Oestrodose 0 — posologie et mode d'emploi

Traitement hormonal substitutif (THS) du déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées. Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose. L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

Posologie OESTRODOSE 0,06 % est un produit à base d'œstrogène seul. OESTRODOSE 0,06 % est un gel à usage transdermique qui peut être utilisé pour les traitements continus, séquentiels ou cycliques à base d’estradiol de la ménopause. _Symptômes post-ménopausiques :_ Chaque pression délivre 1,25 g de gel, soit 0,75 mg d'estradiol. Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4). La dose la plus faible d’OESTRODOSE 0,06 % disponible est d'une pression (1,25 g de gel contenant 0,75 mg d'estradiol). La dose habituelle, pour toutes les femmes, est de deux pressions (2,5 g de gel contenant 1,5 mg d'estradiol) par jour. La posologie sera éventuellement réadaptée après 2 ou 3 cycles de traitement, en fonction de la symptomatologie clinique, à savoir: ·diminution de la dose en cas de manifestations d'hyperestrogénie, telles que tension mammaire, gonflement abdominopelvien, anxiété, nervosité, agressivité; ·augmentation de la dose en cas de manifestations d'hypoestrogénie. _Chez les femmes hystérectomisées_ OESTRODOSE 0,06 % doit être administré quotidiennement et en continu. Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'associer un progestatif sauf en cas d'antécédent d'endométriose. _Chez les femmes non hystérectomisées_ Chez les femmes non hystérectomisées, il est nécessaire d'associer OESTRODOSE 0,06 % à un progestatif ; au moins 12 à 14 jours consécutifs par cycle de 28 jours pour réduire le risque d’hyperplasie ou de carcinome de l’endomètre (voir rubrique 4.4). Seuls les progestatifs approuvés pour compléter le traitement par œstrogènes doivent être utilisés. | **Schéma thérapeutique** | **Posologie recommandée** | | --- | --- | | Cyclique | OESTRODOSE 0,06 % est administré pendant 21 jours, suivis d'une période sans traitement de 7 jours. L'œstrogène doit être associé à un progestatif pendant 12 à 14 jours consécutifs (du 8ème (ou 10ème) au 21ème jour du cycle). <br>Une hémorragie de privation se produit généralement pendant la période sans traitement. | | Séquentiel continu | OESTRODOSE 0,06 % est administré en continu. L'œstrogène doit être associé à un progestatif pendant 12 à 14 jours consécutifs de chaque cycle de 28 jours. <br>Une hémorragie de privation se produit généralement pendant la période sans progestatif. | _Prévention de l'ostéoporose :_ La dose habituelle est de deux pressions (2,5 g de gel, contenant 0,75 mg d'estradiol) une fois par jour. La dose minimale efficace pour la prévention de l'ostéoporose n'est pas connue. _Initiation et relais du traitement_ S'il s'agit d'une prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou d'un relais d'un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n'importe quel jour. Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle de traitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement par OESTRODOSE 0,06 POUR CENT. _Oubli d’une dose_ En cas d'oubli d'une application, le traitement doit être repris à la posologie prescrite (ne pas doubler la dose pour compenser la dose oubliée). L'oubli d'une dose peut favoriser la survenue de spottings et saignements. Population pédiatrique Il n'existe pas d'utilisation justifiée d’OESTRODOSE 0,06% chez les enfants âgés de moins de 12 ans. Mode d’administration Voie transdermique. L'application du gel sera faite par la patiente elle -même sur une peau saine, propre et sèche, (de préférence après la toilette), le matin ou le soir, sur l'abdomen, les cuisses, les bras, la région lombaire. Le gel ne doit pas être appliqué sur les seins et les muqueuses (région vulvaire). Le massage est inutile mais il est conseillé de laisser sécher environ 2 minutes avant de mettre un vêtement. Le gel ne tache pas. Il est conseillé de se laver les mains après l'application du gel. Tout contact cutané avec d'autres adultes ou enfants doit être évité pendant 1 heure après l'application. (voir rubrique 4.4).

·Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ; ·Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein ; ·Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l'endomètre) ; ·Hémorragie génitale non diagnostiquée ; ·Hyperplasie endométriale non traitée ; ·Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ; ·Troubles thrombophiliques connus (exemple : déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine) (voir rubrique 4.4) ; ·Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébrale) ; ·Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques ; ·Porphyrie.

Ce médicament à usage externe uniquement et ne doit pas être avalé. Ne pas appliquer sur une peau endommagée. Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru. Les preuves de l’existence de risques associés à un THS dans le traitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison du faible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice / risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmes plus âgées. Examen clinique et surveillance Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente. Conditions nécessitant une surveillance Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par OESTRODOSE 0,06 POUR CENT, gel pour application cutanée en flacon avec pompe doseuse, en particulier : ·léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ; ·antécédent ou présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ; ·facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein ; ·hypertension artérielle ; ·troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique) ; ·diabète avec ou sans atteinte vasculaire : ·lithiase biliaire ; ·migraines ou céphalées sévères ; ·lupus érythémateux disséminé ; ·antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ; ·épilepsie ; ·asthme ; ·otospongiose. Arrêt immédiat du traitement Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants : ·ictère ou altération de la fonction hépatique ; ·augmentation significative de la pression artérielle ; ·céphalée de type migraine inhabituelle ; ·grossesse. Hyperplasie endométriale et cancer de l’endomètre Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Le risque de cancer de l’endomètre est de 2 à 12 fois supérieures comparées aux femmes ne prenant pas d’estrogènes, selon la durée du traitement et la dose d’estrogènes utilisée (voir rubrique 4.8). Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans. Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif de façon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou la prise d'un traitement estro-progestatif combiné continu empêche l'augmentation du risque associée aux estrogènes seuls comme THS. La sécurité endométriale de doses quotidiennes supérieures à 50 microgrammes d'estradiol par voie transcutanée, associées à un progestatif, n'a pas été étudiée. Des métrorragies et des «spottings» peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne. La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose. Cancer du sein L'ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement œstroprogestatif ou chez celles prenant un THS à base d’œstrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement. Traitement par une association estro-progestative L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s Health Initiative study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS oestroprogestatif combiné, apparaissant au bout d’environ 3 (1-4) ans de traitement (voir rubrique 4.8). Traitement par des estrogènes seuls L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls comme THS. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chez les utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs (voir rubrique 4.8). Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus. Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, oxcarbazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz). Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes. Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes. L'administration transcutanée évite l'effet de premier passage hépatique, par conséquent le métabolisme des estrogènes administrés par cette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale. L'augmentation du métabolisme des estrogènes peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins. Une surveillance et une adaptation éventuelle de la posologie du THS sont recommandées pendant le traitement par inducteur enzymatique et après son arrêt. Effet du THS œstrogéniques sur d'autres médicaments Il a été démontré que les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes diminuent de manière significative les concentrations plasmatiques de lamotrigine lorsqu'ils sont co-administrés du fait de l'induction de la glucuronidation de la lamotrigine. Cela peut réduire le contrôle des crises. Bien que l'interaction potentielle entre le traitement hormonal substituif et la lamotrigine n'ait pas été étudiée, on s'attend à ce qu'une interaction similaire existe, ce qui pourrait conduire à une réduction du contrôle des crises chez les femmes prenant les deux médicaments ensemble. Interactions pharmacodynamiques **Agents antiviraux à action directe (DAAs) et médicaments à base d’ethinylestradiol comme les CHCs.** Au cours des essais cliniques sur le traitement de l’infection par le VHC par l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine, les élévations du taux d’ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Des élévations du taux d’ALAT ont également été observées chez les patientes traitées par glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir et utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. **Agents antiviraux à action directe (DAAs) et médicaments à base d’estrogènes autres que l’éthinylestradiol, comme l’estradiol** Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des œstrogènes autres que l’éthinylestradiol, comme l’estradiol, et la combinaison ombitasvir/paritaprevir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine, la fréquence des élévations du taux d’ALAT était similaire à celle observée chez les femmes n’utilisant aucun œstrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres œstrogènes, il convient d’être prudent en cas de co-administration avec les associations médicamenteuses suivantes : ombitasvir/paritaprevir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine, glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (voir rubrique 4.4).

Grossesse OESTRODOSE 0,06 POUR CENT, gel pour application cutanée en flacon avec pompe doseuse n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par OESTRODOSE 0,06 POUR CENT, gel pour application cutanée en flacon avec pompe doseuse, impose l'arrêt immédiat du traitement. A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes. Allaitement OESTRODOSE 0,06 POUR CENT, gel pour application cutanée en flacon avec pompe doseuse n'a pas d'indication au cours de l'allaitement. Fertilité Il n'existe pas de données sur l'utilisation d’OESTRODOSE 0,06 POUR CENT, gel pour application cutanée en flacon avec pompe doseuse et son impact sur la fertilité.

Les effets indésirables observés pendant un traitement hormonal substitutif de la ménopause sont rapportés ci-dessous: | Classes de systèmes d’organes | Fréquents<br>≥ 1/100 ; < 1/10 | Peu fréquents<br>≥ 1/1 000 ; < 1/100 | Rares<br>≥ 1/10 000 ; < 1/1 000 | | --- | --- | --- | --- | | Affections du système nerveux | Céphalée | Sensation vertigineuse<br>Migraine | Aggravation d'une épilepsie | | Troubles du métabolisme et de la nutrition | | | Intolérance au glucose | | Affections oculaires | | | Intolérance aux lentilles de contact | | Affections vasculaires | | Maladie thromboembolique veineuse | Hypertension artérielle | | Affections des organes de reproduction et du sein | Tension/douleur mammaire<br>Hypertrophie mammaire<br>Dysménorrhée<br>Ménorragie<br>Métrorragie<br>Leucorrhée<br>Hyperplasie endométriale ( [voir rubrique 4.4](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0254787.htm#Rcp_4_4_MisesEnGarde_2)) | Tumeur bénigne du sein<br>Augmentation de taille d'un léiomyome utérin<br>Vaginite/candidose vaginale | Galactorrhée | | Affections hépatobiliaires | | | Anomalie des tests de la fonction hépatique<br>Cholestase et ictère | | Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | Prurit | Décoloration de la peau<br>Acné | | Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Modification du poids (augmentation ou diminution)<br>Rétention hydrique avec œdème périphérique | Asthénie | Réaction anaphylactique (chez des femmes ayant des antécédents de réaction allergique) | | Affections psychiatriques | | Dépression<br>Troubles de l'humeur | Modification de la libido | | Affections gastro-intestinales | Nausée<br>Douleur abdominale | Flatulence<br>Vomissement | | Cancer du sein ·Une augmentation jusqu’à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapportée chez des femmes ayant pris une association estro-progestative pendant plus de 5 ans. ·L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices d’estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’associations estro-progestatives. ·Le niveau de risque dépend de la durée du traitement (voir rubrique 4.4). ·Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus large méta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentées ci-après. Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives - Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2) | | | | | | --- | --- | --- | --- | | Age au début du THS (ans) | Incidence pour 1 000 patientes n’ayant jamais pris de THS sur une période de 5 ans (50-54 ans)\* | Risque relatif | Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS après 5 ans | | THS par estrogènes seuls | | 50 | 13,3 | 1,2 | 2,7 | | Association oestroprogestative | | 50 | 13,3 | 1,6 | 8,0 | | \\* Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)<br>Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’Union européenne (UE), le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement. | - Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2) | | | | | | --- | --- | --- | --- | | Age au début du THS (ans) | Incidence pour 1 000 patientes n’ayant jamais pris de THS sur une période de 5 ans (50-59 ans)\* | Risque relatif | Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS après 10 ans | | THS par estrogènes seuls | | 50 | 26,6 | 1,3 | 7,1 | | Association oestroprogestative | | 50 | 26,6 | 1,8 | 20,8 | | \\* Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)<br>Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’Union européenne (UE), le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement. | Etude WHI aux Etats-Unis : risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement | | | | | | --- | --- | --- | --- | | Age ( ans) | Incidence pour 1 000 femmes non utilisatrices de THS Sur 5 ans \*2 | Risque relatif # | Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%) | | Estrogènes seuls (Estrogènes conjugués équins) | | 50-79 | 21 | 0,8 (0,7-1,0) | -4 (-6 – 0) \*3 | | Association estro-progestative CEE+ MPA § | | 50-79 | 17 | 1,2 (1,0-1,5) | +4 (0-9) | | \*3 L’étude WHI chez des femmes hystérectomisées, n’ayant pas montré d’augmentation du risque de cancer du sein<br>§ Lorsque l’analyse était limité aux femmes n’ayant pas utilisé de THS avant l’étude, il n’était pas observé d’augmentation de risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices | Risque de cancer de l'endomètre _Femmes ménopausées non hystérectomisées_ Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 pour 1000 femmes ayant un utérus intact et n’utilisant pas de THS. Chez les femmes ayant un utérus intact, l’utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls n’est pas recommandée car cela augmente le risque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4) Dans les études épidémiologiques, l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre dépendait de la durée de traitement à base de d’estrogènes seuls et de la dose d’estrogènes et variait de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans. L’ajout d’un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir cette augmentation de risque. Dans l’étude « Million Women Study », l’utilisation pendant 5 ans d’un TSH combiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0 (0,8 – 1,2). Risque de cancer ovarien L’utilisation d’un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d’estrogènes et de progestatifs a été associée à une lé

Les effets d'un surdosage sont généralement une sensation de tension mammaire, un gonflement abdomino-pelvien, une irritabilité. Il n'existe pas d'antidote et le traitement doit être symptomatique. Ces signes disparaissent lorsque la dose est réduite. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES