Granocyte 34 Millions UI/ml — posologie et mode d'emploi

GRANOCYTE est indiqué chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 2 ans dans : 1) La réduction de la durée des neutropénies chez les patients (avec néoplasie non myéloïde) recevant une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle osseuse et présentant un risque accru de neutropénies sévères et prolongées. 2) La réduction de la durée des neutropénies sévères et des complications associées chez les patients au cours des chimiothérapies établies, connues pour être associées à une incidence significative de neutropénies fébriles. 3) La mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique (PBPCs : Peripheral Blood Progenitor Cells), chez les patients et chez les donneurs sains.

Posologie Ce traitement doit être instauré et suivi en collaboration avec un centre spécialisé en oncologie et/ou en hématologie. La dose recommandée de GRANOCYTE est de 19,2 MUI (150 µg) par m² et par jour, dose d'efficacité équivalente à celle de 0,64 MUI (5µg) par kg et par jour : ·après greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques, ·après chimiothérapie cytotoxique établie, ·pour la mobilisation de PBPCs après chimiothérapie. GRANOCYTE 34 Millions UI/ml est utilisé chez les patients de surface corporelle jusqu'à 1,8 m². Pour la mobilisation de PBPCs avec GRANOCYTE seul, la dose recommandée est de 1,28 MUI (10µg) par kg et par jour. Adultes Après greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques, GRANOCYTE doit être administré quotidiennement à la dose recommandée de 19,2 MUI (150 µg) par m² et par jour en perfusion IV de 30 minutes, diluée dans du sérum salé isotonique ou en injection sous cutanée SC. La première dose ne doit pas être administrée dans les 24 heures suivant la greffe de moelle osseuse. L'administration doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu soit dépassé avec un retour à un nombre de neutrophiles stable et compatible avec l'arrêt du traitement, avec si nécessaire, un maximum de 28 jours de traitement. Il est prévisible qu'au jour 14 après la greffe de moelle, 50% des patients auront récupéré un nombre de neutrophiles normal ou compatible, avec l'arrêt du traitement. Après une chimiothérapie cytotoxique établie, GRANOCYTE doit être utilisé quotidiennement à la dose recommandée de 19,2 MUI (150 µg) par m² et par jour en injection sous-cutanée. La première dose ne doit pas être administrée dans les 24 heures suivant la fin de la chimiothérapie cytotoxique (voir rubriques 4.4 et 4.5). L'administration quotidienne de GRANOCYTE doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu soit dépassé et que le nombre de neutrophiles soit retourné à un niveau stable et compatible avec l'arrêt du traitement, avec si nécessaire, un maximum de 28 jours de traitement. Une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles peut apparaître dans les 2 premiers jours de traitement, toutefois le traitement par GRANOCYTE ne doit pas être arrêté, car avec la poursuite du traitement, le nadir survient plus tôt et la récupération plus rapidement. Pour la mobilisation de cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique(PBPCs) après chimiothérapie, GRANOCYTE doit être administré quotidiennement, à la dose recommandée de 19,2 MUI (150 µg) par m² et par jour en injection sous-cutanée débutant entre le 1er et le 5ème jour après la fin de la chimiothérapie, en fonction du protocole de chimiothérapie utilisé pour la mobilisation. GRANOCYTE doit être maintenu jusqu’à la dernière leucophérèse. La leucophérèse doit avoir lieu lorsque le nombre des leucocytes, après le nadir, est en augmentation ou après évaluation des numérations des cellules CD34+ établies par une méthode validée. Chez les patients qui n'ont pas été intensivement pré-traités par chimiothérapie, une seule leucophérèse est dans la plupart des cas suffisante pour obtenir le seuil minimum acceptable de ≥ 2,0x106 cellules CD34+ collectées par kg. Pour mobiliser les PBPCs avec GRANOCYTE seul, celui-ci doit être administré quotidiennement à la dose recommandée de 1,28 MUI (10 µg) par kg et par jour en injection sous-cutanée pendant 4 à 6 jours. La leucophérèse doit avoir lieu entre les jours 5 et 7. Chez les patients qui n'ont pas été intensivement pré-traités par chimiothérapie, une seule leucophérèse est dans la plupart des cas suffisante pour obtenir le seuil minimum acceptable de ≥ 2,0x106 cellules CD34+ collectées par kg. Chez les donneurs sains, l'administration quotidienne par voie sous-cutanée pendant 5 à 6 jours d'une dose de 10µg/kg permet d'obtenir la collecte de ≥ 3,0x106 cellules CD34+ collectées par kg à partir d'une seule leucophérèse chez 83% des sujets, à partir de 2 leucophérèses chez 97% des sujets. Patients âgés Les essais cliniques avec GRANOCYTE ont inclus un petit nombre de patients jusqu'à 70 ans, mais des études spécifiques n'ont pas été entreprises chez des patients âgés et des recommandations de doses spécifiques ne peuvent donc pas être faites. Population pédiatrique La dose chez les enfants âgés de plus de 2 ans et chez les adolescents est la même que celle chez les adultes lorsqu’elle est utilisée pour réduire la durée des neutropénies après une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle osseuse ou après une chimiothérapie cytotoxique. Des données très limitées sont disponibles dans la mobilisation des cellules souches périphériques à la dose adulte. La tolérance et l'efficacité de GRANOCYTE chez des enfants âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies. GRANOCYTE 34 Millions UI/ml peut être utilisé chez les patients de surface corporelle allant jusqu'à 1,8 m². Mode d’administration GRANOCYTE peut être administré par injection sous-cutanée ou par perfusion intraveineuse. Des recommandations particulières pour la manipulation et la préparation du produit sont données dans la rubrique 6.6.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. GRANOCYTE ne doit pas être utilisé pour augmenter l'intensité de la dose d'une chimiothérapie cytotoxique au-delà des dosages et des associations établis, car le médicament peut réduire la myélotoxicité sans avoir d'effet sur la toxicité globale des chimiothérapies. Il ne doit pas être administré en même temps qu'une chimiothérapie cytotoxique. Il ne doit pas être administré à des patients : ·souffrant de néoplasie myéloïde autre qu'une leucémie aiguë myéloïde de novo ; ·âgés de moins de 55 ans et souffrant de leucémie aiguë myéloïde de novo et/ou ·souffrant de leucémie aiguë myéloïde de novo avec cytogénétique favorable : t (8;21), t (15;17) et inv (16).

Croissance des cellules malignes : Les G-CSFs peuvent promouvoir la croissance de cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires peuvent être observés avec certaines cellules non myéloïdes in vitro. La tolérance et l'efficacité de GRANOCYTE chez des patients souffrant de syndrome myélodysplasique, de leucémie aiguë myéloïde secondaire ou de leucémie myéloïde chronique n'ont pas été établies. Par conséquent, il ne doit pas être utilisé dans ces indications. Une attention particulière doit être apportée afin de différencier une transformation blastique de leucémie myéloïde chronique d'une leucémie aiguë myéloïde. Les essais cliniques n'ont pas établi si GRANOCYTE influence la progression des syndromes myélodysplasiques en leucémies aiguës myéloïdes. Une attention particulière doit donc être apportée dans son utilisation dans toute situation de syndrome préleucémique. Etant donné que certaines tumeurs non spécifiques peuvent exceptionnellement exprimer un récepteur de G-CSF, il convient de surveiller particulièrement l'éventualité d'un regain de croissance tumorale lors d'un traitement par G-CSF. Chez les enfants atteints de LAL (Leucémie Aiguë Lymphoblastique) Un risque augmenté de leucémie aiguë myéloïde secondaire ou de syndrome myélodysplasique associé aux G-CSFs a été rapporté chez des enfants atteints de LAL. Un risque comparable a été établi par une revue systématique de 25 études randomisées contrôlées chez 12 804 patients adultes atteints de tumeur solide ou de lymphome, risque cependant sans impact négatif sur les résultats à long terme chez les adultes étudiés. Par conséquent, GRANOCYTE devrait être utilisé chez les enfants, en particulier ceux dont le pronostic à long terme est favorable, uniquement après avoir soigneusement évalué le rapport bénéfices à court terme versus risques à long terme. Hyperleucocytose : Au cours des essais cliniques, il n'a jamais été observé d'hyperleucocytose > 50x109/l chez les 174 patients traités par 5 µg/kg/j (0,64x106 UI/kg/j) après une greffe de moelle. Une numération des globules blancs > 70x109/l a été observée chez moins de 5% des patients qui ont reçu une chimiothérapie et ont été traités par GRANOCYTE à 5 µg/kg/j (0,64x106 UI/kg/j). Aucun événement indésirable directement imputable à ce degré d'hyperleucocytose n’a été rapporté. Eu égard aux risques potentiels associés aux hyperleucocytoses sévères, une numération leucocytaire doit être réalisée à intervalles réguliers pendant le traitement par GRANOCYTE. Si le nombre de leucocytes dépasse 50x109/l après la date attendue du nadir, GRANOCYTE doit être arrêté immédiatement. Lorsque GRANOCYTE est administré pour mobiliser des PBPCs, GRANOCYTE doit être arrêté si le nombre de leucocytes dépasse 70x109/l. Effets indésirables pulmonaires : De rares (> 0,01% et < 0,1%) effets indésirables pulmonaires, en particulier des pneumonies interstitielles, ont été rapportés après administration de G-CSFs. Ce risque peut être accru chez les patients ayant eu un diagnostic récent d’infiltrations pulmonaires ou de pneumonie. La survenue de signes ou de symptômes pulmonaires tels que toux, fièvre et dyspnée, associés à des signes radiologiques d'infiltrations pulmonaires avec détérioration de la fonction pulmonaire peuvent représenter les premiers symptômes d'un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA). GRANOCYTE doit être arrêté immédiatement et un traitement approprié doit dès lors être initié. Chez des donneurs sains et des patients, des évènements indésirables pulmonaires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire, infiltrations pulmonaires, dyspnée et hypoxie) ont été rapportés après commercialisation. En cas d’évènement indésirable pulmonaire suspecté ou avéré, l’arrêt du traitement par GRANOCYTE doit être envisagé et accompagné d’une prise en charge médicale appropriée. Évènements thromboemboliques veineux et artériels : Des cas de thromboembolie veineuse (comme des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires) et de thromboembolie artérielle (comme des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux) ont été rapportés chez des donneurs traités par lénograstim. Une surveillance étroite est recommandée chez les donneurs et les patients présentant des facteurs de risque connus de thrombose (voir rubrique 4.8). Dans la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques : Il convient d’être particulièrement attentif à la récupération plaquettaire car, dans les essais contrôlés, le nombre moyen de plaquettes était plus bas chez les patients traités par GRANOCYTE que ceux traités par placebo. L'effet de GRANOCYTE sur l'incidence et la sévérité de la maladie du greffon contre l'hôte, aiguë et chronique, n'a pas été encore clairement déterminé. Au cours d’une chimiothérapie cytotoxique établie : L’utilisation de GRANOCYTE n’est pas recommandée de 24 heures avant à 24 heures après la fin de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5). L'innocuité de l'utilisation de GRANOCYTE n'a pas été établie avec l'emploi des agents anticancéreux ayant une myélotoxicité cumulative ou prédominante sur la lignée plaquettaire (nitrosourées - mitomycine). Dans ces situations, l'utilisation de GRANOCYTE pourrait même conduire à une majoration des toxicités, notamment plaquettaires. Risques associés à l'augmentation de doses de chimiothérapie : La tolérance et l'efficacité de GRANOCYTE doivent encore être établies dans le contexte de chimiothérapies intensifiées. Il ne doit pas être utilisé pour diminuer, au-delà des limites établies, l'intervalle entre les cycles ni pour augmenter les doses des chimiothérapies. En effet, dans un essai de phase II d'intensification avec GRANOCYTE, les toxicités non myéloïdes sont devenues les facteurs limitants. Précautions particulières dans la mobilisation des PBPCs : _Choix de la méthode de mobilisation :_ Des études cliniques effectuées dans une même population de patients ont montré que la mobilisation des PBPCs, mesurée par le même laboratoire était plus i

L'utilisation de GRANOCYTE n'est pas recommandée dans la période des 24 heures précédant ou suivant une chimiothérapie, du fait de la sensibilité des cellules myéloïdes à division rapide à cette chimiothérapie cytotoxique (voir rubrique 4.4). Les interactions possibles avec d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques ou des cytokines restent à déterminer par des études cliniques.

Grossesse Il n’existe aucune donnée disponible portant sur l’utilisation du lénograstim chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel n’est pas connu dans l’espèce humaine. GRANOCYTE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Allaitement Il n’y a pas de données sur le passage du lénograstim dans le lait maternel humain. Le passage du lénograstim dans le lait maternel n’a pas été étudié chez l’animal. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement par GRANOCYTE.

Le profil de tolérance est comparable chez les enfants, les adolescents et les adultes. ·**Dans la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques :** Dans les essais contrôlés en double aveugle versus placebo, le nombre moyen de plaquettes était plus bas chez les patients traités par GRANOCYTE que chez ceux traités par placebo. Cependant, il n'en a pas résulté d'augmentation des phénomènes hémorragiques et le nombre médian de jours entre la greffe et la dernière transfusion de plaquettes était similaire dans les deux groupes (voir rubrique 4.4). ·**Dans la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques et dans la neutropénie induite par la chimiothérapie :** Dans les essais cliniques, l'incidence des évènements indésirables rapportés (15 %) a été la même chez les patients traités par GRANOCYTE ou par le placebo. Ces évènements indésirables sont ceux habituellement rencontrés avec ce type de traitement et observés chez les patients traités par chimiothérapie. Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : infections/inflammations de la cavité buccale, septicémie et infections, fièvre, diarrhées, douleurs abdominales, vomissements, nausées, éruption cutanée, alopécie et céphalées. ·**Dans la mobilisation de cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique (PBPCs) chez les donneurs sains :** Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été transitoires et d’intensité faible à modérée : douleurs, douleurs osseuses, douleurs dorsales, asthénie, fièvre, céphalées et nausées, élévation des ASAT/ALAT, des phosphatases alcalines et du taux de LDH. Une thrombopénie due au procédé d'aphérèse et une leucocytose ont été observées chez respectivement 42% et 24 % des sujets étudiés. Des cas fréquents mais généralement asymptomatiques de splénomégalie et de très rares cas de rupture splénique ont été rapportés. Des réactions allergiques incluant une anaphylaxie ont été très rarement rapportées après la première administration sous cutanée de lénograstim. ·**Effets indésirables pouvant engager le pronostic vital, rapportés depuis la mise sur le marché :** Un syndrome de fuite capillaire, pouvant engager le pronostic vital si le traitement n’est pas initié à temps, a été peu fréquemment rapporté (≥ 1/1000 à < 1/100) depuis la mise sur le marché, principalement chez des patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie après l’administration de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (voir rubrique 4.4). Fréquences des effets indésirables issues des études cliniques et des données recueillies depuis la mise sur le marché : Très fréquent (≥10%) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à ≤1/100) ; rare (≥1/10000 à ≤1/1000) ; très rare (≤1/10000) ; inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles). | Classes de Systèmes d’Organes MedDRA | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Rare | Très rare | Fréquence indéterminée | | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | | Investigations | Elévation du taux de LDH | | | | | Augmentation de la Protéine C-réactive | | Affections hématologiques et du système lymphatique | Leucocytose,<br>Thrombocytopénie | Augmentation du volume de la rate | | | Rupture de la rate (5) | | | Affections du système nerveux | Céphalées,<br>Fatigue | | | | | | | Affections vasculaires | | | Syndrome de fuite capillaire (6) | Aortite | | Thromboembolie veineuse<br>Thromboembolie artérielle | | Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | | | Hémoptysie (8) | Œdème pulmonaire (3),<br>Pneumonie interstitielle,<br>Infiltrations pulmonaires,<br>Fibroses pulmonaires, Hémorragie pulmonaire (8) | | | | Affections gastro-intestinales | | Douleurs abdominales | | | | | | Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | | | | Vascularites cutanées,<br>Syndrome de Sweet (4),<br>Erythème noueux,<br>_pyoderma gangrenosum,_<br>Syndrome de Lyell | | | Affections musculo-squelettiques et systémiques | Douleurs musculo-squelettiques (7) | Douleurs (1) | | | | | | Affections du rein et des voies urinaires | | | | | | Glomérulonéphrite | | Troubles généraux et anomalies au site d’administration | | Réactions au site d’injection | | | | | | Affections du système immunitaire | | | | | Réaction allergique,<br>Choc anaphylactique | | | Affections hépato-biliaires | Elévation des ASAT/ALAT (2),<br>Elévation des phosphatases alcalines | | | | | | 1 / Le risque d’apparition de douleurs est augmenté chez les personnes présentant un taux élevé de globules blancs, particulièrement lorsque la numération atteint ≥ 50 x109 /l. 2 / Une élévation transitoire des transaminases ASAT et/ou ALAT a été observée. Dans la majorité des cas, ces anomalies des fonctions hépatiques s’améliorent à l’arrêt du lénograstim. 3 / Certains cas de troubles respiratoires rapportés ont entrainé une défaillance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) pouvant être fatals. 4 / Les cas de syndrome de Sweet, d'érythème noueux et de pyoderma gangrenosum ont principalement été décrits chez des patients souffrant d'hémopathies malignes connues pour être associées à des dermatoses neutrophiliques, mais également dans des neutropénies non malignes. 5 / Des cas de rupture de rate chez des donneurs sains et chez des patients ont été rapportés après administration de G-CSFs (voir rubrique 4.4). 6 / Des cas de syndromes de fuite capillaire pouvant engager le pronostic vital ont été rapportés depuis la mise sur le marché. 7 / Incluant douleur osseuse, douleur dorsale, arthralgie, myalgie et douleur dans les extrémités 8 / Des effets indésirables pulmonaires ont été rapportés tels que dyspnée, hypoxie ou hémoptysie, incluant très rarement un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) (voir rubrique 4.4). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéf

Les effets d’un surdosage en GRANOCYTE n’ont pas été établis (voir rubrique 5.3). Habituellement, l'arrêt de GRANOCYTE se traduit par une diminution de 50% des neutrophiles circulants en 1 à 2 jours, avec retour à un niveau normal en 1 à 7 jours. Un nombre de leucocytes d'environ 50x109/l a été observé chez l'un des trois patients ayant reçu les doses les plus élevées de GRANOCYTE, 40 µg/kg/j (5,12 MUI/kg/j) le 5ème jour du traitement. Chez l'homme, des doses jusqu'à 40 µg/kg/j n'ont pas entraîné d'effet toxique, à l'exception de douleurs osseuses et musculaires. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES