Loxapac

LOXAPAC est indiqué chez l'adulte et l'enfant à partir de 15 ans dans le traitement des :

• Etats psychotiques aigus.
• Etats psychotiques chroniques (schizophrénies, délires chroniques non schizophréniques : délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires chroniques).
• Etats d'agitation, d'agressivité et anxiété associée à des troubles psychotiques ou à certains troubles de la personnalité à court terme et en alternative à la forme injectable.

Posologie La posologie est ajustée en fonction de la maladie, généralement entre 75 et 200 mg par jour. Elle pourra s'élever à 600 mg par jour dans certains cas, mais le plus souvent ne dépassera pas 200 mg par jour. La posologie minimale efficace sera toujours recherchée. Si l'état clinique du patient le permet, le traitement sera instauré à dose faible, puis augmenté progressivement par paliers. Sujets âgés Les doses seront diminuées de moitié. Mode d’administration Administration par voie orale en une seule prise le soir ou fractionnée au cours de la journée, à l’aide de la seringue pour administration orale graduée en mg de loxapine fournie avec le flacon de solution buvable. La solution ne doit pas être diluée. Elle doit être prise immédiatement.

• Hypersensibilité connue à la loxapine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Comas ou états graves causés par l'alcool ou certains médicaments barbituriques.
• Enfant de moins de 15 ans, en l'absence d'études.
• En association avec : oles agonistes dopaminergiques sauf lévodopa (amantadine, bromocriptine, lisuride, piribédil, ropinirole, cabergoline, pramipexole, apomorphine) en dehors du cas du patient parkinsonien ( voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du propylène glycol et peut provoquer des symptômes semblables à ceux provoqués par l’alcool. L'absorption d'alcool est fortement déconseillée pendant le traitement. Glaucome/Rétention urinaire La loxapine doit être utilisée avec précaution chez les sujets atteints de glaucome et chez les malades susceptibles de présenter une rétention urinaire du fait des propriétés anticholinergiques de la loxapine. Toxicité oculaire Dans les traitements prolongés, une toxicité oculaire ne peut être exclue ; on doit rester attentif à l'apparition de rétinopathies pigmentaires et de pigmentation lenticulaire. Syndrome extrapyramidal Des symptômes extrapyramidaux cédant partiellement aux antiparkinsoniens anticholinergiques sont des effets de classe connus avec les antipsychotiques. LOXAPAC doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents connus de symptômes extrapyramidaux. Dyskinésie tardive En cas d’apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive chez un patient traité par la loxapine de façon prolongée, il convient d’envisager l’interruption du traitement. Ces symptômes peuvent s’aggraver temporairement ou même survenir après l’arrêt du traitement. Les antiparkinsoniens sont sans action ou peuvent provoquer une aggravation de ces symptômes. Syndrome malin des neuroleptiques Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé aux traitements antipsychotiques. De rares cas rapportés comme SMN ont également été notifiés sous loxapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidité musculaire, l'altération des facultés mentales, et des signes d'instabilité neurovégétative (instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu'élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d'autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques, y compris loxapine doivent être arrêtés. Iléus paralytique et occlusion intestinale La constipation est un facteur de risque d’occlusion intestinale. Des cas d’iléus paralytique associé à des signes cliniques d’occlusion intestinale comprenant des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et dans certains cas des vomissements fécaloïdes et des fécalomes, ont été rapportés avec la loxapine (voir rubrique 4.8). Les patients prenant simultanément des médicaments diminuant la motilité intestinale présentent un risque plus élevé d'iléus paralytique (voir rubrique 4.5). Il est important de dépister et de traiter activement la constipation. Maladies cardiovasculaires Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation de LOXAPAC chez les patients présentant des affections cardiovasculaires sous-jacentes. LOXAPAC n’est pas recommandé dans les populations de patients présentant une affection cardiovasculaire connue (antécédents d’infarctus du myocarde ou de cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque ou troubles de la conduction), cérébrovasculaire ou états prédisposant les patients à l’hypotension (déshydratation, hypovolémie et traitement par des médicaments antihypertenseurs). Hypotension Lors de l’utilisation de LOXAPAC chez un patient présentant une hypotension sévère nécessitant un traitement vasopresseur, les médicaments à privilégier sont la noradrénaline ou la phényléphrine. L’adrénaline ne doit pas être utilisée, en raison du blocage partiel des récepteurs alpha-adrénergiques induit par la loxapine (voir rubrique 4.5) et du risque de diminuer davantage la pression artérielle. Troubles métaboliques Comme avec tout antipsychotique, une surveillance clinique appropriée est souhaitable conformément aux recommandations en vigueur ; il est conseillé de réaliser un contrôle régulier de :

• la glycémie, notamment au début du traitement par LOXAPAC, 12 semaines après l’instauration du traitement puis tous les ans.
• le poids, notamment au début du traitement par LOXAPAC, 4 et 12 semaines après l’instauration du traitement puis tous les 3 mois.
• les lipides (cholestérol total, cholestérol LDL, HDL, triglycérides), notamment au début du traitement par LOXAPAC, 12 semaines après l’instauration du traitement puis tous les 5 ans.
• la pression artérielle, notamment au début du traitement par LOXAPAC, 12 semaines après l’instauration du traitement puis tous les ans. Thromboembolie veineuse Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec les médicaments antipsychotiques. Etant donné que les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque de survenue de TEV doivent être identifiés avant et au cours du traitement et des mesures préventives doivent être prises le cas échéant. Affections hépatiques et/ou rénales La loxapine doit être utilisée avec précaution chez les sujets atteints d'affections hépatiques et/ou rénales, en raison du risque de surdosage. Ce médicament contient 75,04 g de propylène glycol dans 100 ml équivalent à 257 mg/kg par jour à la dose maximale de 600 mg de loxapine par jour chez l’adulte (pour un poids moyen de 70 kg). Une surveillance médicale est requise chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou de troubles de la fonction hépatique car divers effets indésirables attribués au propylène glycol ont été rapportés tels qu’un dysfonctionnement rénal (nécrose tubulaire aiguë), une insuffisance rénale aiguë et une dysfonction hépatique. Crises d’épilepsies/convulsions Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant de la loxapine. La loxapine doit être utilisée avec précaution chez les patients traités par des médicaments antiépileptiques, voire chez les patients ayant des antécédents de crises convulsives en raison de la possibilité d'abaissement du seuil épileptogène (voir rubrique 4.5). Maladie de Parkinson

Population pédiatrique Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte. Associations contre-indiquées + Agonistes dopaminergiques sauf lévodopa (amantadine, bromocriptine, lisuride, piribédil, ropinirole, cabergoline, pramiprexole, apomorphine) en dehors du cas du patient parkinsonien Antagonisme réciproque de l'agoniste dopaminergique et des neuroleptiques. En cas de syndrome extrapyramidal induit par le neuroleptique, ne pas traiter par agoniste dopaminergique mais utiliser un anticholinergique. Associations déconseillées + Alcool Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des neuroleptiques. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines (voir rubrique 4.7). Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool. + Lévodopa Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques. Chez le patient parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces de chacun des deux médicaments. + Agonistes dopaminergiques sauf lévodopa (amantadine, bromocriptine, lisuride, piribédil, ropinirole, cabergoline, pramipexole, apomorphine) chez le patient parkinsonien Antagonisme réciproque de l'agoniste dopaminergique et des neuroleptiques. L'agoniste dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. En cas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez les parkinsoniens traités par agonistes dopaminergiques, ces derniers doivent être diminués progressivement jusqu'à l'arrêt (l'arrêt brutal des dopaminergiques expose à un risque de « syndrome malin des neuroleptiques »). + Médicaments abaissant le seuil épileptogène La prudence est recommandée en cas d'association de la loxapine avec d'autres médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène, par exemple les phénothiazines ou les butyrophénones, la chloroquine, la clozapine, les antidépresseurs tricycliques ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), le tramadol, la méfloquine. + Oxybate de sodium Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines (voir rubrique 4.7). Associations faisant l'objet de précautions d’emploi + Lithium Risque d’apparition de signes neuropsychiques évocateurs d’un syndrome malin des neuroleptiques ou d’une intoxication au lithium. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association. Associations à prendre en compte + Antihypertenseurs (tous) Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majoré (effet additif). + Adrénaline L’administration concomitante de la loxapine avec l’adrénaline peut aggraver l’hypotension (voir rubrique 4.4). + Autres dépresseurs du système nerveux central Opioïdes/Dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution) ; barbituriques ; benzodiazépines ; anxiolytiques autres que benzodiazépines (exemple : méprobamate) ; hypnotiques ; antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, paroxétine, trimipramine) ; antihistaminiques H1 sédatifs ; antihypertenseurs centraux ; autres : baclofène, pizotifène, thalidomide. Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines (voir rubrique 4.7). Risque important d'akinésie colique, avec constipation sévère en association avec les opioïdes/dérivés morphiniques. + Bêtabloquants dans l'insuffisance cardiaque (carvédilol, métoprolol, bisoprolol) Effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif). + Aripiprazole Risque de moindre efficacité, notamment de l’aripiprazole, suite à l’antagonisme des récepteurs dopaminergiques par la loxapine. + Dapoxétine Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes. + Autres médicaments atropiniques Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétention urinaire, constipation, sécheresse de la bouche. + Anticholinestérasiques Risque de moindre efficacité de l’anticholinestérasique par antagonisme des récepteurs de l’acétylcholine par la loxapine. + Inhibiteurs/Inducteurs du CYP450, inhibiteurs du CYP1A2 La loxapine est un substrat pour plusieurs isozymes du CYP450 (voir rubrique 5.2). Par conséquent, le risque d'interactions métaboliques causées par un effet sur une isoforme donnée est limité. La prudence s'impose chez les patients recevant un traitement concomitant avec d'autres médicaments qui sont soit des inhibiteurs, soit des inducteurs de ces enzymes, en particulier si le médicament concomitant est connu pour inhiber ou induire plusieurs des enzymes impliquées dans le métabolisme de la loxapine. De tels médicaments peuvent modifier l'efficacité et la sécurité de LOXAPAC de manière irrégulière. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP1A2 (par exemple, fluvoxamine, ciprofloxacine, énoxacine, propranolol et rofécoxib) doit être évitée, si possible. + Orlistat Risque d'échec thérapeutique en cas de traitement concomitant par orlistat.

Grossesse Bien que les données animales n'aient pas mis en évidence d'effet tératogène, des signes de retard du développement et une augmentation du nombre de décès après exposition in utero à la loxapine ont été observés chez l’animal (voir rubrique 5.3). Les données cliniques, bien que limitées, ne vont pas dans le sens d'une augmentation d'un risque malformatif. Les nouveau-nés exposés de façon répétée à des antipsychotiques au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque d’effets indésirables incluant des signes atropiniques (tachycardie, hyperexcitabilité, retard à l'émission de méconium, distension abdominale), des signes extrapyramidaux (hypertonie, trémulations), et une sédation (voir rubrique 4.8). Ce médicament contient du propylène glycol et peut atteindre le fœtus. Un risque pour le fœtus ne peut être exclu (voir rubrique 4.4). En conséquence, LOXAPAC, solution buvable ne doit être utilisée pendant la grossesse que si l’éventuel bénéfice justifie le risque potentiel pour le fœtus. Si un traitement est nécessaire en fin de grossesse, la surveillance du nouveau-né devra tenir compte du profil d'effets indésirables de la molécule. Allaitement L'innocuité de la loxapine durant l'allaitement n'a pas été établie. Ce médicament contient du propylène glycol et a été observé dans le lait (voir rubrique 4.4). Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise quant à l'arrêt de l'allaitement ou à l'arrêt/abstention du traitement par LOXAPAC solution buvable en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Aucune donnée spécifique de l’effet de la loxapine sur la fécondité chez l’homme n’est disponible, mais il est connu qu’un traitement de longue durée par des antipsychotiques peut entraîner une perte de la libido et une aménorrhée. Des effets sur la reproduction ont été observés chez des rats femelles (voir rubrique 5.3).

Le tableau ci-dessous liste les effets indésirables signalés spontanément et lors des essais cliniques. Les effets indésirables ont été classés par système-organe. La fréquence de survenue de ces effets indésirables est indéterminée. Tableau des effets indésirables :

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

En cas de surdosage, les manifestations cliniques peuvent être variables et se traduire par une somnolence, un coma, une hypotension sévère et une dépression respiratoire. Aucun antidote spécifique connu. Traitement symptomatique en milieu spécialisé. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES