Abiraterone Eg 500 mg — posologie et mode d'emploi

ABIRATERONE EG est indiqué en association avec la prednisone ou la prednisolone dans : ·le traitement du cancer métastatique de la prostate hormono-sensible (mHSPC) à haut risque nouvellement diagnostiqué chez les hommes adultes, en association avec un traitement par suppression androgénique (ADT) (voir rubrique 5.1) ; ·le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration (mCRPC) chez les hommes adultes asymptomatiques ou peu symptomatiques, après échec d’un traitement par suppression androgénique et pour lesquels la chimiothérapie n’est pas encore cliniquement indiquée (voir rubrique 5.1) ; ·le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration (mCRPC) chez les hommes adultes dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel.

Ce médicament doit être prescrit par un professionnel de santé habilité. Posologie La dose recommandée est de 1 000 mg (deux comprimés de 500 mg) en une seule prise quotidienne et ne doit pas être administrée avec de la nourriture (voir ci-dessous « Mode d’administration »). La prise des comprimés avec la nourriture augmente l’exposition systémique à l’abiratérone (voir rubriques 4.5 et 5.2). Dose de prednisone ou de prednisolone Dans le mHSPC, ABIRATERONE EG 500 mg, comprimé pelliculé est utilisé en association avec 5 mg de prednisone ou de prednisolone par jour. Dans le mCRPC, l’abiratérone est utilisé en association avec 10 mg de prednisone ou de prednisolone par jour. La castration médicale par analogue de l’hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires (LH-RH) doit être maintenue pendant la durée du traitement pour les patients n’ayant pas subi de castration chirurgicale. Surveillance recommandée Les taux de transaminases sériques doivent êtres dosés avant le début du traitement, toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement et ensuite tous les mois. La tension artérielle, le taux de potassium sérique et la rétention hydrique doivent être surveillés mensuellement. Cependant, les patients ayant un risque significatif d’insuffisance cardiaque congestive doivent être surveillés toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois du traitement et ensuite tous les mois (voir rubrique 4.4). Chez les patients ayant une hypokaliémie pré-existante ou ayant développé une hypokaliémie au cours du traitement par ABIRATERONE EG 500 mg, comprimé pelliculé, le maintien de la kaliémie à un taux ≥ 4,0 mM doit être envisagé. Chez les patients qui développent des toxicités de grade ≥ 3 incluant hypertension artérielle, hypokaliémie, œdème et autres troubles d’origine non minéralocorticoïde, le traitement doit être interrompu et une prise en charge médicale appropriée instaurée. Le traitement par ABIRATERONE EG 500 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être réintroduit tant que les symptômes de toxicité n’ont pas régressé au grade 1 ou à l’état initial. En cas d’oubli d’une dose quotidienne d’ABIRATERONE EG, de prednisone ou de prednisolone, il convient de reprendre le traitement le lendemain à la dose quotidienne habituelle. Hépatotoxicité Chez les patients développant une hépatotoxicité au cours du traitement (augmentation de l’alanine aminotransférase \[ALAT\] ou augmentation de l’aspartate aminotransférase \[ASAT\] de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale \[LSN\]), le traitement doit être interrompu immédiatement (voir rubrique 4.4). Après le retour des tests fonctionnels hépatiques à leurs valeurs initiales, la reprise du traitement peut être effectuée à une dose réduite de 500 mg (deux comprimés de 250 mg ou un comprimé de 500 mg) une fois par jour. Chez les patients pour qui le traitement a été réintroduit, les taux de transaminases sériques doivent être surveillés au minimum toutes les 2 semaines pendant les trois premiers mois et ensuite tous les mois. Si l’hépatotoxicité réapparait à la dose réduite de 500 mg par jour, le traitement doit être arrêté. Si les patients développent une hépatotoxicité sévère (ALAT ou ASAT 20 fois supérieurs à la LSN) à un moment quelconque au cours du traitement, celui-ci doit être arrêté et ne doit pas être réintroduit chez ces patients. Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère préexistante, Classe A de Child-Pugh. En cas d’insuffisance hépatique modérée (Classe B de Child-Pugh), on observe une augmentation de l’exposition systémique à l’abiratérone d’environ quatre fois suite à l’administration de 1 000 mg en dose unique d’acétate d’abiratérone (voir rubrique 5.2). Il n’existe pas de données sur la sécurité et l’efficacité clinique suite à l’administration de doses répétées d’acétate d’abiratérone chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh Classe B ou C). Aucun ajustement posologique ne peut être prévu. L’utilisation d’ ABIRATERONE EG 500 mg, comprimé pelliculé doit être évaluée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, chez lesquels le bénéfice doit être nettement supérieur au risque potentiel (voir rubriques 4.2 et 5.2). L’ ABIRATERONE EG 500 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2). Cependant, il n’existe pas d’expérience clinique chez les patients présentant à la fois un cancer de la prostate et une insuffisance rénale sévère. La prudence est recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.4). Population pédiatrique L’utilisation d’ ABIRATERONE EG 500 mg, comprimé pelliculé dans la population pédiatrique n’est pas justifiée. Mode d’administration ABIRATERONE EG est à usage oral. Les comprimés doivent être pris en une seule fois par jour à jeun. ABIRATERONE EG 500 mg, comprimé pelliculé doit être pris au moins deux heures après un repas et la nourriture ne doit pas être consommée pendant au moins une heure après la prise. Les comrpimés d’ ABIRATERONE EG 500 mg, comprimé pelliculé doivent être avalés entiers avec de l’eau.

·Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. ·Femmes enceintes ou susceptibles de l’être (voir rubrique 4.6). ·Insuffisance hépatique sévère \[Classe C de Child-Pugh (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2)\]. ·L’association d’abiratérone et de prednisone/prednisolone avec du radium (Ra-223) est contre-indiquée.

Hypertension artérielle, hypokaliémie, rétention hydrique et insuffisance cardiaque dues à un excès de minéralocorticoïdes L’abiratérone peut entraîner une hypertension artérielle, une hypokaliémie et une rétention hydrique (voir rubrique 4.8) en raison de l’augmentation du taux de minéralocorticoïdes secondaire à l’inhibition du CYP17 (voir rubrique 5.1). L’administration concomitante d’un corticoïde réduit la stimulation de l’hormone adrénocorticotrope (ACTH), entraînant une baisse de l’incidence et de la gravité de ces effets indésirables. La prudence est recommandée lors du traitement des patients présentant des pathologies sous-jacentes pouvant être aggravées par une augmentation de la pression artérielle, par une hypokaliémie (par exemple, ceux traités par des glucosides cardiotoniques), ou par une rétention hydrique (par exemple, ceux présentant une insuffisance cardiaque, un angor sévère ou instable, un infarctus du myocarde récent ou une arythmie ventriculaire et ceux présentant une insuffisance rénale sévère). L’abiratérone doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire. Les patients présentant une hypertension artérielle non contrôlée, une maladie cardiaque cliniquement significative, telle qu’un infarctus du myocarde ou des événements thrombotiques artériels dans les 6 mois précédents, un angor sévère ou instable, une insuffisance cardiaque de classe III ou IV (étude 301) selon la _New York Heart Association_ (NYHA) ou une insuffisance cardiaque de classe II à IV (études 3011 et 302) ou avec une mesure de la fraction d’éjection cardiaque (FEVG) < 50 % ont été exclus des études de phase 3 menées avec l’abiratérone. Dans les études 3011 et 302, les patients présentant une fibrillation auriculaire ou d’autres arythmies cardiaques nécessitant un traitement médical ont été exclus. La sécurité d’emploi chez les patients présentant une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ou une insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la NYHA (dans l’étude 301) ou une insuffisance cardiaque de classe II à IV selon la NYHA (dans les études 3011 et 302) n’a pas été établie (voir rubriques 4.8 et 5.1). Avant de traiter les patients présentant un risque significatif d’insuffisance cardiaque congestive (par exemple antécédent d’insuffisance cardiaque, hypertension artérielle non contrôlée, ou troubles cardiaques tels une cardiopathie ischémique), un bilan cardiaque doit être envisagé (par exemple une échographie cardiaque). Avant le traitement par l’abiratérone, l’insuffisance cardiaque doit être traitée et la fonction cardiaque optimisée. Toute hypertension artérielle, hypokaliémie et rétention hydrique doit être corrigée et contrôlée. Pendant le traitement, la pression artérielle, la kaliémie, la rétention hydrique (prise de poids, œdèmes périphériques), et autres signes et symptômes d’insuffisance cardiaque congestive doivent être surveillés toutes les 2 semaines pendant 3 mois puis tous les mois et les anomalies doivent être corrigées. Un allongement de l’intervalle QT a été observé chez des patients présentant une hypokaliémie au cours du traitement par l’abiratérone. Evaluer la fonction cardiaque, instaurer une prise en charge appropriée et envisager l’arrêt de ce traitement en cas de détérioration cliniquement significative de la fonction cardiaque (voir rubrique 4.2). Hépatotoxicité et insuffisance hépatique Des élévations marquées du taux d’enzymes hépatiques entraînant l’arrêt du traitement ou une modification de la dose sont survenues lors des études cliniques contrôlées (voir rubrique 4.8). Les taux de transaminases sériques doivent êtres dosés avant le début du traitement, toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement puis tous les mois. En cas d’apparition de symptômes cliniques ou de signes révélant le développement d’une hépatotoxicité, les transaminases sériques doivent être dosées immédiatement. Si les ALAT ou ASAT augmentent de plus de 5 fois par rapport à la LSN au cours du traitement, celui-ci devra être immédiatement interrompu et les fonctions hépatiques étroitement surveillées. La reprise du traitement pourra se faire uniquement après le retour des tests fonctionnels hépatiques à leurs valeurs initiales et à doses réduites (voir rubrique 4.2). Si les patients développent une hépatotoxicité sévère, (ALAT ou ASAT 20 fois supérieurs à la LSN) à un moment quelconque au cours du traitement, celui-ci devra être arrêté et ne sera pas réintroduit chez ces patients. Les patients présentant une hépatite virale active ou symptomatique ont été exclus des essais cliniques ; il n’existe donc pas de données relatives à l’utilisation de l’abiratérone dans cette population. Il n’existe aucune donnée clinique de sécurité et d’efficacité concernant l’administration de doses multiples d’acétate d’abiratérone chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Classe B ou C de Child-Pugh). L’utilisation de l’abiratérone doit être évaluée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, chez lesquels le bénéfice doit être nettement supérieur au risque potentiel (voir rubriques 4.2 et 5.2). L’abiratérone ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2). De rares cas d’insuffisance hépatique aigüe et d’hépatite fulminante, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés après commercialisation (voir rubrique 4.8). Sevrage des corticoïdes et prise en charge des situations de stress La prudence est recommandée et une surveillance de l’insuffisance corticosurrénale doit être mise en place en cas d’arrêt de l’administration de la prednisone ou de la prednisolone. En cas de poursuite de l’administration d’abiratérone après sevrage des corticoïdes, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance afin de déceler les symptômes d’un surdosage en minéralocorticoïdes (voir inf

Effets de la nourriture sur l’abiratérone L’administration avec la nourriture augmente de façon significative l’absorption de l’ d’abiratérone. L’efficacité et la sécurité d’emploi n’ayant pas été établies lorsqu’il est administré avec de la nourriture, ce médicament ne doit pas être pris avec de la nourriture (voir rubriques 4.2 et 5.2). Interactions avec d’autres médicaments Effet potentiel d’autres médicaments sur l’exposition à l’abiratérone Dans une étude pharmacocinétique clinique d’interaction chez des sujets sains pré-traités avec de la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, à la dose de 600 mg par jour pendant 6 jours, suivie d’une dose unique de 1 000 mg d’acétate d’abiratérone, l’ASC∞ plasmatique moyenne de l’abiratérone était diminuée de 55 %. Les inducteurs puissants du CYP3A4 (comme par exemple la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, le phénobarbital, le millepertuis \[ _Hypericum perforatum_\]) sont à éviter au cours du traitement, à moins qu’il n’y ait pas d’alternative thérapeutique. Dans une autre étude pharmacocinétique clinique d’interaction chez des sujets sains, l’administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’abiratérone. Effet potentiel sur l’exposition d’autres médicaments L’abiratérone est un inhibiteur des enzymes hépatiques CYP2D6 et CYP2C8 métabolisant les médicaments. Dans une étude visant à déterminer les effets de l’acétate d’abiratérone (plus prednisone) sur une dose unique de dextrométhorphane comme substrat du CYP2D6, l’exposition systémique (ASC) du dextrométhorphane a été augmentée d’environ 2,9 fois. Une augmentation d’environ 33 % de l’ASC24 du dextrorphane, métabolite actif du dextrométhorphane, a été observée. La prudence est recommandée lors de l’administration avec des médicaments activés ou métabolisés par le CYP2D6, en particulier ceux ayant une marge thérapeutique étroite. Une diminution de la dose des médicaments à marge thérapeutique étroite métabolisés par le CYP2D6 doit être envisagée. Des exemples de médicaments métabolisés par le CYP2D6 incluent le métoprolol, le propanolol, la désipramine, la venlafaxine, l’halopéridol, la rispéridone, la propafénone, la flécaïnide, la codéine, l’oxycodone et le tramadol (les trois derniers médicaments nécessitant le CYP2D6 pour la formation de leurs métabolites actifs analgésiques). Dans une étude d’interaction médicamenteuse avec le CYP2C8 chez des sujets sains, l’ASC de la pioglitazone a été augmentée de 46 % et les ASC de M-III et M-IV, les métabolites actifs de la pioglitazone, ont chacune diminué de 10 % lorsque la pioglitazone était associée avec une dose unique de 1 000 mg d’acétate d’abiratérone. Les patients doivent être surveillés pour des signes de toxicité liés à un substrat du CYP2C8 à index thérapeutique étroit, s’ils sont utilisés de façon concomitante. Des exemples de médicaments métabolisés par le CYP2C8 incluent la pioglitazone et le répaglinide (voir rubrique 4.4). _In vitro_, les métabolites principaux, le sulfate d’abiratérone et le sulfate de N-oxyde-abiratérone, inhibent l’absorption par le transporteur hépatique OATP1B1 ; en conséquence, cela peut augmenter les concentrations des médicaments éliminés par OATP1B1. Il n’existe pas de données cliniques disponibles pour confirmer l’interaction avec le transporteur. Utilisation avec les médicaments allongeant l’intervalle QT Le traitement par suppression androgénique étant susceptible d’allonger l’intervalle QT, la prudence est conseillée lorsque l’abiratérone est administré avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, ou des médicaments susceptibles d’induire des torsades de pointes tels que les antiarythmiques de classe IA (par exemple, quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exemple, amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc. Utilisation avec la spironolactone La spironolactone se lie aux récepteurs des androgènes et peut augmenter le taux d’antigène prostatique spécifique (PSA). L’utilisation avec l’abiratérone n’est pas recommandée (voir rubrique 5.1).

Femmes en âge de procréer Il n’existe pas de donnée chez l’Homme sur l’utilisation d’abiratérone lors de la grossesse et ce médicament ne doit pas être utilisé chez la femme en âge de procréer. Contraception chez les hommes et les femmes La présence de l’abiratérone ou de ses métabolites dans le sperme n’est pas connue. L’utilisation d’un préservatif est nécessaire en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte. L’utilisation d’un préservatif associée à une autre méthode de contraception efficace est nécessaire en cas de rapport sexuel avec une femme en âge de procréer. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Grossesse L’abiratérone ne doit pas être utilisé chez la femme et il est contre-indiqué chez la femme enceinte ou susceptible de l’être (voir rubriques 4.3 et 5.3). Allaitement L’abiratérone ne doit pas être utilisé chez la femme. Fertilité L’abiratérone a perturbé la fécondité des rats mâles et femelles, mais ces effets ont été entièrement réversibles (voir rubrique 5.3).

Résumé du profil de sécurité D’après une analyse des effets indésirables rapportés dans les différentes études de phase 3 menées avec l’abiratérone, les effets indésirables observés chez ≥ 10 % des patients étaient : œdème périphérique, hypokaliémie, hypertension artérielle, infection du tractus urinaire, augmentation de l’alanine aminotransférase et/ou augmentation de l’aspartate aminotransférase. Les autres effets indésirables importants incluent des affections cardiaques, une hépatotoxicité, des fractures et une alvéolite allergique. Les conséquences pharmacodynamiques du mécanisme d’action de l’abiratérone peuvent entraîner une hypertension artérielle, une hypokaliémie et une rétention hydrique. Au cours des études de phase 3, des réactions indésirables minéralocorticoïdes attendues ont été observées plus fréquemment chez les patients traités par acétate d’abiratérone que chez les patients sous placebo : hypokaliémie 18 % _vs_ 8 %, hypertension artérielle 22 % _vs_ 16 %, rétention hydrique (œdème périphérique) 23 % _vs_ 17 %, respectivement. Chez les patients traités par acétate d’abiratérone _versus_ chez les patients traités par placebo, des cas d’hypokaliémie de grades 3 et 4 selon la CTCAE (version 4.0) ont été observés respectivement chez 6 % _versus_ 1 % des patients, des cas d’hypertension artérielle de grades 3 et 4 selon la CTCAE (version 4.0) ont été observés respectivement chez 7 % _versus_ 5 % des patients, et des cas de rétention hydrique (œdème périphérique) de grades 3 et 4 ont été observés respectivement chez 1 % _versus_ 1 % des patients. Dans l’ensemble, les réactions minéralocorticoïdes ont été prises en charge médicalement avec succès. L’administration concomitante d’un corticoïde réduit l’incidence et la gravité de ces effets indésirables (voir rubrique 4.4). Tableau récapitulatif des effets indésirables Au cours d’études incluant des patients atteints de cancer de la prostate métastasique à un stade avancé traités par un analogue de la LH-RH ou traités précédemment par orchidectomie, l’abiratérone a été administré à une dose de 1 000 mg par jour en association avec la prednisone ou la prednisolone à faible dose (5 ou 10 mg par jour selon l’indication). Les effets indésirables observés au cours des études cliniques et de l’expérience post-commercialisation sont énumérés ci-dessous par catégorie de fréquence. Les catégories sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Tableau 1 : Effets indésirables observés au cours des essais cliniques et post-commercialisation | Classe de systèmes d’organes | Fréquence | Effet indésirable | | --- | --- | --- | | Infections et infestations | _Très fréquent_ | infection du tractus urinaire | | _fréquent_ | _fréquent :_ sepsis | | Affections du système immunitaire | _fréquence indéterminée_ | _:_ réactions anaphylactiques | | Affections endocriniennes | _peu fréquent_ | insuffisance surrénalienne | | Troubles du métabolisme et de la nutrition | _très fréquent_ | hypokaliémie | | _fréquent_ | hypertriglycéridémie | | Affections cardiaques | _fréquent_ | insuffisance cardiaque\*, angine de poitrine, fibrillation auriculaire, tachycardie | | _peu fréquent_ | autres arythmies | | _fréquence indéterminée_ | infarctus du myocarde, allongement de l’intervalle QT (voir rubriques 4.4 et 4.5) | | Affections vasculaires | _très fréquent_ | hypertension artérielle | | Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | _rare_ | alvéolite allergiquea | | Affections gastro-intestinales | _très fréquent_ | diarrhée | | _fréquent_ | dyspepsie | | Affections hépatobiliaires | _très fréquent_ | augmentation de l’alanine amino-transférase et/ou augmentation de l’aspartate amino-transféraseb | | _rare_ | hépatite fulminante, insuffisance hépatique aigüe | | Affections de la peau et du tissu sous-cutané | _fréquent_ | rash | | Affections musculo-squelettiques et systémiques | _peu fréquent_ | myopathie, rhabdomyolyse | | Affections du rein et des voies urinaires | _fréquent_ | hématurie | | Troubles généraux et anomalies au site d’administration | _très fréquent_ | œdème périphérique | | Lésions, intoxications et complications liées aux procédures | _fréquent_ | fractures\*\* | \\* L’insuffisance cardiaque regroupe l’insuffisance cardiaque congestive, le dysfonctionnement ventriculaire gauche et la diminution de la fraction d’éjection. \\*\\* Les fractures incluent l’ostéoporose et toutes les fractures à l’exception des fractures pathologiques a Notifications spontanées issues de l’expérience post-commercialisation b L’augmentation de l’alanine aminotransférase et/ou de l’aspartate aminotransférase inclut l’augmentation du taux d’ALAT, l’augmentation du taux d’ASAT et les anomalies de la fonction hépatique. Les effets indésirables de grade 3 selon la CTCAE (version 4.0) survenus chez les patients traités par acétate d’abiratérone ont été les suivants : hypokaliémie (5 %), infection urinaire (2 %), augmentation du taux d’alanine aminotransférase et/ou du taux d’aspartate aminotransférase (4 %), hypertension artérielle (6 %), fractures (2 %), œdèmes périphériques, insuffisance cardiaque et fibrillation auriculaire (1 % chacun). Une hypertriglycéridémie et une angine de poitrine de grade 3 selon la CTCAE (version 4.0) ont été observées chez moins de 1 % des patients. Une infection du tractus urinaire, une augmentation du taux d’alanine aminotransférase et/ou une augmentation du taux d’aspartate aminotransférase, une hypokaliémie, une insuffisance cardiaque, une fibrillation auriculaire et des fractures de grade 4 selon la CTCAE (version 4.0) ont été observés chez moins de 1 % des patients. L’hypertension et l’hypokaliémie ont été obse

L’expérience de surdosage chez l’humain avec l’abiratérone est limitée. Il n’y a pas d’antidote spécifique. En cas de surdosage, l’administration doit être suspendue et des mesures générales de prise en charge doivent être mises en place, incluant une surveillance de la survenue d’arythmies, d’une hypokaliémie et de signes et symptômes de rétention hydrique. La fonction hépatique doit également être évaluée. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES