Imenor 10 mg — posologie et mode d'emploi

Antirhumatismal : Polyarthrite rhumatoïde active chez les patients adultes. Antipsoriasique : Psoriasis récalcitrant sévère invalidant ne répondant pas de manière adéquate aux autres formes de traitement telles que la photothérapie, la puvathérapie et aux rétinoïdes, et rhumatisme psoriasique sévère chez les patients adultes. Cytostatique : Traitement d’entretien des leucémies aiguës lymphoblastiques chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant à partir de 3 ans.

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin ayant de l’expertise dans l’utilisation du méthotrexate et une compréhension exhaustive des risques du traitement par méthotrexate. | | | --- | | Mise en garde importante concernant la posologie de IMENOR (méthotrexate) :<br>IMENOR (méthotrexate) utilisé dans le traitement de pathologies rhumatismales, du psoriasis, ou du rhumatisme psoriasique sévère,doit être pris une seule fois par semaine.<br>Une erreur dans la dose de IMENOR (méthotrexate) prise peut conduire à des effets indésirables graves, qui peuvent être fatals.<br>Veuillez lire très attentivement ce paragraphe du Résumé des Caractéristiques du Produit. | Le prescripteur doit s’assurer que les patients ou soignants sont capables de suivre le schéma d’administration hebdomadaire. Les patients doivent être clairement informés que le méthotrexate ne doit être administré **qu’une seule fois par semaine** pour le traitement des pathologies rhumatismales, du psoriasis ou du rhumatisme psoriasique sévère. Le prescripteur doit préciser le jour de prise sur l’ordonnance. L’élimination du méthotrexate est diminuée chez les patients ayant un espace de distribution supplémentaire (ascites, épanchement pleuraux). Ces patients nécessitent une surveillance attentive de la toxicité, une réduction de dose ou, dans certains cas, un arrêt d’administration du méthotrexate (voir rubriques 5.2 et 4.4). Polyarthrite rhumatoïde La posologie habituelle est de 7,5 mg à 15 mg une fois par semaine. La posologie peut être adaptée progressivement jusqu'à l'obtention d'une réponse optimale, sans excéder une dose hebdomadaire totale de 25 mg. Des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, en particulier la dépression médullaire. Par la suite, la posologie doit être diminuée à la dose efficace la plus faible possible, la réponse thérapeutique étant obtenue généralement dans les 6 semaines. Psoriasis Avant d’instaurer le traitement, il est recommandé d’administrer au patient une dose test de 2,5 mg à 5 mg pour exclure la possibilité d’effets toxiques inattendus. Si les analyses biologiques appropriées sont normales après une semaine, le traitement peut débuter. La posologie habituelle est de 7,5 mg à 15 mg une fois par semaine. Si nécessaire, la dose hebdomadaire totale peut être augmentée jusqu'à 25 mg. Des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, en particulier la dépression médullaire. Par la suite, la posologie doit être diminuée à la dose efficace la plus faible possible en fonction de la réponse thérapeutique, qui est généralement obtenue en 4 à 8 semaines. Le patient doit être pleinement informé des risques impliqués et il convient de surveiller étroitement l'apparition d'une toxicité hépatique en contrôlant la fonction hépatique avant l'instauration du traitement par le méthotrexate, puis pendant le traitement, comme indiqué dans la rubrique 4.4 « Mises en gardes spéciales et précautions d’emploi ». L'objectif du traitement doit être d'administrer la dose la plus faible possible, avec une période de repos la plus longue possible. Le traitement par le méthotrexate peut permettre le retour à un traitement topique conventionnel, qui doit être encouragé. Cytostatique Posologie dans le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques Une faible dose de méthotrexate est utilisée pour le traitement d’entretien des leucémies aiguës lymphoblastiques chez les enfants âgés de 3 ans et plus, les adolescents et les adultes dans le cadre de protocoles complexes en association à d’autres médicaments cytostatiques. Le traitement doit respecter les protocoles thérapeutiques en vigueur. Les doses uniques habituelles sont comprises entre 20 et 40 mg/m2 de surface corporelle et sont normalement administrées une fois par semaine. Si le méthotrexate est administré en association avec une chimiothérapie, la posologie doit prendre en compte toute toxicité croisée due aux autres médicaments. De plus fortes doses doivent être administrées par voie parentérale. Population pédiatrique Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence dans la population pédiatrique. Le traitement doit respecter les protocoles thérapeutiques pédiatriques en vigueur. Les doses sont définies habituellement à partir de la surface corporelle du patient. Le traitement d’entretien est un traitement à long terme. L’utilisation chez les enfants de moins de 3 ans n’est pas recommandée en raison de l’insuffisance des données d’efficacité et d’innocuité disponibles pour cette population (voir rubrique 4.4). Populations particulières Utilisation chez les patients âgés Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients âgés. Une diminution de la posologie doit être envisagée du fait de l'altération des fonctions hépatiques et rénales et de la diminution des réserves d'acide folique liées au vieillissement. Patients atteints d’insuffisance rénale Le méthotrexate doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir rubriques 4.3 et 4.4). La dose doit être adaptée comme suit : | | | | --- | --- | | **Clairance de la créatinine (ml/min)** | **Dose** | | ≥ 60 | 100% | | 30-59 | 50% | | < 30 | Le méthotrexate ne doit pas être utilisé | Patients atteints de déficience hépatique Le méthotrexate doit être administré avec grande précaution, voire évité, chez les patients qui présentent ou ont présenté une pathologie hépatique, tout particulièrement si elle est liée à l'alcool. Le méthotrexate est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 4.4). Utilisation chez les patients présentant un espace de distribution supplémentaire (épanchements pleuraux, ascites) Chez les patients ayant un espace de distribution supplémentaire, la demi-vie du méthotrexate pouvant être prolongée jusqu’à 4 fois plus que la durée normale, un

·Hypersensibilité au méthotrexate ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. ·Insuffisance hépatique sévère. ·Alcoolisme. ·Insuffisance rénale sévère. ·Dyscrasies sanguines préexistantes, telles qu'hypoplasie médullaire, leucopénie, thrombopénie ou anémie sévère. ·Infections aiguës ou chroniques sévères et syndromes d'immunodéficience. ·Stomatite, ulcères de la cavité buccale et maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive diagnostiquée. ·Allaitement (voir rubrique 4.6). ·L'administration de vaccins vivants est à proscrire en cours de traitement par méthotrexate. En plus, pour les indications non oncologiques ·Grossesse (voir rubrique 4.6).

Posologie dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du psoriasis et du rhumatisme psoriasique sévère : Les patients doivent être clairement informés que dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du psoriasis ou du rhumatisme psoriasique sévère, l'administration se fait une fois par semaine. Le prescripteur doit préciser le jour de prise sur l'ordonnance. Le prescripteur doit s'assurer que les patients comprennent que le méthotrexate doit être pris une seule fois par semaine. Les patients doivent être informés de l'importance du respect de la prise hebdomadaire. Mises en garde Le méthotrexate ne doit être administré que par des médecins ayant l'expérience des chimiothérapies antimétabolites. L'administration concomitante de DMARD hépatotoxique ou hématotoxique (DMARD - disease-modifying antirheumatic drug, par exemple le léflunomide) est déconseillée. Étant donné le risque d’effets toxiques graves, voire fatals, les patients doivent être informés de manière exhaustive par le médecin des risques qu’ils encourent et doivent faire l’objet d’une surveillance constante. Les patients doivent faire l’objet d'une surveillance appropriée pendant le traitement afin d’identifier et d’évaluer sans retard les signes d’éventuels effets toxiques ou réactions indésirables. Étant donné le risque d’effets toxiques fatals ou graves, les patients doivent être informés de manière exhaustive par le médecin des risques qu’ils encourent (y compris des signes et symptômes précoces de toxicité) et des mesures de sécurité recommandées. Ils doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de symptômes d’intoxication, ainsi que du suivi ultérieur nécessaire de ces symptômes d’intoxication (notamment par des analyses biologiques régulières). Des doses supérieures à 20 mg/semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, tout particulièrement de dépression médullaire. En raison de l'élimination retardée du méthotrexate chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, ceux-ci doivent être traités avec une attention particulière et uniquement par de faibles doses de méthotrexate (voir rubrique 4.2). Le méthotrexate doit être administré avec une grande précaution, voire évité, chez les patients qui présentent ou ont présenté une pathologie hépatique sévère, particulièrement si elle est liée à l’alcool (voir rubriques 4.2 et 4.3). Fertilité et reproduction Fertilité Il a été décrit que le méthotrexate pouvait induire une altération de la fertilité, une oligospermie, des troubles du cycle menstruel et une aménorrhée chez l’Homme, pendant le traitement et durant une brève période après l’arrêt de celui-ci. Il affecte la spermatogenèse et l’ovogenèse pendant sa période d’administration ; ces effets semblent être réversibles après l’arrêt du traitement. Tératogénicité – Risques pour la reproduction Le méthotrexate a des effets embryotoxiques et provoque des avortements et des anomalies fœtales chez l'Homme. Par conséquent, les risques potentiels d’effets sur la reproduction, de fausses couches et de malformations congénitales doivent être discutés avec les patientes de sexe féminin en âge de procréer (voir rubrique 4.6). Dans les indications non oncologiques, l’absence de grossesse doit être confirmée avant d’utiliser le méthotrexate. Si l’on traite une femme en âge de procréer, celle-ci doit utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et au moins pendant les six mois suivant l’arrêt. Pour des conseils en matière de contraception chez les hommes, voir rubrique 4.6. Examens et mesures de sécurité recommandés _Avant l’instauration du traitement ou lors de la reprise du traitement après une période de repos_ Examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et numération plaquettaire, enzymes hépatiques, bilirubine, albumine sérique, radiographie thoracique et tests de la fonction rénale. Si cela est cliniquement justifié, exclure une tuberculose et une hépatite B et C. _Au cours du traitement_ Les tests ci-dessous doivent être réalisés une fois par semaine au cours des deux premières semaines, puis toutes les deux semaines pendant le mois suivant ; par la suite, en fonction de la numération leucocytaire et de l’équilibre du patient, au moins une fois par mois durant les six mois qui suivent, et au moins tous les trois mois après cela. Une augmentation de la fréquence du suivi doit être envisagée en cas d'augmentation de la posologie. Un examen fréquent des patients âgés, en particulier, est nécessaire pour détecter rapidement les signes précoces de toxicité (voir rubrique 4.2). ·Examen de la cavité buccale et de la gorge à la recherche de **modifications des muqueuses**. ·**Examen hématologique complet** comprenant la numération de formule sanguine et de plaquettes. La suppression hématopoïétique que provoque le méthotrexate peut survenir soudainement et lors de l'utilisation de posologies habituellement sûres. Toute chute importante du nombre de leucocytes ou de plaquettes impose l’arrêt immédiat du médicament et l’instauration d’un traitement symptomatique adéquat. Il faut conseiller aux patients de signaler tous les signes et symptômes évocateurs d'une infection à leur médecin. Chez les patients prenant simultanément des médicaments hématotoxiques (par exemple le léflunomide), la numération de formule sanguine et la numération plaquettaire doivent être étroitement surveillées. **Analyses de la fonction hépatique** : Il convient d’accorder une attention particulière à l’apparition d’une toxicité hépatique. Le traitement ne doit pas être instauré ou doit être arrêté en présence d’anomalies persistantes ou significatives des tests de la fonction hépatique, d’autres examens non invasifs visant à détecter une fibrose hépatique ou des biopsies hépatiques, ou si une telle anomalie apparaît au cours du traitement. Une élévation transitoire des transaminases jusqu’à deux à trois fois la l

Interactions pharmacodynamiques Agents hépatotoxiques En raison de son effet toxique potentiel sur le foie, l’administration concomitante d’autres médicaments hépatotoxiques doit être évitée au cours du traitement par méthotrexate. Dans le cas où une administration concomitante ne peut être évitée, une surveillance étroite des patients à la recherche de tout signe et symptôme de toxicité hépatique doit être effectuée, incluant une surveillance étroite des enzymes hépatiques. La consommation d’alcool doit être évitée ou fortement réduite (voir rubrique 4.4). Les agents hépatotoxiques potentiels incluent par exemple les rétinoïdes (par exemple l’acitrétine, l’étrénitate), l’azathioprine et le léflunomide. Agents hématotoxiques Au cours du traitement par méthotrexate, l’administration de médicaments hématotoxiques doit être évitée.Dans le cas où une administration concomitante ne peut être évitée, une surveillance étroite des patients à la recherche de tout signe et symptôme de toxicité hématologique doit être effectuée, incluant une surveillance étroite de la numération de formule sanguine et des plaquettes (voir rubrique 4.4). L’administration d’autres médicaments hématotoxiques accroît la probabilité d’effets indésirables hématotoxiques sévères du méthotrexate. L’administration concomitante de métamizole et de méthotrexate peut augmenter l’effet hématotoxique du méthotrexate, en particulier chez les patients âgés. Par conséquent, l’administration concomitante doit être évitée. L’administration concomitante de léflunomide augmente le risque de pancytopénie. En cas de (pré)traitement par des substances susceptibles d’avoir des effets indésirables au niveau de la moelle osseuse (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole, chloramphénicol, pyriméthamine), il faut envisager la possibilité de troubles hématopoïétiques importants. De rares cas de pancytopénie mégaloblastique aiguë ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'antagonistes de l'acide folique tels que le triméthoprime-sulfaméthoxazole. _Médicaments affectant les taux de folates et produits vitaminiques contenant de l’acide folique_ L’administration concomitante de médicaments qui induisent un déficit en acide folique (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole) peut accroître la toxicité du méthotrexate. Une prudence toute particulière est également recommandée en cas de déficit en acide folique préexistant. L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet du méthotrexate sur le métabolisme des folates, ce qui se traduit par une toxicité accrue, par exemple une myélosuppression et une stomatite imprévisibles et sévères, et, dans le cas d’une administration intrathécale, une neurotoxicité accrue sévère imprévisible. Bien qu’il soit possible d’atténuer cet effet par administration de folinate de calcium, l’utilisation concomitante de protoxyde d’azote et de méthotrexate doit être évitée. Bien que l’association de méthotrexate et de sulfasalazine puisse augmenter l’efficacité du méthotrexate et en conséquence entraîner un risque accru d’effets indésirables dus à l’inhibition de la synthèse d’acide folique par la sulfasalazine, ces effets indésirables n’ont été observés que dans de rares cas isolés au cours de plusieurs études. Les préparations vitaminiques ou les autres produits contenant de l'acide folique, de l’acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l’efficacité du méthotrexate (voir rubrique 4.4). Ciclosporine La ciclosporine peut potentialiser l'efficacité et la toxicité du méthotrexate. Il peut se produire une immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération en cas d'association des deux médicaments. Interactions pharmacocinétiques Interactions pouvant augmenter les concentrations de méthotrexate Un suivi étroit des patients est nécessaire particulièrement si de fortes doses de méthotrexate sont administrées concomitamment avec des médicaments qui réduisent sa liaison aux protéines plasmatiques, son élimination, ou pouvant causer une altération hépatique. Si une administration concomitante ne peut être évitée, un ajustement de la posologie de méthotrexate est à considérer. Une surveillance des concentrations sériques de méthotrexate peut être utile. Le probénécide, les acides organiques faibles, tels que les diurétiques de l'anse, ainsi que les pyrazolés peuvent réduire l’élimination du méthotrexate et on peut supposer que des concentrations sériques plus élevées pourraient induire une toxicité hématologique accrue. Le méthotrexate se lie à l'albumine sérique. Certains médicaments (par exemple les hypoglycémiants oraux, les diurétiques thiazidiques, les sulfamides, la phénytoïne, les barbituriques, les tranquillisants, les contraceptifs oraux, les dérivés de l’amidopyrine, la doxorubicine, l'acide para-aminobenzoïque, certains antibiotiques tels que la pénicilline (par exemple l’amoxicilline), les tétracyclines, le chloramphénicol) diminuent cette liaison. Dans ce cas, la toxicité du méthotrexate peut être accrue en cas d'administration concomitante. La toxicité peut être accrue en cas d’administration concomitante de faibles doses de méthotrexate et de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens ou de salicylés. Les AINS peuvent altérer la fonction rénale. Il a été rapporté que l'administration concomitante de lévétiracétam et de méthotrexate diminuait la clairance du méthotrexate, entraînant une augmentation/une prolongation des concentrations sanguines de méthotrexate, jusqu’à des niveaux potentiellement toxiques. Les concentrations plasmatiques de méthotrexate et de lévétiracétam doivent être surveillées attentivement chez les patients traités de façon concomitante par les deux médicaments. L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons tels que l'oméprazole ou le pantoprazole peut provoquer des interactions. La co-administration de méthotrexate et d'oméprazole prolonge l'élimination rénale du méthotrexate. En association avec le pant

Femmes en âge de procréer / contraception chez les patientes de sexe féminin Les femmes doivent éviter une grossesse pendant le traitement par méthotrexate, et utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associé au méthotrexate et il convient d’exclure avec certitude une grossesse en prenant des mesures appropriées, par exemple un test de grossesse. Pendant le traitement, les tests de grossesse doivent être répétés en cas de nécessité clinique (par exemple suite à une interruption de la contraception). Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées par rapport à la prévention d’une grossesse et à sa planification. Contraception chez les patients de sexe masculin On ignore si le méthotrexate est présent dans le sperme. Une génotoxicité du méthotrexate a été démontrée dans des études chez l’animal, ce risque d’effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être totalement exclu. Des données cliniques limitées n’indiquent pas de risque accru de malformations ou de fausses couches après exposition du père à de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine). À plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour pouvoir estimer les risques de malformations ou de fausses couches après exposition du père. Par mesure de précaution, il est conseillé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires féminines d’utiliser une méthode contraceptive fiable pendant toute la durée du traitement du patient et pendant au moins 3 mois après l’arrêt du méthotrexate. Les hommes ne doivent pas donner du sperme pendant le traitement et pendant les 3 mois qui suivent l’arrêt du méthotrexate. Grossesse Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour les indications non oncologiques (voir rubrique 4.3). Si une grossesse survient au cours du traitement par le méthotrexate et jusqu’à six mois après l’arrêt de celui-ci, il convient d’obtenir un avis médical sur le risque d’effets néfastes pour l’enfant associés au traitement et de réaliser des examens échographiques pour confirmer le développement normal du fœtus. Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, tout particulièrement au cours du premier trimestre (voir rubrique 5.3). Le méthotrexate a un effet tératogène démontré chez l’Homme ; des cas de mort fœtale, de fausses couches et/ou d’anomalies congénitales ont été rapportés (par ex. crâniofaciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités). Le méthotrexate est un agent tératogène puissant chez l’Homme qui augmente le risque d’avortement spontané, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse. ·Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5% des femmes enceintes exposées à un traitement par de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine), comparé à 22,5% chez des patientes atteintes des mêmes pathologies et traitées par d’autres médicaments que le méthotrexate. ·Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6% des naissances viables chez des femmes exposées à un traitement par de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, comparé à environ 4% des naissances viables chez des patientes atteintes des mêmes pathologies et traitées par d’autres médicaments que le méthotrexate. Les données relatives à une exposition à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine pendant la grossesse sont insuffisantes mais des taux plus élevés d’avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus, en particulier aux doses habituellement utilisées pour les indications oncologiques. Des grossesses normales ont été décrites lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception. Lorsqu’il est utilisé pour les indications oncologiques, le méthotrexate ne doit pas être administré pendant la grossesse en particulier lors du premier trimestre. Dans chaque cas individuel, le bénéfice du traitement doit être pondéré avec les possibles risques pour le fœtus. Si ce médicament est administré pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte au cours du traitement par méthotrexate, la patiente doit être informée des risques possibles pour le fœtus. Allaitement Le méthotrexate passe dans le lait maternel et peut entraîner une toxicité chez l'enfant allaité ; son utilisation est donc contre-indiquée pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). L'allaitement doit être interrompu avant le traitement. Fertilité Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l’ovogenèse et peut entraîner une diminution de la fertilité. Chez l’Homme, il a été décrit que le méthotrexate pouvait induire une oligospermie, des troubles du cycle menstruel et une aménorrhée. Ces effets semblent dans la plupart des cas être réversibles après l’arrêt du traitement. Pour les indications oncologiques, Il est conseillé aux femmes qui envisagent de devenir enceinte de consulter un centre de conseil génétique, si possible, avant l’instauration du traitement comme le méthotrexate peut être génotoxique à plus hautes doses (voir rubrique 4.4).

En général, la fréquence et la sévérité des effets indésirables dépendent de la dose, de la fréquence d'administration, du mode d'administration et de la durée d'exposition. Les réactions indésirables les plus graves du méthotrexate sont une dépression médullaire, une toxicité pulmonaire, une hépatotoxicité, une toxicité rénale, une neurotoxicité, des événements thromboemboliques, un choc anaphylactique et un syndrome de Stevens-Johnson. Les réactions indésirables liées au méthotrexate les plus fréquemment observées (très fréquent) sont des troubles gastro-intestinaux (par ex. stomatite, dyspepsie, douleur abdominale, nausées, perte d’appétit) et des anomalies des tests de la fonction hépatique (par ex. élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT), de l’aspartate aminotransférase (ASAT), de la bilirubine, de la phosphatase alcaline). Les autres réactions indésirables survenant fréquemment (fréquent) sont leucopénie, anémie, thrombocytopénie, maux de tête, fatigue, somnolence, pneumonie, alvéolite/pneumonie interstitielle souvent associée à une éosinophilie, ulcères buccaux, diarrhée, exanthème, érythème et prurit. La survenue et la sévérité des effets indésirables dépendent de la dose et de la fréquence d’administration du méthotrexate. Néanmoins, comme les effets indésirables sévères peuvent survenir même à de faibles doses, il convient de surveiller le patient étroitement (voir rubrique 4.4). Tableau des effets indésirables Les fréquences des effets indésirables sont définies selon la classification suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10,000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). | | **Très Fréquent** | **Fréquent** | **Peu fréquent** | **Rare** | **Très rare** | **Fréquence Indéterminée** | | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | | Infections et infestations | | Infections | Infections opportunistes | Zona<br>Sepsis<br>Réactivation d’une infection chronique inactive | Pneumonie à _pneumocystis jiroveci_ | Septicémie pouvant être fatale | | Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) | | | Lymphome1 | | | | | Affections hématologiques et du système lymphatique | | Leucopénie<br>Thrombocytopénie<br>Anémie | Dépression médullaire<br>Pancytopénie<br>Agranulocytose<br>Troubles hématopoïétiques | Anémie mégaloblastique | Hypogamma-globulinémie<br>Anémie aplasique<br>Syndromes lymphoprolifératifs<br>Neutropénie<br>Lymphadénopathie | Eosinophilie | | Affections du système immunitaire | | | Réaction anaphylactique<br>Réactions allergiques<br>Choc anaphylactique | | Immunosuppression | | | Troubles du métabolisme et de la nutrition | | | Diabète de type II | | | | | Affections psychiatriques | | | Dépression<br>Confusion | Altérations de l’humeur | Insomnie | | | Affections du système nerveux | | Céphalées<br>Somnolence <br>Etourdissements<br>Fatigue | Convulsions<br>Vertiges | Hémiparésie<br>Parésie | Irritation<br>Dysarthrie<br>Aphasie<br>Léthargie<br>Œdèmes cérébraux<br>Dysfonction cognitive légère et transitoire<br>Sensations crâniennes inhabituelles<br>Dysarthrie<br>Douleur, asthénie musculaire <br>Paresthésie/<br>hypoesthésie<br>Altérations du goût (goût métallique)<br>Méningite aseptique aiguë avec méningisme (paralysie, vomissements) | Encéphalopathie/ Leucoencéphalopathie | | Affections oculaires | | | | | Troubles visuels sévères | Conjonctivite<br>Altération de la vision<br>Rétinopathie | | Affections cardiaques | | | | Péricardite<br>Epanchement péricardique<br>Tamponnade péricardique | | | | Affections vasculaires | | | Epistaxis | Hypotension<br>Thrombo-embolie | Vascularite | | | Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | | Alvéolite/pneumopathie interstitielle (peut être fatale) | Fibrose interstitielle | Paralysie respiratoire<br>Dyspnée<br>Pharyngite2<br>Asthme bronchique | Pneumopathie interstitielle obstructive chronique<br>Pleurésie<br>Epanchement pleural<br>Toux sèche | Alvéolite<br>Hémorragie alvéolaire pulmonaire | | Affections gastro-intestinales3 | Stomatite<br>Anorexie<br>Nausées<br>Vomissements<br>Dyspepsie<br>Douleur abdominale | Ulcère buccal<br>Diarrhées | Ulcérations et hémorragies gastro-intestinales | Pancréatite<br>Gingivite<br>Entérite<br>Méléna | Mégacôlon toxique<br>Hématémèse | | | Affections hépatobiliaires | Elévation de la phosphatase alcaline et de la bilirubine <br>Elévation des taux de transaminases (ALAT, ASAT) | | Cirrhose<br>Fibrose périportale et dégénérescence graisseuse du foie<br>Diminution de la sérumalbumine | Hépatotoxicité<br>Hépatite aiguë | Réactivation d’hépatite chronique<br>Insuffisance hépatique | | | Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | Eruption érythémateuse<br>Exanthème <br>Prurit<br>Alopécie | Vasculite allergique<br>Eruptions cutanées herpétiformes <br>Syndrome de Stevens-Johnson<br>Nécrolyse épidermique toxique<br>Augmentation des nodules rhumatoïdes<br>Augmentation de la pigmentation de la peau<br>Troubles de la cicatrisation <br>Réactions de photosensibilité | Accentuation de la pigmentation des ongles<br>Acné <br>Pétéchies<br>Dépigmentation<br>Urticaire<br>Erythème polymorphe<br>Erosion douloureuse des lésions psoriasiques<br>Ulcération cutanée <br>Onycholyse | Paronychie aiguë<br>Télangiectasies<br>Furunculoses <br>Ecchymoses <br>Hidradénite | Exfoliation cutanée/dermatite exfoliative | | Affections musculo-squelettiques et systémiques | | | Ostéoporose<br>Arthralgies<br>Myalgies | Fractures de fatigue | | Ostéonécrose de la mâchoire (secondaire à des syndromes lymphoprolifératifs) | | Affections du rein et des voies urinaires | | | Troubles de la miction <br>Inflammation et ulcération de la vessie (possiblement avec hématurie)<br>Insuffisance rénale<br>Néphropathie | Oligurie<br>Anurie<br>Troubles de l’équilibre électrolytique | Dysurie <br>Azotémie<br>Cystite<br>Hématurie<br>Protéinurie | | | Affections des or

Symptômes La toxicité du méthotrexate affecte principalement les systèmes hématopoïétique et gastro-intestinal. Les symptômes sont notamment : leucopénie, thrombopénie, anémie, pancytopénie, neutropénie, dépression médullaire, mucosite, stomatite, ulcérations buccales, nausées, vomissements, ulcérations gastro-intestinales et hémorragies gastro-intestinales. Certains patients ne présentent aucun signe de surdosage. Des cas fatals par septicémie, choc septique, insuffisance rénale et anémie aplasique ont été rapportés. Des cas de surdosage, parfois fatals, ont été rapportés lors d’une prise accidentelle quotidienne de méthotrexate oral au lieu d’une prise hebdomadaire. Dans ces cas, les symptômes fréquemment rapportés sont des réactions hématologiques et gastro-intestinales. Traitement Le folinate de calcium est l’antidote spécifique à utiliser pour neutraliser les effets toxiques indésirables du méthotrexate. En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ou supérieure à la dose de méthotrexate responsable du surdosage doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire dans un délai d'une heure. Les concentrations sériques de méthotrexate doivent être surveillées pour déterminer la dose adéquate de folinate de calcium et la durée du traitement. En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation urinaire peuvent être nécessaires pour prévenir la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l’hémodialyse, ni la dialyse péritonéale ne se sont avérées capables d’améliorer l’élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été notifiée suite à une hémodialyse immédiate et intermittente à l’aide d'un dialyseur à flux élevé. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES