Clozapine Biogaran 100 mg — posologie et mode d'emploi

Schizophrénie résistante au traitement CLOZAPINE BIOGARAN est indiqué chez les patients schizophrènes résistants au traitement et chez les patients schizophrènes qui présentent avec les autres agents antipsychotiques, y compris les antipsychotiques atypiques, des effets indésirables neurologiques sévères, impossibles à corriger. La résistance au traitement est définie comme l'absence d'amélioration clinique satisfaisante malgré l'utilisation d'au moins deux antipsychotiques différents, y compris un agent antipsychotique atypique, prescrits à posologie adéquate pendant une durée suffisante. Psychose au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson CLOZAPINE BIOGARAN est également indiqué pour le traitement des troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle.

Posologie La posologie doit être adaptée individuellement. Pour chaque patient, la dose efficace minimale sera utilisée. Pour des posologies non réalisables/adaptées à ce dosage, d’autres dosages de ce médicament sont disponibles. Une titration prudente et un schéma posologique à doses fractionnées sont nécessaires pour minimiser les risques d’hypotension, de convulsions et de sédation. L'instauration d'un traitement par CLOZAPINE BIOGARAN doit être réservée aux patients ayant un nombre absolu de PNN ≥ 1500/mm3 (1.5 x 109/l), situés dans les limites normales standardisées. Un ajustement de la posologie est indiqué en cas de traitement associé avec des médicaments ayant des interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques avec CLOZAPINE BIOGARAN, comme les benzodiazépines ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (voir rubrique 4.5). Passage à CLOZAPINE BIOGARAN chez les patients qui étaient traités par un autre antipsychotique. En règle générale, il est recommandé de ne pas administrer CLOZAPINE BIOGARAN en association avec d'autres antipsychotiques. Si le traitement par CLOZAPINE BIOGARAN doit être instauré chez un sujet recevant déjà un traitement antipsychotique par voie orale, il est recommandé d’interrompre d’abord celui-ci en réduisant progressivement sa posologie. Les posologies recommandées sont les suivantes: Patients schizophrènes résistants au traitement Instauration du traitement 12,5 mg une ou deux fois le premier jour, puis 25 mg une ou deux fois le deuxième jour. Si la tolérance est bonne, la dose journalière peut ensuite être augmentée lentement, par paliers de 25 à 50 mg, de façon à atteindre au maximum 300 mg/jour en l'espace de 2 à 3 semaines. Par la suite, si nécessaire, la posologie journalière peut être encore augmentée, par paliers de 50 à 100 mg, à raison de deux fois ou, de préférence, une fois par semaine. Posologie moyenne efficace Chez la plupart des patients, la dose antipsychotique efficace se situe entre 200 et 450 mg/jour en prises fractionnées. La posologie journalière totale peut être répartie de manière inégale, la dose la plus importante devant être administrée au coucher. Posologie maximale Un petit nombre de patients peut nécessiter de plus fortes doses pour obtenir un plein effet thérapeutique. Dans ce cas, des augmentations judicieuses (n'excédant pas 100 mg) sont autorisées jusqu'à un maximum de 900 mg/jour. Cependant, il faut prendre en considération la possibilité d'une augmentation des effets indésirables (en particulier de crises comitiales) qui surviennent à des doses dépassant 450 mg/jour. Posologie d'entretien Après avoir obtenu le bénéfice thérapeutique maximum, de nombreux patients peuvent être maintenus efficacement avec des doses plus faibles. Il est donc recommandé de réduire prudemment la posologie. Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 6 mois. Si la dose journalière n'excède pas 200 mg, une seule prise quotidienne le soir peut convenir. Arrêt du traitement Si l'on envisage d'arrêter le traitement par CLOZAPINE BIOGARAN, une réduction progressive de la dose sur une période de une à deux semaines est recommandée. Si un arrêt brutal du traitement s'impose, le patient devra être étroitement surveillé quant à l'apparition de réactions de sevrage ( [voir rubrique 4.4](http://afssaps-prd.afssaps.fr/php/ecodex/rcp/R0141410.htm#Rcp_4_4_MisesEnGarde_4)). Reprise du traitement après une interruption Chez les patients dont l'intervalle de temps depuis la dernière prise de CLOZAPINE BIOGARAN est supérieur à 2 jours, le traitement doit être réinstauré à la posologie de 12,5 mg, une ou deux fois le premier jour. Si cette dose est bien tolérée, la posologie pourra être augmentée jusqu'au niveau thérapeutique à un rythme plus rapide que celui recommandé pour un traitement initial. Néanmoins, cela doit être réalisé avec une extrême prudence chez les patients qui avaient eu précédemment un arrêt respiratoire ou cardiaque lors de l'ajustement posologique initial ( [voir rubrique 4.4](http://afssaps-prd.afssaps.fr/php/ecodex/rcp/R0141410.htm#Rcp_4_4_MisesEnGarde_4)) mais qui avaient tout de même pu recevoir avec succès la dose thérapeutique. Troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle Instauration du traitement La posologie initiale ne doit pas excéder 12,5 mg/jour, administrés le soir. Par la suite, la posologie journalière doit être augmentée par paliers de 12,5 mg, avec un maximum de deux augmentations par semaine, pour atteindre un maximum de 50 mg par jour, dose à laquelle il ne faut pas parvenir avant la fin de la deuxième semaine. La dose journalière totale doit être administrée de préférence en une seule prise vespérale. Posologie moyenne efficace La dose efficace moyenne se situe habituellement entre 25 et 37,5 mg/jour. Si le traitement pendant au moins une semaine à la dose de 50 mg/jour ne procure pas une réponse thérapeutique satisfaisante, la posologie peut être augmentée prudemment par paliers de 12,5 mg par semaine. Posologie maximale La posologie de 50 mg/jour ne doit être dépassée que dans des cas exceptionnels et la dose maximale de 100 mg/jour ne doit jamais être dépassée. Les augmentations posologiques doivent être limitées ou différées en cas de survenue d'hypotension orthostatique, de sédation excessive ou de confusion. La pression artérielle doit être surveillée pendant les premières semaines de traitement. Posologie d’entretien Après l'obtention d'une rémission complète des symptômes psychotiques pendant au moins deux semaines, une augmentation de la posologie du traitement antiparkinsonien peut être tentée si l'état moteur du sujet le nécessite. Si cette tentative provoque la réapparition des symptômes psychotiques, la posologie de CLOZAPINE BIOGARAN peut être augmentée par paliers de 12,5 mg par semaine, jusqu'à atteindre un maximum de 100 mg/jour, administrés en une ou deux prises (voir plus haut

·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. ·Patients ne pouvant être soumis à des analyses de sang régulières. ·Antécédent de granulopénie ou d'agranulocytose toxique ou idiosyncrasique (sauf si elle résulte d'une chimiothérapie antérieure). ·Antécédent d'agranulocytose induite par CLOZAPINE BIOGARAN. ·Un traitement par CLOZAPINE BIOGARAN ne doit pas être initié en même temps que des substances connues pour avoir un fort potentiel d'induction d'une agranulocytose ; l'administration concomitante d'antipsychotiques retard n'est pas recommandée. ·Insuffisance médullaire fonctionnelle. ·Epilepsie non contrôlée. ·Psychose alcoolique ou induite par d'autres toxiques, intoxication médicamenteuse, états comateux. ·Collapsus circulatoire et/ou dépression du SNC quelle que soit l'étiologie. ·Troubles rénaux ou cardiaques sévères (ex.: myocardite). ·Affection hépatique active accompagnée de nausées, anorexie ou ictère ; affection hépatique progressive, insuffisance hépatique. ·Iléus paralytique.

Agranulocytose Le traitement par CLOZAPINE BIOGARAN peut entraîner une agranulocytose. L'incidence de l'agranulocytose et le taux de mortalité chez les sujets développant une agranulocytose ont fortement diminué depuis l'institution d'une surveillance régulière du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN). Les mesures de précaution décrites ci-après sont par conséquent obligatoires et doivent être réalisées conformément aux recommandations officielles. En raison des risques associés à CLOZAPINE BIOGARAN, l'emploi de ce médicament est limité aux patients pour lesquels le traitement est [indiqué comme mentionné à la rubrique 4.1](http://afssaps-prd.afssaps.fr/php/ecodex/rcp/R0141410.htm#Rcp_4_1_IndicTherap_1) et : ·qui ont initialement une numération des neutrophiles normale \[nombre absolu de polynucléraires neutrophiles PNN ≥ 1500/mm3 (1,5 x 109/l) pour la population générale et ≥ 1000 mm3 (1,0 x 109/l) chez les patients présentant une neutropénie bénigne ethnique confirmé (NBE)\] et, ·chez lesquels les nombres de PNN pourront être déterminés régulièrement, c'est-à-dire : une fois par semaine pendant les 18 premières semaines, puis tous les mois pendant les 34 semaines suivantes. Après 12 mois, en l’absence d’épisodes de neutropénie au cours de la première année, la fréquence de la surveillance des PNN devrait être réduite à une fois toutes les 12 semaines. Après 24 mois, en l’absence d’épisodes de neutropénie au cours des deux années précédentes, la numération absolue des PNN doit être effectuée uniquement une fois par an. En cas de neutropénie légère en cours de traitement, qui a ensuite été stabilisée et/ou résolue, la surveillance des PNN doit être assurée une fois par mois tout au long du traitement. Avant d'instaurer le traitement par la clozapine, il convient d'effectuer une numération formule sanguine (voir "Agranulocytose"), un examen clinique et un recueil des antécédents du patient. Les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque ou d'anomalies cardiaques découvertes lors de l'examen clinique, doivent être adressés à un spécialiste pour d'autres examens qui peuvent inclure un ECG. Le patient ne doit être traité que si les bénéfices escomptés l'emportent clairement sur les risques ( [voir rubrique 4.3](http://afssaps-prd.afssaps.fr/php/ecodex/rcp/R0141410.htm#Rcp_4_3_ContreIndic_3)). Le médecin traitant doit envisager de réaliser un ECG avant traitement. | | | --- | | Les médecins prescripteurs doivent respecter strictement les mesures de sécurité requises. <br>Avant l'instauration du traitement, les médecins doivent s'assurer, dans la mesure du possible, que, le patient n'a pas présenté sous clozapine d'effet indésirable hématologique dans le passé ayant imposé l'arrêt du traitement. CLOZAPINE BIOGARAN ne doit pas être prescrit pour une durée supérieure à l'intervalle séparant deux numérations formules sanguines. <br>L'arrêt immédiat de CLOZAPINE BIOGARAN est impératif si le nombre absolu de PNN à moins de 1000/mm3 (1,0 x 109/l) à quelque moment que ce soit durant un traitement par CLOZAPINE BIOGARAN. <br>Les patients chez lesquels CLOZAPINE BIOGARAN a été arrêtée suite à une baisse en PNN ne devront jamais être réexposés à CLOZAPINE BIOGARAN. <br>A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients traités par CLOZAPINE BIOGARAN qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant si une infection quelle qu'elle soit commence à se développer. Une attention particulière doit être accordée aux symptômes pseudo-grippaux, comme une fièvre ou une angine, et aux autres signes d'infection, qui peuvent être révélateurs d'une neutropénie. Il faut aussi informer les patients et leur entourage qu'en cas de survenue de l'un de ces symptômes, une numération formule sanguine (NFS) doit être réalisée immédiatement. Les médecins prescripteurs sont encouragés à conserver tous les résultats des NFS de leurs patients et à prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter qu'à l'avenir le sujet ne soit accidentellement réexposé à la clozapine. <br>Les patients ayant des antécédents d'atteinte primitive de la moelle osseuse ne doivent être traités que si les bénéfices attendus du traitement l'emportent sur les risques. Avant le début du traitement par CLOZAPINE BIOGARAN, ils doivent être soigneusement évalués par un hématologue. <br>Les patients présentant une neutropénie bénigne d'origine ethnique doivent faire l'objet d'une attention particulière et ne pourront être mis sous traitement par CLOZAPINE BIOGARAN qu'avec l'accord d'un hématologue. (voir rubrique « Patients présentant une neutropénie bénigne ethnique (NBE) »). | Surveillance du nombre de polynucléaires neutrophiles (PNN) Une numération formule leucocytaire doit être effectuée dans les 10 jours précédant l'instauration du traitement par CLOZAPINE BIOGARAN pour s'assurer que seuls des patients ayant un nombre absolu de PNN ≥ 1500/mm3 \[1.5 x 109/l\]) recevront CLOZAPINE BIOGARAN. Après le début du traitement par CLOZAPINE BIOGARAN, le nombre absolu de PNN doit être régulièrement effectuée et contrôlée une fois par semaine pendant les 18 premières semaines puis tous les mois pendant les 34 semaines suivantes. Après 12 mois, en l’absence d’épisodes de neutropénie au cours de la première année, la fréquence de la surveillance des PNN devrait être réduite à une fois toutes les 12 semaines. Après 24 mois, en l’absence d’épisodes de neutropénie au cours des deux années précédentes, la numération absolue des PNN doit être effectuée uniquement une fois par an. En cas de neutropénie légère en cours de traitement, qui a ensuite été stabilisée et/ou résolue, la surveillance des PNN doit être assurée une fois par mois tout au long du traitement. Cette surveillance hématologique doit être poursuivie tout au long du traitement, comme indiqué précédemment, et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt complet de CLOZAPINE BIOGARAN ou jusqu'à une normalisation hématologique (voir "Baisse des nombres de PNN" ci-dessous). A

Associations contre-indiquées Les médicaments connus pour avoir un potentiel élevé de dépression de la moelle osseuse ne doivent pas être administrés en association avec CLOZAPINE BIOGARAN ( [voir rubrique 4.3](http://afssaps-prd.afssaps.fr/php/ecodex/rcp/R0141410.htm#Rcp_4_3_ContreIndic_3)). Les antipsychotiques retard (qui ont un potentiel myélodépresseur) ne doivent pas être administrés en même temps que CLOZAPINE BIOGARAN car il n'est pas possible de les éliminer rapidement de l'organisme si la situation clinique le nécessitait, par exemple en cas de neutropénie ( [voir rubrique 4.3](http://afssaps-prd.afssaps.fr/php/ecodex/rcp/R0141410.htm#Rcp_4_3_ContreIndic_3)). La prise d'alcool est déconseillée car il peut potentialiser l'effet sédatif de CLOZAPINE BIOGARAN. Précautions d’emploi, y compris les adaptations posologiques CLOZAPINE BIOGARAN peut augmenter les effets centraux des médicaments dépresseurs du système nerveux central tels que les narcotiques, les antihistaminiques et les benzodiazépines. Une prudence particulière est conseillée lors de l'instauration du traitement par CLOZAPINE BIOGARAN chez les patients recevant une benzodiazépine ou tout autre agent psychotrope. Ces patients peuvent avoir un risque accru de collapsus circulatoire, qui, dans de rares cas, peut se révéler sévère et conduire à un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Il n'est pas clairement établi si un arrêt cardiaque ou respiratoire peut être prévenu par un ajustement posologique. En raison de la possibilité d'effets additifs, la prudence s'impose en cas d'administration concomitante de substances possédant des effets anticholinergiques, hypotenseurs ou dépresseurs respiratoires. Du fait de ses propriétés anti-alpha-adrénergiques, CLOZAPINE BIOGARAN peut diminuer l'effet vasopresseur de la norépinéphrine ou d'autres agents à action alpha-adrénergique prédominante, et antagoniser l'effet hypertenseur de l'épinéphrine. L'administration concomitante de substances connues pour inhiber l'activité de certains isozymes du cytochrome P450 peut augmenter les concentrations plasmatiques de la clozapine et nécessiter une réduction posologique de la clozapine afin d'éviter la survenue d'effets indésirables. Cela est plus important pour les inhibiteurs du CYP 1A2 tels que la caféine (voir ci-dessous), la pérazine et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, telle la fluvoxamine. Certains des autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine tels que la fluoxétine, la paroxétine et à moindre degré, la sertraline sont des inhibiteurs du CYP 2D6 et, par conséquent, des interactions pharmacocinétiques majeures avec la clozapine sont moins probables. De même, des interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs du CYP 3A4 tels que les antifongiques azolés, la cimétidine, l'érythromycine et, les inhibiteurs des protéases sont peu probables bien que quelques cas aient été rapportés. Lescontraceptifshormonaux(ycompris lesassociations d’œstrogène etde progestérone ou la progestéroneseule) sont des inhibiteurs du CYP 1A2, CYP 3A4 et CYP 2C19.Par conséquent,un ajustementde la posologiede clozapine selon le besoin médical individuel peut être requislors de l’initiationoul’arrêtdescontraceptifshormonaux. Comme les concentrations plasmatiques de la clozapine augmentent en cas de prise de caféine et baissent d'environ 50 % au bout de 5 jours d'abstinence de caféine, il peut être nécessaire de modifier la posologie de CLOZAPINE BIOGARAN lorsque le patient modifie sa consommation habituelle de caféine. En cas d'arrêt brutal du tabac, les concentrations plasmatiques de clozapine peuvent augmenter, entraînant alors une augmentation des effets indésirables. Il a été rapporté des cas d'interaction médicamenteuse entre le citalopram et la clozapine pouvant augmenter le risque d'évènements indésirables associés à la clozapine. La nature de cette interaction n'a pas été totalement explicitée. L'administration simultanée de substances connues pour induire les isozymes du cytochrome P450 peut diminuer les concentrations plasmatiques de la clozapine et réduire ainsi son efficacité. Les substances connues pour induire l'activité des enzymes du cytochrome P450 et dont les interactions avec la clozapine ont été rapportées comprennent, par exemple, la carbamazépine (ne devant pas être associée avec la clozapine du fait de son potentiel myélosuppresseur), la phénytoïne et la rifampicine. Les médicaments connus comme inducteurs du CYP1A2 tels que l'oméprazole, peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique de la clozapine. Une réduction potentielle de l'efficacité de la clozapine devra être considérée lors de l'administration simultanée avec ces substances. Autre L'utilisation concomitante de lithium ou d'autres produits agissant sur le SNC peut accroître le risque de survenue d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN). Des cas rares, mais graves, de crises comitiales, dont certaines sont apparues chez des patients non épileptiques, et des cas isolés de délire observés après la coadministration de CLOZAPINE BIOGARAN et d'acide valproïque, ont été signalés. Ces effets sont peut-être imputables à une interaction pharmacodynamique, dont le mécanisme n'a pas encore été déterminé. Le traitement concomitant par clozapine et acide valproïque peut augmenter le risque de neutropénie et de myocardite induite par la clozapine. Si l’utilisation concomitante de clozapine et d’acide valproïque est nécessaire, une surveillance minutieuse doit impérativement être instaurée. La prudence est conseillée chez les patients traités de manière concomitante par d'autres substances susceptibles d'inhiber ou d'induire les isozymes du cytochrome P450. A ce jour, aucune interaction cliniquement significative entre la clozapine et les antidépresseurs tricycliques, les phénothiazines ou les antiarythmiques de type IC, qui sont connus pour se lier à l'isozyme 2D6 du cytochrome P450, n'a été observée. Comme avec d’autres antipsy

Grossesse Les données cliniques sur l'exposition à la clozapine au cours de la grossesse sont limitées. Les études chez l'animal ne montrent pas d’effets délétères directs ou indirects, qu'il s'agisse de la grossesse, du développement embryo-foetal, de la parturition, ou du développement postnatal (voir rubrique 5.3). La prudence est nécessaire lors de la prescription chez la femme enceinte. Les nouveau-nés ayant été exposés aux antipsychotiques (dont CLOZAPINE BIOGARAN) au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de développer des effets indésirables notamment des symptômes extrapyramidaux et/ou de sevrage de sévérité et de durée variables après l’accouchement. Il a été rapporté des agitations, des hypertonies, des hypotonies, des tremblements, des somnolences, des détresses respiratoires, ou des troubles de l’alimentation. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés. Allaitement Les résultats des expérimentations animales suggèrent que la clozapine est excrétée dans le lait maternel et a un effet chez l'enfant nourri au sein; par conséquent, les mères traitées par CLOZAPINE BIOGARAN ne doivent pas allaiter. Fertilité Les données disponibles et limitées sur les effets de la clozapine sur la fertilité humaine ne sont pas concluantes. Chez les rats mâles et femelles, la clozapine n’a pas affecté la fertilité lorsqu’elle a été administrée jusqu’à des doses de 40 mg/kg, correspondant à doses équivalentes de 6,4 mg/kg chez l’homme ou approximativement un tiers de la dose maximale autorisée chez l’homme adulte. Femmes en âge de procréer Le fait de remplacer d'autres antipsychotiques par CLOZAPINE BIOGARAN peut entraîner un retour à la normale des menstruations. Les femmes en âge de procréer doivent donc adopter des mesures contraceptives adéquates.

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables de la clozapine sont, pour la plupart, déductibles de ses propriétés pharmacologiques. Une exception importante étant sa propension à induire une agranulocytose ( [voir rubrique 4.4](http://afssaps-prd.afssaps.fr/php/ecodex/rcp/R0141410.htm#Rcp_4_4_MisesEnGarde_4)). Du fait de ce risque, son emploi est réservé aux schizophrénies résistantes au traitement et aux troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle. Même si la surveillance hématologique est une part essentielle de la prise en charge des patients traités par la clozapine, le médecin doit être conscient des autres effets indésirables rares mais graves, qui ne peuvent être diagnostiqués à un stade précoce que par une observation soigneuse et un interrogatoire du patient en vue de prévenir la morbidité et la mortalité. Les effets indésirables graves les plus rencontrés avec la clozapine sont l’agranulocytose, les convulsions, les effets cardiovasculaires et la fièvre (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables les plus fréquents sont la somnolence/sédation, les étourdissements, la tachycardie, la constipation et l’hyper-salivation. Les données issues des essais cliniques ont montré qu’une proportion variable de patients traités par la clozapine (de 7,1% à 15,6%) avait interrompu le traitement en raison d’un évènement indésirable, en prenant en compte uniquement les évènements indésirables pouvant être raisonnablement liés à la clozapine. Les évènements les plus fréquents considérés comme étant à l’origine d’une interruption de traitement sont la leucopénie, la somnolence, les étourdissements (excluant le vertige) et les troubles psychotiques. **Cancers hématologiques** Des études épidémiologiques ont démontré une association dépendante de la dose cumulée et du temps, entre la clozapine et les cancers hématologiques. Dans une vaste étude de cohorte, le risque absolu de développer un cancer hématologique était de 61 cas pour 100 000 personnes-années chez les patients traités par clozapine, contre 41 cas pour 100 000 personnes-années chez ceux recevant d’autres antipsychotiques, ce qui correspond à un risque absolu de 0,7 % chez les utilisateurs de clozapine contre 0,5% dans l’autre groupe, sur une durée moyenne de suivi de 12,3 ans. Une exposition cumulative élevée à la clozapine a été associée à un odds ratio ajusté (ORa) de 3,35 (IC à 95 % : 2,22 – 5,05), et une durée de traitement ≥ 5 ans à un ORa de 2,94 (IC à 95 % : 2,07 – 4,17). Une relation dose cumulée/réponse a également été observée pour le lymphome, avec un ORa de 4,06 (IC à 95 % : 2,60 – 6,33) au même seuil de dose cumulée. La mesure dans laquelle la surveillance hématologique des patients traités par clozapine peut avoir une incidence sur ces estimations demeure inconnue. Systèmes sanguin et lymphatique Le développement d'une granulopénie ou d'une agranulocytose est un risque inhérent au traitement par CLOZAPINE BIOGARAN. Bien qu'elle soit généralement réversible à l'arrêt du traitement, l'agranulocytose peut entraîner une septicémie et se révéler fatale. Comme il est indispensable de cesser immédiatement la prise du traitement pour éviter le développement d'une agranulocytose menaçant le pronostic vital, la surveillance de la numération absolue des PNN est obligatoire ( [voir rubrique 4.4](http://afssaps-prd.afssaps.fr/php/ecodex/rcp/R0141410.htm#Rcp_4_4_MisesEnGarde_4)). Le Tableau 5 ci-dessous récapitule l'incidence estimée de l'agranulocytose en fonction de la durée de traitement par CLOZAPINE BIOGARAN. Tableau 5 : Incidence estimée de l'agranulocytose1 | Période de traitement | Incidence de l'agranulocytose pour 100 000 personnes - semaines2 d'observation | | --- | --- | | semaines 0 à 18 | 32,0 | | --- | --- | | semaines 19 à 52 | 2,3 | | --- | --- | | semaines 53 et au-delà | 1,8 | | --- | --- | 1Selon les données du registre du Royaume-Uni (UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry) entre 1989 et 2001. 2L'unité "personne - temps" est la somme des périodes individuelles de temps pendant lesquelles les patients du registre ont été exposés à la clozapine avant de présenter une agranulocytose. Par exemple, 100 000 personnes - semaines peut correspondre à 1 000 patients qui étaient dans le registre pendant 100 semaines (1000 x 100 = 100 000) ou chez 200 patients qui étaient dans le registre pendant 500 semaines (200 x 500 = 100 000) avant de présenter une agranulocytose. L'incidence cumulée de l'agranulocytose dans le registre du Royaume-Uni (UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry) (0 - 11,6 ans entre 1989 et 2001) est de 0,78 %. La majorité des cas (environ 70%) surviennent au cours des 18 premières semaines de traitement. Troubles du métabolisme et de la nutrition Une altération de la tolérance au glucose et/ou le développement ou l'exacerbation d'un diabète sucré a rarement été rapportée lors d'un traitement avec la clozapine. Très rarement, des cas d'hyperglycémie sévère, entraînant parfois une acido-cétose/un coma hyperosmolaire, ont été rapportés chez des patients sous traitement par CLOZAPINE BIOGARAN sans antécédent d'hyperglycémie. Chez la majorité des patients, les glycémies se sont normalisées après l'arrêt de CLOZAPINE BIOGARAN et, dans un petit nombre de cas, l'hyperglycémie a récidivé lors de la réinstauration du traitement. Quoique la plupart des patients avaient des facteurs de risque de diabète non insulino-dépendant, l'hyperglycémie a également été observée chez des personnes sans facteurs de risque connus ( [voir rubrique 4.4](http://afssaps-prd.afssaps.fr/php/ecodex/rcp/R0141410.htm#Rcp_4_4_MisesEnGarde_4)). Troubles du système nerveux Les effets indésirables les plus couramment observés sont somnolence/sédation et sensations vertigineuses. CLOZAPINE BIOGARAN peut entraîner des modifications de l'EEG, y compris l'apparition de complexes pointes - ondes. Il abaisse le seuil

Parmi les cas de surdosage aigu intentionnel ou accidentel en CLOZAPINE BIOGARAN, pour lesquels l'évolution est connue, la mortalité s'établit à ce jour aux environs de 12 %. La plupart des décès ont fait suite à une décompensation cardiaque ou une pneumopathie d'inhalation et se sont produits après l'ingestion de doses supérieures à 2000 mg. Des cas d'évolution favorable ont été signalés pour des patients ayant absorbé plus de 10000 mg de clozapine. Par contre, chez un petit nombre de sujets adultes, essentiellement chez ceux qui n'avaient jamais été exposés à CLOZAPINE BIOGARAN, l'ingestion de doses aussi faibles que 400 mg a provoqué des états comateux menaçant le pronostic vital et, dans un cas, le décès. Chez de jeunes enfants, la prise de 50 à 200 mg a entraîné une sédation profonde ou un coma, mais n'a jamais été létale. Signes et symptômes Somnolence, léthargie, aréflexie, coma, confusion, hallucinations, agitation, délire, symptômes extrapyramidaux, hyperréflexie, convulsions ; sialorrhée, mydriase, vision floue, labilité thermique, hypotension, collapsus vasculaire, tachycardie, arythmie cardiaque; pneumopathie d'inhalation, dyspnée, dépression ou insuffisance respiratoire. Traitement Il n’y a pas d’antidote spécifique pour CLOZAPINE BIOGARAN. Lavage gastrique et/ou l'administration de charbon activé dans les 6 heures suivant l'ingestion du médicament. Une dialyse péritonéale ou sanguine ne semble pas être efficace. Traitement symptomatique sous surveillance cardiaque continue, surveillance des signes vitaux, contrôle électrolytique et de l'équilibre acido-basique. Pour traiter l'hypotension, l'emploi d'épinéphrine doit être évité compte tenu de la possibilité d'un effet inverse de l'épinéphrine. Une surveillance médicale étroite est nécessaire pendant au moins 5 jours en raison de la possibilité d'effets différés. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES