Metformine Arrow Lab 500 mg

Traitement du diabète de type 2, en particulier en cas de surcharge pondérale, lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique ne sont pas suffisants pour rétablir l'équilibre glycémique.

• Chez l'adulte, METFORMINE ARROW LAB peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou avec l'insuline.
• Chez l'enfant de plus de 10 ans et l'adolescent, METFORMINE ARROW LAB peut être utilisé en monothérapie ou en association avec l'insuline. Une réduction des complications liées au diabète a été observée chez des patients adultes diabétiques de type 2 en surcharge pondérale traités par le chlorhydrate de metformine en première intention, après échec du régime alimentaire (voir rubrique 5.1).

Posologie Adultes dont la fonction rénale est normale (DFG ≥ 90 m L/min) En monothérapie et en association avec d'autres antidiabétiques oraux La posologie initiale habituelle est de 500 mg ou 850 mg de chlorhydrate de metformine, 2 ou 3 fois par jour, administré au cours ou à la fin des repas. Au bout de 10 à 15 jours, la posologie sera adaptée en fonction de la glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale. La dose maximale recommandée de chlorhydrate de metformine est de 3 g par jour, en 3 prises distinctes. Si une substitution à un autre antidiabétique oral est envisagée, il convient d'arrêter le traitement précédent, et de le substituer par le chlorhydrate de metformine à la posologie indiquée ci-dessus. En association avec l'insuline Le chlorhydrate de metformine et l'insuline peuvent être associés afin d'obtenir un meilleur contrôle glycémique. La posologie initiale habituelle de chlorhydrate de metformine est de 500 mg ou 850 mg, 2 ou 3 fois par jour, et la dose d’insuline sera adaptée en fonction de la glycémie. Sujet âgé Compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez le sujet âgé, la posologie du chlorhydrate de metformine doit être adaptée à la fonction rénale, et un contrôle régulier de celle-ci est nécessaire (voir rubrique 4.4). Insuffisance rénale Le DFG doit être évalué avant toute initiation de traitement par un médicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l’insuffisance rénale risque de progresser et chez les patients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois.

Population pédiatrique En monothérapie et en association avec l'insuline

• METFORMINE ARROW LAB peut être utilisé chez l'enfant de plus de 10 ans et l'adolescent.
• La posologie initiale habituelle est de 500 mg ou 850 mg de chlorhydrate de metformine une fois par jour, administrée au cours ou à la fin des repas. Après 10 à 15 jours, la posologie doit être ajustée en fonction de la glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale. La dose maximale recommandée de chlorhydrate de metformine est de 2 g par jour, en 2 ou 3 prises.

• Hypersensibilité à la substance active (chlorhydrate de metformine) ou à l'un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
• Tout type d’acidose métabolique aiguë (telle que l’acidose lactique, l’acidocétose diabétique).
• Précoma diabétique.
• Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 m L/min).
• Affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que : déshydratation, infection grave, choc.
• Maladie (en particulier maladie aiguë ou maladie chronique aggravée) pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que : insuffisance cardiaque en décompensation, insuffisance respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc.
• Insuffisance hépatocellulaire, intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme.

Acidose lactique L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent lors d’une dégradation aiguë de la fonction rénale, d’une maladie cardio-respiratoire ou d’une septicémie. Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et augmente le risque d’acidose lactique. En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre ou diminution de l’apport en liquides), la metformine doit être temporairement arrêtée et il est recommandé de contacter un professionnel de la santé. Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avec prudence chez les patients traités par metformine. D'autres facteurs de risque de survenue d’une acidose lactique sont une consommation excessive d'alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toutes affections associées à une hypoxie, ainsi que l’utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5). Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d'acidose lactique. L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie et une hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patient doit arrêter la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du p H sanguin (< 7,35), une augmentation du taux de lactates plasmatiques (> 5 mmol/L) ainsi qu’une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate. Patients présentant une maladie mitochondriale connue ou suspectée Chez les patients présentant une maladie mitochondriale connue telle que le syndrome d’encéphalomyopathie mitochondriale, acidose lactique et pseudo-épisodes vasculaires cérébraux (MELAS) et le diabète avec surdité de transmission maternelle (MIDD), la metformine n’est pas recommandée en raison du risque d’exacerbation de l’acidose lactique et de complications neurologiques pouvant conduire à une aggravation de la maladie. En cas de signes et symptômes évocateurs du syndrome MELAS ou du MIDD après la prise de metformine, le traitement par la metformine doit être interrompu immédiatement et un bilan diagnostique doit être réalisé rapidement. Fonction rénale Le DFG doit être évalué avant le début du traitement et régulièrement par la suite (voir rubrique 4.2). La metformine est contre-indiquée chez les patients avec un DFG < 30 m L/min et doit être temporairement interrompue dans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.3). Fonction cardiaque Les patients souffrant d’insuffisance cardiaque ont un plus grand risque d’hypoxie et d’insuffisance rénale. Chez les patients avec une insuffisance cardiaque chronique stable, la metformine peut être utilisée si un contrôle régulier de la fonction cardiaque et rénale est réalisé. La metformine est contre-indiquée chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque aiguë et instable (voir rubrique 4.3). Administration de produits de contraste iodés L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie induite par le produit de contraste qui entrainera une accumulation de metformine et une augmentation du risque d’acidose lactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l’examen d'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable, voir rubriques 4.2 et 4.5. Intervention chirurgicale La metformine doit être interrompue au moment de l’intervention chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut être repris que 48 heures au moins après l’intervention ou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable. Population pédiatrique Le diagnostic d'un diabète de type 2 doit être confirmé avant d'initier le traitement par le chlorhydrate de metformine. Aucun effet du chlorhydrate de metformine sur la croissance et la puberté n'a été détecté au cours des études cliniques contrôlées d'une durée d'un an, mais aucune donnée à long terme sur ces points spécifiques n'est disponible. De ce fait, chez les enfants traités, et particulièrement chez les enfants pré-pubères, une surveillance attentive des effets du chlorhydrate de metformine sur ces paramètres est recommandée. Enfants âgés de 10 à 12 ans Seulement 15 sujets âgés de 10 à 12 ans ont été inclus dans les études cliniques contrôlées menées chez l'enfant et l'adolescent. Bien que l'efficacité et la tolérance du chlorhydrate de metformine chez ces enfants ne diffèrent pas de l'efficacité et de la tolérance chez les enfants plus âgés et chez les adolescents, une attention particulière est recommandée lors de la prescription chez un enfant de 10 à 12 ans. Autres précautions Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec une répartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surcharge pondérale doivent poursuivre le régime alimentaire hypocalorique. Les analyses biologiques recommandées pour la surveillance du diabète doivent être effectuées régulièrement. La metformine peut réduire les taux sériques de vitamine B12. Le risque de faibles taux de vitamine B12 augmente avec la dose, la durée du traitement et/ou chez les patients présentant des facteurs de risque pouvant causer une carence en vitamine B12. En cas de suspicion de carence en vitamine B12 (par exemple, en cas d’anémie ou de neuropathie), les taux sériques de vitamine B12 doivent être contrôlés. Une surveillance régulière peut être nécessaire chez les patients à risque de carence en vitamine B12. Le traitement par metformine doit être poursuivi tant qu’il est toléré et qu’il n’y a pas de contre-

Associations déconseillées Alcool Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accru d’acidose lactique, particulièrement en cas de jeûne, de malnutrition ou d’insuffisance hépatique. Produits de contraste iodés La metformine doit être arrêtée avant, ou au moment de l’examen d'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable, voir rubriques 4.2 et 4.4. Associations faisant l'objet de précautions d’emploi Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsi le risque d'acidose lactique, par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase II (COX), les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les diurétiques, en particulier les diurétiques de l'anse. Lors de l’introduction ou de l'utilisation de tels médicaments en association avec la metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire. Médicaments avec une activité hyperglycémique intrinsèque (par exemple, les glucocorticoïdes (en utilisation locale ou par voie systémique) et les sympathomimétiques) Il peut être nécessaire de contrôler plus fréquemment la glycémie, spécialement au début du traitement. Ajustez si nécessaire la dose de metformine au cours du traitement en fonction du médicament concerné et lors de l'arrêt de celui-ci. Les transporteurs de cations organiques (TCO) La metformine est un substrat des deux transporteurs TCO1 et TCO2. La coadministration de metformine avec :

• les inhibiteurs de TCO1 (comme le vérapamil) peuvent réduire l'efficacité de la metformine.
• les inducteurs de TCO1 (comme la rifampicine) peuvent augmenter l'absorption gastro-intestinale et l'efficacité de la metformine.
• les inhibiteurs de TCO2 (tels que la cimétidine, le dolutégravir, la ranolazine, le triméthoprime, le vandétanib, l'isavuconazole) peuvent diminuer l'élimination rénale de la metformine et entraîner ainsi une augmentation de la concentration plasmatique de metformine.
• les inhibiteurs de TCO1 et de TCO2 (tels que le crizotinib, l'olaparib) peuvent altérer l'efficacité et l'élimination rénale de la metformine. La prudence est donc recommandée, surtout chez les patients atteints d'insuffisance rénale, lorsque ces médicaments sont coadministrés avec la metformine, car la concentration plasmatique de metformine peut augmenter. Si nécessaire, l'ajustement posologique de la metformine peut être considéré car les inhibiteurs/inducteurs des TCO peuvent altérer l'efficacité de la metformine.

Grossesse Une hyperglycémie non contrôléedans la période périconceptionnelle et pendant la grossesse est associée à un risque accru d’anomalies congénitales, de fausse-couche, d’hypertension artérielle gravidique, de prééclampsie et de mortalité périnatale. Il est important de maintenir la glycémie à un niveau le plus proche possible de la normale tout au long de la grossesse afin de réduire le risque d’effets indésirables liés à l’hyperglycémie pour la mère et son enfant. La metformine traverse le placenta avec des taux pouvant atteindre les concentrations maternelles. Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 cas exposés) issues d’une étude de cohorte basée sur un registre et de données publiées (méta-analyses, études cliniques et registres) n’indiquent aucune augmentation du risque d’anomalies congénitalesni de la toxicité fœtale/néonatale après une exposition à la metformine dans la période périconceptionnelle et/ou pendant la grossesse. Les données quant aux effets de la metformine sur les résultats à long terme relatifs au poids des enfants exposés in utero sont limitées et peu concluantes. La metformine ne semble pas affecter le développement moteur et social des enfants exposés pendant la grossesse jusqu’à l’âge de 4 ans, bien que les données sur les résultats à long-terme soient limitées. Lorsqu’elle est cliniquement justifiée, l’utilisation de la metformine peut être envisagée pendant la grossesse et dans la période périconceptionnelle comme traitement d'appoint ou comme alternative à l'insuline. Allaitement La metformine est excrétée dans le lait maternel humain. Aucun effet indésirable n’a été observé chez le nouveau-né et le nourrisson allaité. Cependant, les données disponibles étant limitées, l’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement par la metformine. La décision de poursuivre ou non l’allaitement doit être prise en tenant compte des bénéfices de l’allaitement et du risque potentiel d’effets indésirables pour l’enfant. Fertilité La fertilité des rats mâles ou femelles n'a pas été affectée par l’administration de doses de metformine, allant jusqu’à 600 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 3 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’homme rapportée à la surface corporelle.

Les effets indésirables les plus fréquents au début du traitement sont : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perte d'appétit qui disparaissent spontanément dans la plupart des cas. Pour prévenir ces effets indésirables, il est recommandé de fractionner la dose de metformine en 2 ou 3 prises quotidiennes et d'augmenter progressivement les doses. Les effets indésirables suivants peuvent apparaître sous traitement par le chlorhydrate de metformine. La fréquence est définie de la manière suivante : très fréquent : ≥ 1/10 ; fréquent : ≥ 1/100, < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100 ; rare : 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare : < 1/10 000. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent :

• diminution/carence en vitamine B12 (voir rubrique 4.4). Très rare :
• acidose lactique (voir rubrique 4.4). Affections du système nerveux Fréquent :
• perturbation du goût. Affections gastro-intestinales Très fréquent :
• troubles gastro-intestinaux, notamment nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit. Ces effets indésirables surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitement, et régressent spontanément dans la plupart des cas. Pour les prévenir, il est recommandé d'administrer le chlorhydrate de metformine en 2 ou 3 prises dans la journée, au cours ou à la fin des repas. Une augmentation progressive de la posologie peut aussi permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale. Affections hépatobiliaires Très rare :
• cas isolés d’anomalies des tests de la fonction hépatique ou hépatite disparaissant à l’arrêt du traitement par la metformine. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très rare :
• réactions cutanées comme érythème, prurit, urticaire. Population pédiatrique Dans les données publiées et post-marketing ainsi que dans les études cliniques menées dans une population pédiatrique d’effectif limité, âgéede 10 à 16 ans et traitée pendant un an, les effets indésirables rapportés étaient similaires à ceux rapportés chez les adultes en termes de nature et de sévérité. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

Il n'a pas été observé d'hypoglycémie même avec des doses de chlorhydrate de metformine atteignant 85 g bien que dans de telles conditions une acidose lactique soit survenue. Un surdosage important de chlorhydrate de metformine ou l'existence de risques concomitants peuvent conduire à une acidose lactique. L'acidose lactique est une urgence médicale et doit être traitée en milieu hospitalier. Le traitement le plus efficace est l'élimination des lactates et de chlorhydrate de metformine par hémodialyse. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES