendant le traitement par LIPTRUZET, un dosage de la CPK doit être effectué. Si le taux est significativement élevé (> 5 x LSN), le traitement doit être arrêté.
• Si les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, l’arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CPK est ≤ 5 x LSN.
• En cas de résolution des symptômes et de normalisation du taux de CPK, la reprise du traitement par LIPTRUZET ou par un autre médicament contenant une statine peut être envisagée à la dose la plus faible et sous surveillance attentive.
• Le traitement par LIPTRUZET doit être arrêté en cas d’élévation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 x LSN) ou de diagnostic ou suspicion de rhabdomyolyse.
• De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatinine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine. Du fait de l’atorvastatine contenue dans LIPTRUZET, le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque LIPTRUZET est administré en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de l’atorvastatine, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques (par exemple ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole et inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc.). Le risque de myopathie peut être également augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, les antiviraux utilisés dans le traitement de l'hépatite C (VHC) (bocéprévir, télaprévir, elbasvir/grazoprévir), l’érythromycine ou la niacine. Des alternatives thérapeutiques (ne présentant pas ces interactions) devront être envisagées dans la mesure du possible (voir rubrique 4.8). Si l’association de ces médicaments avec LIPTRUZET est nécessaire, le rapport bénéfice/risque du traitement concomitant doit être évalué soigneusement. Chez les patients recevant des médicaments qui augmentent la concentration plasmatique d’atorvastatine, une dose maximale plus faible de LIPTRUZET est recommandée. De plus, en cas d’administration d’inhibiteurs puissants du CYP3A4, une dose initiale plus faible de LIPTRUZET doit être envisagée et une surveillance clinique appropriée de ces patients est recommandée (voir rubrique 4.5). LIPTRUZET ne doit pas être administré simultanément à l’acide fusidique sous forme systémique, et jusque dans les 7 jours suivant l’arrêt d’un traitement par acide fusidique. Chez les patients où l’utilisation d’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyses (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant de l’acide fusidique et une statine en asso

De nombreux mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentielles avec les inhibiteurs de la HMG-Co A réductase. Des médicaments ou produits à base de plantes qui inhibent certains enzymes (par ex., le CYP3A4) et/ou transporteurs (par ex., l’OATP1B) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine et entraîner un risque accru de myopathie/rhabdomyolyse. Consulter les informations de prescription de tous les autres médicaments co-administrés pour obtenir plus d’informations sur leurs interactions potentielles avec l’atorvastatine et/ou les modifications potentielles enzymatiques ou des transporteurs ainsi que sur les ajustements possibles de la posologie et du schéma thérapeutique. Interactions pharmacodynamiques L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine est également identifiée comme étant un substrat de la protéine de multirésistance aux médicaments (MDR1) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine (voir rubrique 5.2). L’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques peut augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et entraîner un risque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors de l’administration concomitante de LIPTRUZET avec d’autres médicaments susceptibles d’induire des myopathies tels que les fibrates et l’ézétimibe (voir rubrique 4.4). Interactions pharmacocinétiques LIPTRUZET Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée lors de l’administration concomitante d’ézétimibe et d’atorvastatine. Effets d’autres médicaments sur LIPTRUZET Ezétimibe Antiacides : l’administration simultanée d'antiacides diminue le taux d'absorption d'ézétimibe mais n'a aucun effet sur la biodisponibilité d’ézétimibe. Cette diminution du taux d’absorption d’ézétimibe n’est pas considérée comme cliniquement significative. Cholestyramine : l’administration simultanée de cholestyramine diminue d’environ 55 % l’aire sous la courbe (ASC) moyenne de l’ézétimibe total (ézétimibe + glycuronide d’ézétimibe). La diminution supplémentaire du LDL-Cholestérol observée liée à l’association LIPTRUZET et cholestyramine pourrait être réduite par cette interaction (voir rubrique 4.2). Ciclosporine : une étude réalisée chez 8 patients transplantés rénaux ayant une clairance de la créatinine > 50 m L/min, recevant une dose stable de ciclosporine et une dose unique de 10 mg d’ézétimibe a montré une augmentation de l’ASC moyenne de l’ézétimibe total de 3,4 fois (2,3 à 7,9 fois) par rapport à des volontaires sains d’une autre étude (n = 17) recevant de l’ézétimibe seul. Une autre étude a montré que, chez un patient transplanté rénal ayant une insuffisance rénale sévère et recevant de la ciclosporine et de nombreux médicaments, l’exposition totale à l’ézétimibe était 12 fois supérieure à celle des témoins recevant de l’ézétimibe seul. Dans une étude en cross-over, de deux périodes, chez douze sujets sains, l’administration quotidienne de 20 mg d’ézétimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7ème jour a entraîné une augmentation moyenne de 15 % de l’ASC de la ciclosporine (avec une variation allant d’une diminution de 10 % à une augmentation de 51 %) comparée à l’administration d’une dose unique de ciclosporine seule. Aucune étude contrôlée de l’effet de l’association ézétimibe/ciclosporine n’a été effectuée chez les patients transplantés rénaux. La prudence s’impose en cas d’instauration de LIPTRUZET pendant un traitement par la ciclosporine.Les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées chez les patients recevant LIPTRUZET en association avec la ciclosporine (voir rubrique 4.4). Fibrates : l’administration simultanée de fénofibrate ou de gemfibrozil augmente les concentrations totales d’ézétimibe, respectivement d’environ 1,5 et 1,7 fois ; bien que ces augmentations ne soient pas considérées comme cliniquement significatives, l’association de LIPTRUZET avec les fibrates est déconseillée (voir rubrique 4.4). Atorvastatine Inhibiteurs du CYP3A4 : les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont augmentées de façon importante lors de l’association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir le tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). L’association d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, certains antiviraux utilisés dans le traitement du VHC (par exemple, elbasvir/grazoprévir) et d’inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l’association de ces médicaments avec LIPTRUZET s’avère nécessaire une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible de LIPTRUZET doivent être envisagées et une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée (voir tableau 1). Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple érythromycine, diltiazem, vérapamil et fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir tableau 1). Un risque accru de myopathie a été observé en cas d’association d’érythromycine avec des statines. Il n’a pas été réalisé d’études d’interactions évaluant les effets de l’amiodarone ou du vérapamil sur l’atorvastatine. L’amiodarone et le vérapamil sont des inhibiteurs connus du CYP3A4 et l’association avec LIPTRUZET peut augmenter l’exposition à l’atorvastatine. Par conséquent, une dose maximale plus faible de LIPTRUZET doit être envisagée et une surveillance clinique du patient est recom

Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées pendant le traitement (voir rubrique 4.3). Grossesse L’athérosclérose est une maladie chronique et en général, l’arrêt des médicaments hypolipidémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d’impact sur le risque à long terme associé à l’hypercholestérolémie primaire. LIPTRUZET LIPTRUZET est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation de LIPTRUZET pendant la grossesse. LIPTRUZET ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée. Le traitement par LIPTRUZET doit être suspendu pendant la grossesse ou tant qu'il n’a pas été établi que la femme n’est pas enceinte (voir rubrique 4.3). L’administration concomitante d’ézétimibe et d’atorvastatine chez des rates en gestation a montré une augmentation liée au médicament de l’anomalie squelettique « diminution de l’ossification des sternèbres » dans le groupe recevant la dose élevée d’ézétimibe/atorvastatine. Cela peut être lié à la diminution du poids des fœtus observée. Chez des lapines en gestation, une faible incidence de malformations squelettiques (sternèbres soudées, vertèbres caudales soudées et modification asymétrique des sternèbres) a été observée. Atorvastatine La sécurité d’emploi n’a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de l’atorvastatine n’a été menée chez la femme enceinte. De rares cas d’anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de la HMG-Co A réductase. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le traitement de la mère par l’atorvastatine peut réduire le taux fœtal de mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. Ezétimibe Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation de l’ézétimibe pendant la grossesse. Les études chez l'animal sur l'utilisation de l'ézétimibe en monothérapie n'ont pas mis en évidence d'effet délétère direct ou indirect sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, la naissance ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Allaitement LIPTRUZET est contre-indiqué pendant l’allaitement. Du fait du risque potentiel d’effets indésirables graves, les femmes traitées par LIPTRUZET ne doivent pas allaiter. Des études chez la rate ont montré que l’ézétimibe est excrété dans le lait maternel. Chez la rate, les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont comparables à celles observées dans le lait. On ne sait pas si les substances actives de LIPTRUZET sont excrétées dans le lait maternel humain (voir rubrique 4.3). Fertilité Il n’a pas été réalisé d’études de fertilité avec LIPTRUZET. Atorvastatine Dans les études effectuées chez l’animal, l’atorvastatine n'a pas eu d'effet sur la fertilité mâle ou femelle. Ezétimibe Chez le rat, l’ézétimibe n’a pas eu d’effet sur la fertilité mâle ou femelle.

Résumé du profil de sécurité La sécurité d’emploi de LIPTRUZET (ou de l’association d’ézétimibe et d’atorvastatine équivalente à LIPTRUZET) a été évaluée chez plus de 2 400 patients dans 7 études cliniques. Tableau des effets indésirables Les effets indésirables observés au cours des études cliniques de LIPTRUZET (ou lors de la co-administration d’ézétimibe et d’atorvastatine équivalent au LIPTRUZET) ou d’ézétimibe ou d’atorvastatine ou qui ont été rapportés depuis la commercialisation de LIPTRUZET ou d’ézétimibe ou d’atorvastatine sont listés dans le tableau 3. Ces effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). et fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles). Tableau 3 Effets indésirables

Paramètres biologiques Dans les études cliniques contrôlées, les augmentations cliniquement significatives des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ≥ 3 x LSN, consécutives) étaient de 0,6 % pour les patients traités par LIPTRUZET. Ces augmentations sont généralement asymptomatiques, non associées à une cholestase et, les valeurs reviennent à leur valeur initiale spontanément ou après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Les événements indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :

• dysfonction sexuelle ;
• cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lors d’un traitement au long cours (voir rubrique 4.4) ;
• diabète de type II : la fréquence dépend de la présence ou absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, hypertriglycéridémie, antécédents d’hypertension artérielle). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

LIPTRUZET En cas de surdosage, un traitement symptomatique voire des mesures complémentaires peuvent être utilisées avec surveillance de la fonction hépatique et du taux de CPK sérique. Ezétimibe Dans les études cliniques, l’administration d’ézétimibe à la dose de 50 mg/jour chez 15 sujets sains sur une période allant jusqu’à 14 jours ou 40 mg/jour chez 18 patients ayant une hyperlipidémie primaire sur une période allant jusqu’à 56 jours a été généralement bien tolérée. Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec l’ézétimibe ; la plupart d’entre eux n’ont pas été associés à des événements indésirables. Il n’a pas été rapporté d’effet indésirable grave. Chez l’animal, aucune toxicité n’a été observée après des doses orales uniques de 5 000 mg/kg d'ézétimibe chez le rat et la souris et de 3 000 mg/kg chez le chien. Atorvastatine Du fait de la liaison importante de l’atorvastatine aux protéines plasmatiques, l’hémodialyse ne devrait pas augmenter significativement la clairance de l’atorvastatine. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES