Rivaroxaban Biogaran 20 mg — posologie et mode d'emploi

Adultes Prévention des accidents vasculaires cérébraux (AVC) et des embolies systémiques chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque, tels que : insuffisance cardiaque congestive, hypertension artérielle, âge ≥ 75 ans, diabète, antécédent d’AVC ou d’accident ischémique transitoire. Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP), et prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP chez l’adulte (voir rubrique 4.4 pour les patients présentant une EP hémodynamiquement instable). Population pédiatrique Traitement des événements thromboemboliques veineux (ETEV) et prévention des récidives sous forme d’ETEV, chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans et pesant plus de 50 kg, après au moins 5 jours d’anticoagulation initiale par voie parentérale.

Posologie Prévention des AVC et des embolies systémiques chez les adultes La dose recommandée, qui est également la dose maximale recommandée, est de 20 mg en une seule prise par jour. Le traitement par RIVAROXABAN BIOGARAN doit être poursuivi aussi longtemps que le bénéfice en termes de prévention des AVC et des embolies systémiques prévaut sur le risque de saignement (voir rubrique 4.4). En cas d’oubli d’une dose de RIVAROXABAN BIOGARAN, le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié et poursuivre son traitement normalement dès le lendemain, à la dose recommandée. La dose ne doit pas être doublée un même jour pour compenser une dose oubliée. Traitement des TVP, traitement des EP et prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP chez les adultes La dose recommandée pour le traitement initial des TVP ou des EP en phase aiguë est de deux prises par jour de 15 mg pendant les trois premières semaines, puis de 20 mg en une seule prise par jour pour la poursuite du traitement et la prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP. Un traitement de courte durée (minimum 3 mois) doit être envisagé chez les patients présentant une TVP ou une EP provoquée par des facteurs de risque majeurs transitoires (c.-à-d. une intervention chirurgicale majeure récente ou un traumatisme). Une durée de traitement plus longue doit être envisagée chez les patients présentant une TVP ou une EP provoquée sans lien avec des facteurs de risque majeurs transitoires, une TVP ou une EP non provoquée, ou un antécédent de récidive sous forme de TVP ou d’EP. Lorsqu’une prévention prolongée des récidives de TVP et d’EP est indiquée (à l’issue d’un traitement d’au moins 6 mois pour les TVP et les EP), la dose recommandée est de 10 mg en une prise quotidienne. Chez les patients pour lesquels le risque de récidive de TVP ou d’EP est jugé élevé, par exemple en présence de comorbidités complexes ou lorsqu’une récidive de TVP ou d’EP s’est produite au cours d’une prévention prolongée avec RIVAROXABAN BIOGARAN 10 mg en une prise quotidienne, la dose de 20 mg de RIVAROXABAN BIOGARAN en une prise quotidienne doit être envisagée. La durée du traitement et la dose sélectionnée doivent être définies au cas par cas après évaluation approfondie du bénéfice du traitement par rapport au risque de saignement (voir rubrique 4.4). | | | | | | --- | --- | --- | --- | | | **Période de traitement** | **Posologie** | **Dose quotidienne totale** | | Traitement et prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP | Jours 1 - 21 | 15 mg deux fois par jour | 30 mg | | Jour 22 et suivants | 20 mg une fois par jour | 20 mg | | Prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP | À l’issue d’un traitement d’au moins 6 mois pour les TVP et les EP | 10 mg une fois par jour ou<br>20 mg une fois par jour | 10 mg<br>ou 20 mg | Afin d’accompagner le changement de dose de 15 mg à 20 mg après le Jour 21, un kit d’initiation pour les 4 premières semaines de traitement par rivaroxaban pour le traitement des TVP et des EP est disponible (commercialisé sous un nom de marque différent). En cas d’oubli d’une dose de RIVAROXABAN BIOGARAN pendant la phase de traitement à deux prises par jour de 15 mg (Jours 1 - 21), le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié afin d’assurer une prise de 30 mg de RIVAROXABAN BIOGARAN par jour. Dans ce cas, il est possible de prendre simultanément deux comprimés de 15 mg. Le patient doit ensuite poursuivre son traitement normalement dès le lendemain, à la dose recommandée de deux prises par jour de 15 mg. En cas d’oubli d’une dose de RIVAROXABAN BIOGARAN pendant la phase de traitement à un comprimé par jour, le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié et poursuivre son traitement normalement dès le lendemain, à la dose recommandée. La dose ne doit pas être doublée un même jour pour compenser une dose oubliée. Traitement des ETEV et prévention des récidives sous forme d’ETEV chez les enfants et les adolescents Le traitement par RIVAROXABAN BIOGARAN chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans doit être instauré après au moins 5 jours d’anticoagulation initiale par voie parentérale (voir rubrique 5.1). Pour les enfants et les adolescents, la dose est calculée en fonction du poids corporel : ·Poids corporel de 50 kg ou plus : Une dose de 20 mg de rivaroxaban une fois par jour est recommandée. Il s’agit de la dose quotidienne maximale. ·Poids corporel de 30 à 50 kg : Une dose de 15 mg de rivaroxaban une fois par jour est recommandée. Il s’agit de la dose quotidienne maximale. ·Pour les patients dont le poids corporel est inférieur à 30 kg, il faut se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du rivaroxaban sous forme de granulés pour suspension buvable. Le poids de l’enfant doit être surveillé et la dose régulièrement réévaluée afin de s’assurer du maintien de la dose thérapeutique. Les ajustements de dose doivent être faits uniquement sur la base de changements du poids corporel. Chez les enfants et les adolescents, le traitement doit être poursuivi pendant au moins 3 mois. Le traitement peut être prolongé jusqu’à 12 mois si cela s’avère cliniquement nécessaire. Aucune donnée n’est disponible chez les enfants pour étayer une réduction de la dose après six mois de traitement. Le rapport bénéfices-risques d’une poursuite du traitement au-delà de 3 mois doit être évalué au cas par cas en tenant compte du risque de récidive de thrombose par rapport au risque de saignement éventuel. En cas d’oubli d’une dose, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible après s’en être rendu compte, mais uniquement s’il s’agit du même jour que l’oubli. Si cela n’est pas possible, le patient doit sauter la dose en question et poursuivre en prenant la dose suivante comme prescrit. Le patient ne doit pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée. Relais des anti-vitamine K (AVK) par RIVAROXABAN BIOGARAN ·Prévention des AVC et des embolies systémiques : le traitement par AVK

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Saignement évolutif cliniquement significatif. Lésion ou maladie, si considérée comme étant à risque significatif de saignement majeur. Cela peut comprendre : ulcération gastrointestinale en cours ou récente, présence de tumeurs malignes à haut risque de saignement, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgie cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices œsophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrismes vasculaires ou anomalies vasculaires majeures intrarachidiennes ou intracérébrales. Traitement concomitant avec tout autre anticoagulant, par exemple, héparine non-fractionnée (HNF), héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), dérivés de l’héparine (fondaparinux, etc.), anticoagulants oraux (warfarine, dabigatran étexilate, apixaban, etc.) sauf dans des circonstances spécifiques de relais de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2) ou en cas d’administration d’HNF aux doses nécessaires pour le maintien de la perméabilité d’un cathéter central veineux ou artériel (voir rubrique 4.5). Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y compris les patients cirrhotiques avec un score de Child-Pugh classe B ou C (voir rubrique 5.2). Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

Comme pour tout traitement anticoagulant, une surveillance clinique est recommandée pendant toute la durée du traitement. Risque hémorragique Comme avec les autres anticoagulants, les patients traités par rivaroxaban doivent être surveillés étroitement à la recherche de tout signe de saignement. Le rivaroxaban doit être utilisé avec prudence dans les situations présentant un risque hémorragique accru. Le traitement par rivaroxaban doit être interrompu en cas d’hémorragie sévère (voir rubrique 4.9). Au cours des études cliniques, des saignements des muqueuses (c.-à-d. épistaxis, saignement gingival, gastro-intestinal, génito-urinaire, dont des saignements vaginaux anormaux ou une augmentation des saignements menstruels) et des anémies ont été observés de manière plus fréquente durant le traitement au long cours par rivaroxaban comparé au traitement par AVK. Si nécessaire, des dosages de l’hémoglobine/des mesures de l’hématocrite pourraient permettre de détecter un saignement occulte et d’évaluer la pertinence clinique d’un saignement manifeste, en complément d’une surveillance clinique appropriée. Plusieurs sous-groupes de patients, comme détaillés ci-dessous, présentent un risque majoré de saignement. Ces patients doivent être surveillés attentivement à la recherche de signes et de symptômes de complications hémorragiques et d’anémie après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.8). Toute chute inexpliquée du taux d’hémoglobine ou de la pression artérielle doit amener à rechercher la présence de saignement. Bien que le traitement par rivaroxaban ne nécessite pas de surveillance biologique de routine, la mesure des concentrations plasmatiques de rivaroxaban à l’aide de tests quantitatifs anti-facteur Xa étalonnés peut être utile dans des situations exceptionnelles pour lesquelles la connaissance de l’exposition au rivaroxaban peut aider à la décision clinique, comme dans le cas d’un surdosage ou d’une intervention chirurgicale en urgence (voir rubriques 5.1 et 5.2). Population pédiatrique Il y a peu de données chez les enfants avec des thromboses des veines et des sinus cérébraux ayant une infection du SNC (voir rubrique 5.1). Le risque de saignement doit être évalué attentivement avant et pendant le traitement par le rivaroxaban. Insuffisance rénale En cas d’insuffisance rénale sévère chez les patients adultes (clairance de la créatinine < 30 mL/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban peuvent être significativement augmentées (d’un facteur 1,6 en moyenne), ce qui peut majorer le risque de saignement. Le rivaroxaban doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 15 et 29 mL/min. L’utilisation de Le rivaroxaban n’est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min (voir rubriques 4.2 et 5.2). Chez les patients insuffisants rénaux recevant de façon concomitante d’autres médicaments augmentant les concentrations plasmatiques du rivaroxaban, le rivaroxaban doit être utilisé avec prudence (voir rubrique 4.5). Le rivaroxaban n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère (taux de filtration glomérulaire < 50 mL/min/1,73 m²) car aucune donnée clinique n’est disponible. Interaction avec d’autres médicaments L’utilisation du rivaroxaban n’est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par un antifongique azolé (tel que le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole et le posaconazole) ou un inhibiteur de la protéase du VIH (ritonavir, par ex.). Ces substances actives sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la glycoprotéine P (P-gp) et peuvent donc augmenter les concentrations plasmatiques du rivaroxaban à un niveau cliniquement significatif (d’un facteur 2,6 en moyenne), ce qui peut majorer le risque de saignement. Aucune donnée clinique n’est disponible chez les enfants recevant de façon concomitante un traitement systémique par de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp (voir rubrique 4.5). Une attention particulière est nécessaire chez les patients traités simultanément par des médicaments modifiant l’hémostase, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l’acide acétylsalicylique et les anti-agrégants plaquettaires ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Chez les patients à risque de maladie ulcéreuse gastro-intestinale, un traitement prophylactique approprié peut être envisagé (voir rubrique 4.5). Autres facteurs de risque hémorragique Comme les autres médicaments antithrombotiques, le rivaroxaban n’est pas recommandé chez les patients présentant un risque accru de saignement, notamment dans les cas suivants : ·syndromes hémorragiques congénitaux ou acquis, ·hypertension artérielle sévère non contrôlée, ·maladie gastro-intestinale sans ulcération active pouvant potentiellement entraîner des complications hémorragiques (par ex. maladie inflammatoire chronique des intestins, œsophagite, gastrite et reflux gastro-œsophagien), ·rétinopathie vasculaire, ·bronchectasie ou antécédents de saignement pulmonaire. Patients atteints de cancer Les patients atteints d'une maladie maligne peuvent présenter simultanément un risque plus élevé de saignements et de thrombose. Le bénéfice individuel du traitement antithrombotique doit être évalué par rapport au risque de saignement chez les patients atteints d'un cancer actif, en fonction de la localisation de la tumeur, du traitement antinéoplasique et du stade de la maladie. Les tumeurs localisées dans les voies gastro-intestinales ou génito-urinaires ont été associées à un risque accru de saignements pendant le traitement par le rivaroxaban. Chez les patients atteints de néoplasmes malins à haut risque de saignements, l'utilisation du rivaroxaban est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Patients porteurs de valves a

L’ampleur des interactions dans la population pédiatrique est inconnue. Les données d’interactions ci-dessous, recueillies chez des adultes, et les avertissements signalés à la rubrique 4.4 doivent être pris en compte pour la population pédiatrique. Inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp L’administration concomitante de rivaroxaban et de kétoconazole (400 mg une fois par jour) a entraîné une augmentation de 2,6 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,7 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban, avec une majoration significative des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban ; de même, l’administration concomitante de rivaroxaban et de ritonavir (600 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de 2,5 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban avec une majoration significative des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban. Ces associations peuvent entraîner un risque majoré de saignement. L’utilisation du rivaroxaban n’est donc pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par un antifongique azolé, tel que le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole ou le posaconazole, ou un inhibiteur de la protéase du VIH. Ces substances actives sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp (voir rubrique 4.4). Les substances actives inhibant de manière importante une seule des voies d’élimination du rivaroxaban, à savoir le CYP3A4 ou la P-gp, devraient augmenter dans une moindre mesure les concentrations plasmatiques du rivaroxaban. Par exemple, l’administration de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), considérée comme un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,5 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,4 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban. L’interaction avec la clarithromycine semble ne pas être cliniquement pertinente chez la plupart des patients mais pourrait être potentiellement significative chez les patients à haut risque. (Pour les patients insuffisants rénaux, voir rubrique 4.4). L’érythromycine (500 mg trois fois par jour), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois la valeur moyenne de l’ASC et de la Cmax moyenne du rivaroxaban. L’interaction avec l’érythromycine semble ne pas être cliniquement pertinente chez la plupart des patients mais pourrait être potentiellement significative chez les patients à haut risque. Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale légère, l’érythromycine (500 mg trois fois par jour) a entraîné une augmentation de 1,8 fois la valeur moyenne de l’ASC et une augmentation de 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban par comparaison aux sujets présentant une fonction rénale normale. Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale modérée, l’érythromycine a entraîné une augmentation de 2,0 fois la valeur moyenne de l’ASC et une augmentation de 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban par comparaison aux sujets présentant une fonction rénale normale. L’effet de l’érythromycine s’additionne à celui de l’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4). Le fluconazole (400 mg une fois par jour), considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 1,4 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,3 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban. L’interaction avec le fluconazole semble ne pas être cliniquement pertinente chez la plupart des patients mais pourrait être potentiellement significative chez les patients à haut risque. (Pour les patients insuffisants rénaux, voir rubrique 4.4). Les données cliniques disponibles avec la dronédarone étant limitées, cette association doit donc être évitée. Anticoagulants Après administration concomitante d’énoxaparine (40 mg en dose unique) et de rivaroxaban (10 mg en dose unique), un effet additif sur l’activité anti-facteur Xa a été observé, sans effet supplémentaire sur les tests de coagulation (TQ, TCA). L’énoxaparine n’a pas eu d’incidence sur les caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban. Compte tenu du risque accru de saignement, une prudence particulière est nécessaire en cas de traitement concomitant avec tout autre anticoagulant (voir rubriques 4.3 et 4.4). AINS/anti-agrégants plaquettaires Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n’a été observé après administration concomitante de rivaroxaban (15 mg) et de naproxène 500 mg. La réponse pharmacodynamique peut néanmoins s’avérer plus marquée chez certaines personnes. Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n’a été observée lors de l’administration concomitante de rivaroxaban et d’acide acétylsalicylique 500 mg. Aucune interaction pharmacocinétique avec le rivaroxaban (15 mg) n’a été observée lors de l’utilisation de clopidogrel (dose de charge de 300 mg puis dose d’entretien de 75 mg), mais une augmentation significative du temps de saignement a été constatée dans un sous-groupe de patients sans corrélation avec les taux d’agrégation plaquettaire, de la P-sélectine ou du récepteur GPIIb/IIIa. La prudence est nécessaire si les patients sont traités simultanément par des AINS (dont l’acide acétylsalicylique) ou des anti-agrégants plaquettaires car ces médicaments augmentent habituellement le risque de saignement (voir rubrique 4.4). ISRS/IRSN Comme avec les autres anticoagulants, il est possible que les patients soient exposés à un risque accru de saignement en cas d’utilisation simultanée d’ISRS ou d’IRSN en raison des effets rapportés de ces médicaments sur les plaquettes. Lors de leur utilisation concomitante au cours du programme clinique du rivaroxaban, des taux numériquement supérieurs d’événements hémorragiques majeurs ou de saignements non majeurs cliniquement pertinents ont été observés dans tous les groupes de traitement. Warfarine Le passage de la warfarine, un anti-vitamine K (INR de 2,0 à 3,0) au rivaroxaban (20 mg) ou du rivar

Grossesse La sécurité et l’efficacité du rivaroxaban n’ont pas été établies chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Considérant le risque potentiel de toxicité sur la reproduction, le risque intrinsèque de saignement et le passage de la barrière placentaire par le rivaroxaban, RIVAROXABAN BIOGARAN est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse au cours du traitement par le rivaroxaban. Allaitement La sécurité et l’efficacité du rivaroxaban n’ont pas été établies chez les mères allaitantes. Les données recueillies chez l’animal indiquent que le rivaroxaban passe dans le lait maternel. En conséquence, RIVAROXABAN BIOGARAN est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). Un choix doit donc être fait entre l’arrêt de l’allaitement ou l’interruption/la non prise du RIVAROXABAN BIOGARAN. Fertilité Aucune étude spécifique n’a été menée chez l’homme pour évaluer les effets du rivaroxaban sur la fertilité. Aucun effet n’a été observé dans une étude sur la fertilité des mâles et des femelles chez le rat (voir rubrique 5.3).

Résumé du profil de sécurité La tolérance du rivaroxaban a été évaluée dans treize études pivots de phase III (voir Tableau 1). Au total, 69 608 patients adultes inclus dans 19 études de phase III et 488 patients pédiatriques inclus dans deux études de phase II et deux études de phase III ont été exposés au rivaroxaban. Tableau 1 : Nombre de patients étudiés, dose quotidienne totale et durée maximale du traitement dans les études de phase III menées dans la population adulte et pédiatrique | Indication | Nombre de patients\* | Dose quotidienne totale | Durée maximale du traitement | | --- | --- | --- | --- | | Prévention des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes bénéficiant d’une chirurgie programmée de la hanche ou du genou | 6097 | 10 mg | 39 jours | | Prévention des ETEV chez les patients présentant une affection médicale aigüe | 3997 | 10 mg | 39 jours | | Traitement de la TVP, de l’EP et prévention des récidives | 6790 | Jours 1 - 21 : 30 mg<br>Jour 22 et suivants : 20 mg<br>Après au moins 6 mois : 10 mg ou 20 mg | 21 mois | | Traitement des ETEV et prévention des récidives sous forme d’ETEV chez les nouveau-nés nés à terme et chez les enfants âgés de moins de 18 ans après l’instauration d’un traitement anticoagulant standard | 329 | Dose ajustée selon le poids corporel pour atteindre une exposition similaire à celle observée chez les adultes traités pour une TVP avec 20 mg de rivaroxaban une fois par jour | 12 mois | | Prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire | 7750 | 20 mg | 41 mois | | Prévention des événements athérothrombotiques suite à un syndrome coronarien aigu (SCA) | 10 225 | 5 mg ou 10 mg respectivement, co-administré avec de l’AAS ou de l’AAS associé au clopidogrel ou à la ticlopidine | 31 mois | | Prévention des événements athérothrombotiques chez les patients présentant une MC/MAP | 18 244 | 5 mg co-administrés avec de l’AAS ou 10 mg seuls | 47 mois | | 3 256\*\* | 5 mg co-administrés avec de l’AAS | 42 mois | \\* Patients exposés à au moins une dose de rivaroxaban \\*\\* Dans l’étude VOYAGER PAD Les effets indésirables signalés le plus fréquemment chez les patients recevant du rivaroxaban ont été les saignements (Tableau 2) (voir aussi rubrique 4.4 et « Description de certains effets indésirables » ci-dessous). Parmi les saignements signalés, les plus fréquents ont été l’épistaxis (4,5 %) et l’hémorragie du tractus gastro-intestinal (3,8 %). Tableau 2 : Taux de survenue des saignements\* et des anémies chez les patients exposés au rivaroxaban au cours des études de phase III terminées dans la population adulte et pédiatrique | Indication | Tout saignement | Anémie | | --- | --- | --- | | Prévention des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes bénéficiant d’une chirurgie programmée de la hanche ou du genou | 6,8 % des patients | 5,9 % des patients | | Prévention des ETEV chez les patients présentant une affection médicale aigüe | 12,6 % des patients | 2,1 % des patients | | Traitement de la TVP, de l’EP et prévention des récidives | 23 % des patients | 1,6 % des patients | | Traitement des ETEV et prévention des récidives sous forme d’ETEV chez les nouveau-nés nés à terme et chez les enfants âgés de moins de 18 ans après l’instauration d’un traitement anticoagulant standard | 39,5 % des patients | 4,6 % des patients | | Prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire | 28 pour 100 patient-années | 2,5 pour 100 patient-années | | Prévention des événements athérothrombotiques suite à un SCA | 22 pour 100 patient-années | 1,4 pour 100 patient-années | | Prévention des événements athérothrombotiques chez les patients présentant une MC/MAP | 6,7 pour 100 patient-années | 0,15 pour 100 patient-années\*\* | | 8,38 pour 100 patient-années# | 0,74 pour 100 patient-années\*\*\*# | \\* Pour toutes les études sur le rivaroxaban, tous les événements hémorragiques sont recueillis, rapportés et adjudiqués. \\*\\* Dans l’étude COMPASS, il y a une faible incidence des anémies car une approche sélective du recueil des évènements indésirables a été utilisée \\*\\*\\* Une approche sélective du recueil des évènements indésirables a été utilisée \# Dans l’étude VOYAGER PAD Tableau résumant les effets indésirables Les fréquences des effets indésirables rapportés avec le rivaroxaban chez les patients adultes et pédiatriques sont résumées dans le Tableau 3 ci-dessous par classe de systèmes ou d’organes (classification MedDRA) et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Tableau 3 : Ensemble des effets indésirables reportés chez les patients adultes dans les essais cliniques de phase III ou par une utilisation post-commercialisation\* ainsi que dans deux études pédiatriques de phase II et deux études pédiatriques de phase III | Fréquent | Peu fréquent | Rare | Très rare | Fréquence indéterminée | | --- | --- | --- | --- | --- | | Affections hématologiques et du système lymphatique | | Anémie (dont résultat d’analyse de laboratoire correspondant) | Thrombocytose (dont élévation de la numération plaquettaire)A<br>Thrombopénie | | | | | Affections du système immunitaire | | | Réaction allergique, dermatite allergique<br>Œdème de Quincke et œdème allergique | | Réactions anaphylactiques, y compris choc anaphylactique | | | Affections du système nerveux | | Sensations vertigineuses, céphalées | Hémorragie cérébrale et intracrânienne, syncope | | | | | Affections oculaires | | Hémorragie oculaire (dont hémorragie conjonctivale) | | | | | | Affections cardiaques | | | Tachycardie | | | | | Affections vasculaires | | Hypotension, hématomes | | | | | | Affections respiratoires

Chez les adultes, de rares cas de surdosage à des doses allant jusqu’à 1960 mg ont été signalés. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé attentivement pour détecter toute complication hémorragique ou autre effet indésirable (voir rubrique « Prise en charge des saignements »). Les données disponibles chez les enfants sont limitées. A des doses suprathérapeutiques de 50 mg ou plus de rivaroxaban, et en raison de l’absorption limitée du produit, un effet de plafonnement sans augmentation supplémentaire de l’exposition plasmatique moyenne est attendu chez les adultes. Cependant, aucune donnée n’est disponible concernant les doses suprathérapeutiques chez les enfants. Un agent de réversion spécifique (andexanet alpha) permettant de contrer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban est disponible pour les adultes mais son utilisation n’est pas établie chez les enfants. (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit d’andexanet alpha). L’utilisation de charbon actif peut être envisagée afin de limiter l’absorption en cas de surdosage au rivaroxaban. Prise en charge des saignements En cas de survenue d’une complication à type de saignement chez un patient recevant du rivaroxaban, l’administration suivante du rivaroxaban doit être différée ou le traitement doit être interrompu, si nécessaire. La demi-vie du rivaroxaban est d’environ 5 à 13 heures chez les adultes. La demi-vie chez les enfants, qui est estimée selon des approches de modélisation de la population pharmacocinétique (popPK), est plus courte (voir rubrique 5.2). La prise en charge doit être définie au cas par cas selon la sévérité et la localisation de l’hémorragie. Un traitement symptomatique adapté pourra être utilisé si besoin, tel que la compression mécanique (en cas d’épistaxis sévère, par ex.), le rétablissement chirurgical de l’hémostase avec contrôle du saignement, le remplissage vasculaire et la correction hémodynamique, les transfusions sanguines (concentrés de globules rouges ou plasma frais congelé, selon l’anémie ou la coagulopathie associée) ou plaquettaires. Si les mesures ci-dessus ne suffisent pas à contrôler le saignement, l’administration soit d’un agent de réversion spécifique des inhibiteurs du facteur Xa (andexanet alpha), permettant de contrer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, soit d’un agent procoagulant spécifique, par exemple un concentré de complexe prothrombinique (CCP), un concentré de complexe prothrombinique activé (CCPA) ou du facteur VIIa recombinant (r-FVIIa), doit être envisagée. A ce jour cependant, l’expérience clinique de l’utilisation de ces médicaments chez les adultes et chez les enfants traités par le rivaroxaban est très limitée. Cette recommandation est également basée sur des données non cliniques limitées. Un nouveau dosage et une adaptation de la dose du facteur VIIa recombinant doivent être envisagés en fonction de l’évolution du saignement. En fonction des disponibilités locales, une consultation avec un spécialiste de la coagulation doit être envisagée en cas de saignements majeurs (voir rubrique 5.1). Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur l’activité anticoagulante du rivaroxaban n’est attendu. Il n’existe que des données limitées sur l’utilisation de l’acide tranexamique et aucune donnée sur l’utilisation de l’acide aminocaproïque et de l’aprotinine chez les adultes traités par le rivaroxaban. Il n’y a pas d’expérience concernant l’utilisation de ces agents chez les enfants traités par rivaroxaban. En outre, il n’existe pas de justification scientifique sur des bénéfices potentiels ni d’expérience sur l’utilisation de l’agent hémostatique systémique, la desmopressine, chez les personnes traitées par le rivaroxaban. Etant donné la forte liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques, le produit n’est probablement pas dialysable. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES