Sitagliptine Bgr 100 mg

Chez les patients diabétiques adultes de type 2, SITAGLIPTINE BGRest indiqué pour améliorer le contrôle de la glycémie : En monothérapie

• chez les patients insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et l'exercice physique seuls et pour lesquels la metformine est contre-indiquée ou n'est pas tolérée. En bithérapie orale, en association à
• la metformine, lorsque celle-ci, utilisée en monothérapie avec régime alimentaire et exercice physique, ne permet pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie ;
• un sulfamide hypoglycémiant, lorsque celui-ci, utilisé en monothérapie, à la dose maximale tolérée, avec régime alimentaire et exercice physique, ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie et lorsque la metformine est contre-indiquée ou n'est pas tolérée ;
• un agoniste des récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma (PPARg) (thiazolidinedione), lorsque celui-ci est approprié et que son utilisation en monothérapie avec régime alimentaire et exercice physique, ne permet pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. En trithérapie orale, en association à
• un sulfamide hypoglycémiant et à la metformine, lorsqu'une bithérapie avec ces deux médicaments avec régime alimentaire et exercice physique ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie ;
• un agoniste des récepteurs PPARg et à la metformine, lorsque l'agoniste des récepteurs PPARg est approprié et qu'une bithérapie avec ces deux médicaments avec régime alimentaire et exercice physique ne permet pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. SITAGLIPTINE BGR est également indiqué en addition à l'insuline (avec ou sans metformine) lorsqu'une dose stable d'insuline avec régime alimentaire et exercice physique ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.

Posologie La posologie est de 100 mg de sitagliptine une fois par jour. En cas d’utilisation en association à la metformine et/ou à un agoniste des récepteurs PPARg, la posologie de la metformine et/ou de l'agoniste des récepteurs PPARg doit être maintenue, et SITAGLIPTINE BGR administré de façon concomitante. Quand SITAGLIPTINE BGR est utilisé en association à un sulfamide hypoglycémiant ou à l'insuline, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline peut être envisagée pour diminuer le risque d'hypoglycémie (voir rubrique 4.4). En cas d'oubli d'une dose de SITAGLIPTINE BGR, le patient doit prendre cette dose dès qu'il s'en rend compte. Il ne faut pas prendre une double dose le même jour. Populations particulières Insuffisance rénale Lorsque l'utilisation de la sitagliptine en association à un autre médicament antidiabétique est envisagée, les précautions d'emploi chez les patients présentant une insuffisance rénale doivent être vérifiées. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire [DFG] ≥ 60 à < 90 m L/min), aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFG ≥ 45 à < 60 m L/min), aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFG ≥ 30 à < 45 m L/min), la posologie de SITAGLIPTINE BGR est de 50 mg une fois par jour. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG ≥ 15 à < 30 m L/min) ou une insuffisance rénale terminale (DFG < 15 m L/min), y compris celles nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale, la posologie de SITAGLIPTINE BGR est de 25 mg une fois par jour. Le traitement peut être administré sans tenir compte du moment de la dialyse. Dans la mesure où la posologie doit être adaptée selon la fonction rénale, l'évaluation de la fonction rénale est recommandée avant l’instauration du traitement par SITAGLIPTINE BGR et régulièrement par la suite. Insuffisance hépatique Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, aucune adaptation posologique n'est nécessaire. La sitagliptine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et doit être utilisé avec prudence (voir rubrique 5.2). Dans la mesure où la sitagliptine est principalement éliminée par voie rénale, aucune influence sur la pharmacocinétique de la sitagliptine n’est attendue en cas d'insuffisance hépatique sévère. Sujets âgés Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge. Population pédiatrique La sitagliptine ne doit pas être utilisée chez les enfants et adolescents âgés de 10 ans à 17 ans en raison d’une efficacité insuffisante. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2. La sitagliptine n’a pas été étudiée chez les enfants âgés de moins de 10 ans. Mode d’administration SITAGLIPTINE BGR peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Générales SITAGLIPTINE BGR ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique. Pancréatite aiguë L’utilisation des inhibiteurs de la DPP-4 a été associée à un risque de survenue de pancréatite aiguë. Les patients doivent être informés du symptôme caractéristique d'une pancréatite aiguë : douleur abdominale intense et persistante. Une résolution de la pancréatite a été observée après arrêt de la sitagliptine (avec ou sans traitement de soutien) mais de très rares cas de pancréatite nécrosante ou hémorragique et/ou de décès ont été rapportés. En cas de suspicion de pancréatite, SITAGLIPTINE BGR ainsi que les autres médicaments potentiellement responsables doivent être arrêtés ; si la pancréatite aiguë est confirmée, SITAGLIPTINE BGR ne doit pas être réintroduit. A utiliser avec prudence chez les patients ayant des antécédents de pancréatite. Hypoglycémie en association avec d’autres médicaments antihyperglycémiants Au cours des essais cliniques réalisés avec la sitagliptine soit en monothérapie, soit en association avec des médicaments qui n'entraînent habituellement pas d'hypoglycémie (par exemple, metformine et/ou un agoniste des récepteurs PPARg), l'incidence des hypoglycémies observées avec la sitagliptine était similaire à celle observée chez les patients sous placebo. Des hypoglycémies ont été observées lorsque la sitagliptine était utilisée en association avec de l'insuline ou un sulfamide hypoglycémiant. Pour réduire le risque d'hypoglycémie, une posologie plus faible du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline peut donc être envisagée (voir rubrique 4.2). Insuffisance rénale La sitagliptine est excrétée par voie rénale. Pour atteindre des concentrations plasmatiques de sitagliptine similaires à celles obtenues chez les patients présentant une fonction rénale normale, des posologies plus faibles sont recommandées chez les patients ayant un DFG < 45 m L/min ainsi que chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale (voir rubriques 4.2 et 5.2). Lorsque l'utilisation de la sitagliptine en association avec un autre médicament antidiabétique est envisagée, les précautions d'emploi chez les patients présentant une insuffisance rénale doivent être vérifiées. Réactions d'hypersensibilité Depuis la commercialisation, des cas graves de réactions d'hypersensibilité ont été rapportés chez des patients traités par sitagliptine. Ces réactions incluent anaphylaxie, angio-œdème et lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions sont apparues dans les 3 premiers mois après l’instauration du traitement, certains cas apparaissant après la première prise. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, SITAGLIPTINE BGR doit être arrêté. Les autres causes éventuelles doivent être évaluées, et un autre traitement pour le diabète doit être instauré. Pemphigoïde bulleuse Depuis la commercialisation, des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la DPP-4, dont la sitagliptine. En cas de suspicion d’une pemphigoïde bulleuse, la sitagliptine doit être arrêtée. Excipients Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Effets d’autres médicaments sur la sitagliptine Les données cliniques décrites ci-dessous suggèrent que le risque d’interactions cliniquement significatives en cas d’association avec d'autres médicaments est faible. Des études in vitro ont révélé que la principale enzyme responsable du métabolisme limité de la sitagliptine est le CYP3A4, avec une contribution du CYP2C8. Chez les patients présentant une fonction rénale normale, le métabolisme, y compris via le CYP3A4, ne joue qu’un faible rôle dans la clairance de la sitagliptine. Le métabolisme peut jouer un rôle plus important dans l’élimination de la sitagliptine dans le cadre d’une insuffisance rénale sévère ou d’une insuffisance rénale terminale. Pour cette raison, chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale, il est possible que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, l’itraconazole, le ritonavir, la clarithromycine) puissent modifier la pharmacocinétique de la sitagliptine. Les effets des inhibiteurs puissants du CYP3A4 dans le cadre d’une insuffisance rénale n’ont pas été évalués dans les études cliniques. Les études de transport in vitro ont révélé que la sitagliptine est un substrat de la glycoprotéine P et du système de transport anionique organique 3 (OAT3). Le transport de la sitagliptine par l'intermédiaire du système anionique organique OAT3 a été inhibé in vitro par le probénécide, bien que le risque d’interactions cliniquement significatives soit considéré comme faible. L’administration concomitante d’inhibiteurs du système de transport anionique organique OAT3 n’a pas été évaluée in vivo. Metformine : chez les patients diabétiques de type 2, l'administration concomitante en doses multiples de 1 000 mg deux fois par jour de metformine et de 50 mg de sitagliptine n'a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la sitagliptine. Ciclosporine : une étude a été réalisée afin d'évaluer l'effet de la ciclosporine, un inhibiteur puissant de la glycoprotéine P, sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. L'administration concomitante d'une dose unique, par voie orale, de 100 mg de sitagliptine et d’une dose unique, par voie orale, de 600 mg de ciclosporine a augmenté l'ASC et la Cmax de la sitagliptine d'environ 29 % et 68 %, respectivement. Ces modifications de la pharmacocinétique de la sitagliptine n'ont pas été considérées comme étant cliniquement significatives. La clairance rénale de la sitagliptine n'a pas été modifiée de façon significative. Aucune interaction significative n'est donc attendue avec d'autres inhibiteurs de la glycoprotéine P. Effets de la sitagliptine sur d'autres médicaments Digoxine : la sitagliptine a eu un faible effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine. Après administration simultanée de 0,25 mg de digoxine et de 100 mg de sitagliptine par jour pendant 10 jours, l'ASC plasmatique de la digoxine a été augmentée de 11 % en moyenne et la Cmax plasmatique de 18 % en moyenne. Aucune adaptation posologique de la digoxine n’est recommandée. Cependant, chez les patients pour lesquels il existe un risque de toxicité de la digoxine, une surveillance doit être effectuée en cas d'administration concomitante de sitagliptine et de digoxine. Des données in vitro suggèrent que les isoenzymes du CYP450 ne sont ni inhibées, ni induites par la sitagliptine. Dans les études cliniques, la sitagliptine n'a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la simvastatine, de la rosiglitazone, de la warfarine ou des contraceptifs oraux, fournissant des preuves in vivo d'une faible capacité à provoquer des interactions avec les substrats du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9 et du système de transport cationique organique (OCT). La sitagliptine peut être un faible inhibiteur de la glycoprotéine P in vivo.

Grossesse Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la sitagliptine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à forte dose (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. En raison de l’absence de données chez l'Homme, SITAGLIPTINE BGR ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Allaitement On ne sait pas si la sitagliptine est excrétée dans le lait maternel humain. Les études effectuées chez l'animal ont révélé que la sitagliptine est retrouvée dans le lait maternel. SITAGLIPTINE BGR ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Fertilité Les données chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet de la sitagliptine sur la fertilité mâle et femelle. Il n'existe pas de données chez l'Homme.

Résumé du profil de sécurité Des effets indésirables graves incluant pancréatite et réactions d'hypersensibilité ont été rapportés. Des hypoglycémies ont été rapportées en cas d'association avec un sulfamide hypoglycémiant (4,7 %– 13,8 %) et avec de l'insuline (9,6 %) (voir rubrique 4.4). Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau Les effets indésirables sont répertoriés ci-après (tableau 1) par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Tableau 1. Fréquence des effets indésirables observés dans les études cliniques avec la sitagliptine en monothérapie versus placebo et depuis la commercialisation

\* Effets indésirables identifiés depuis la commercialisation † Voir rubrique 4.4 ‡ Voir Etude de sécurité cardiovasculaire TECOS ci-après Description des effets indésirables sélectionnés En plus des effets indésirables liés au médicament, décrits ci-dessus, les effets indésirables rapportés indépendamment de la relation de cause à effet avec le médicament et survenus chez au moins 5 %, et plus fréquemment, chez les patients traités par sitagliptine, incluaient l'infection des voies respiratoires supérieures et la rhinopharyngite. Des effets indésirables additionnels, rapportés indépendamment de la relation de cause à effet avec le médicament, qui ont été plus fréquents chez les patients traités par la sitagliptine (sans atteindre le seuil de 5 %, mais avec une incidence > 0,5 % avec la sitagliptine par rapport au groupe contrôle), comprenaient l’arthrose et des douleurs aux extrémités. Lors des études sur l'utilisation concomitante de la sitagliptine avec d'autres médicaments antidiabétiques, certains effets indésirables ont été observés plus fréquemment par rapport aux études sur l’utilisation de la sitagliptine en monothérapie. Ces effets incluent l’hypoglycémie (très fréquent, en cas de co-administration avec un sulfamide et metformine), la grippe (fréquent, en cas de co-administration avec de l'insuline [avec ou sans metformine]), des nausées et vomissements (fréquent, en cas de co-administration avec metformine), la flatulence (fréquent, en cas de co-administration avec metformine ou pioglitazone), la constipation (fréquent, en cas de co-administration avec un sulfamide et metformine), l’œdème périphérique (fréquent, en cas de co-administration avec pioglitazone ou pioglitazone et metformine), des somnolences et des diarrhées (peu fréquent, en cas de co-administration avec metformine) et la bouche sèche (peu fréquent, en cas de co-administration avec l'insuline [avec ou sans metformine]). Population pédiatrique Dans les essais cliniques avec la sitagliptine menés chez des patients pédiatriques âgés de 10 ans à 17 ans présentant un diabète de type 2, le profil des effets indésirables était comparable à celui observé chez les adultes. Etude de sécurité cardiovasculaire TECOS L’étude TECOS ( Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) a inclus dans la population en intention de traiter 7 332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par jour lorsque la valeur à l’inclusion du Débit de Filtration Glomérulaire estimé (DFGe) était ≥ 30 et < 50 m L/min/1,73 m2) et 7 339 patients recevant le placebo. Les deux traitements étaient ajoutés au traitement habituel ciblant les recommandations régionales pour l’Hb A1c et les facteurs de risque cardiovasculaire. L'incidence globale des événements indésirables graves a été similaire entre les patients recevant la sitagliptine et ceux recevant le placebo. Dans la population en intention de traiter, parmi les patients sous insuline et/ou sulfamide hypoglycémiant à l’inclusion, l'incidence des hypoglycémies sévères a été de 2,7 % chez les patients traités par sitagliptine et de 2,5 % chez les patients recevant le placebo ; parmi l

Au cours des essais cliniques contrôlés conduits chez des sujets sains, des doses uniques allant jusqu'à 800 mg de sitagliptine ont été administrées. Des allongements minimes de l’intervalle QTc, qui n'ont pas été considérés comme étant cliniquement pertinents, ont été observés dans une étude à la dose de 800 mg de sitagliptine. On ne dispose d'aucune expérience pour des doses supérieures à 800 mg dans les études cliniques. Dans les études de phase I à doses répétées, il n'a pas été observé d'effets indésirables cliniques dose-dépendants lors de l'administration de sitagliptine à des doses allant jusqu'à 600 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 10 jours et à des doses allant jusqu'à 400 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 28 jours. En cas de surdosage, les mesures de soutien habituelles seront mises en œuvre, si nécessaire : par exemple l'élimination du produit non absorbé du tube digestif, l'instauration d'une surveillance clinique (y compris électrocardiographique) et la mise en route d'un traitement symptomatique. La sitagliptine est peu dialysable. Dans les études cliniques, environ 13,5 % de la dose ont été éliminés au cours d'une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures. Une hémodialyse prolongée peut être envisagée si cela est cliniquement approprié. On ne sait pas si la sitagliptine est dialysable par dialyse péritonéale. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES