EZETIMIBE/SIMVASTATINE Biogaran 10 mg/20 mg — posologie et mode d'emploi

Prévention des événements cardiovasculaires EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN est indiqué pour réduire le risque d’événements cardiovasculaires (voir rubrique 5.1) chez les patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de syndrome coronarien aigu (SCA), précédemment traités ou non par une statine. Hypercholestérolémie EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou une dyslipidémie mixte lorsque l’utilisation d’une association est appropriée : ·patients non contrôlés de façon appropriée par une statine seule ; ·patients recevant déjà une statine et de l’ézétimibe. Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également des traitements adjuvants (exemple : aphérèse des LDL).

Posologie Hypercholestérolémie Pendant toute la durée du traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN, le patient devra suivre un régime hypolipidémiant adapté. Voie orale. La posologie d'ézétimibe/simvastatine est de 10 mg/10 mg par jour à 10 mg/80 mg par jour administrés le soir. Tous les dosages peuvent ne pas être commercialisés dans tous les états membres. La posologie usuelle est de 10 mg/20 mg ou 10 mg/40 mg une fois par jour le soir. La posologie de 10 mg/80 mg par jour est uniquement recommandée chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère, un risque élevé de complications cardiovasculaires, et n'ayant pas atteint l'objectif thérapeutique avec une posologie plus faible et lorsque le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque potentiel (voir rubriques 4.4 et 5.1). Le taux de LDL-cholestérol, les facteurs de risque de maladie coronaire, et la réponse au traitement hypocholestérolémiant habituel du patient seront pris en compte en début de traitement ou lors de l’ajustement de posologie. La posologie de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN doit être individualisée et tenir compte de l’efficacité connue des différents dosages d’ézétimibe/simvastatine (voir rubrique 5.1 Tableau 2) ainsi que de la réponse au traitement hypolipidémiant en cours. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués à intervalles d’au moins 4 semaines. EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN peut être pris pendant ou en dehors des repas. Le comprimé ne doit pas être cassé. Patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA Dans l’étude évaluant la réduction du risque d’événements cardiovasculaires (IMPROVE-IT), la dose initiale a été de 10 mg/40 mg par jour le soir. La dose d’ézétimibe/simvastatine 10 mg/80 mg est recommandée uniquement lorsque les bénéfices escomptés dépassent les risques potentiels. Hypercholestérolémie familiale homozygote La posologie initiale recommandée de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale homozygote est de 10 mg/40 mg par jour administrés le soir. La dose de 10 mg/80 mg n'est recommandée que si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels (voir ci-dessous, rubriques 4.3 et 4.4). Chez ces patients, EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN peut être utilisé comme traitement adjuvant d’un autre traitement hypocholestérolémiant (exemple : aphérèse des LDL) ou quand ces traitements ne sont pas disponibles. Chez les patients traités par lomitapide en association avec EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN, la dose de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN ne doit pas dépasser 10 mg/40 mg par jour (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5). Administration en association avec d’autres médicaments L’administration de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN se fera soit ≥ 2 heures avant ou ≥ 4 heures après l’administration d’une résine échangeuse d’ions. En association avec de l’amiodarone, de l'amlodipine, du vérapamil, du diltiazem ou des médicaments contenant de l’elbasvir ou du grazoprévir, la posologie de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN ne devra pas dépasser 10 mg/20 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 4.5). En association avec de la niacine à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), la posologie de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN ne devra pas dépasser 10 mg/20 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 4.5). Patient âgé Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2). Population pédiatrique Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un spécialiste. Adolescents ≥ 10 ans (garçons pubères de stade II et plus de l'échelle de Tanner ; jeunes filles pubères depuis au moins 1 an) : l'expérience clinique chez les enfants et les adolescents (âgés de 10 à 17 ans) est limitée. La dose initiale recommandée est 10 mg/10 mg une fois par jour le soir. La posologie recommandée est de 10 mg/10 mg jusqu'à la dose maximale de 10 mg/40 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2). Enfants ≤ 10 ans : EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 10 ans, du fait d'un manque de données sur la tolérance et l'efficacité (voir rubrique 5.2). L'expérience chez les enfants prépubères est limitée. Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5 à 6). Le traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN n’est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7 à 9) ou sévère (score de Child-Pugh > 9) (voir rubriques 4.4 et 5.2). Insuffisance rénale Aucune modification posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé ˃ 60 mL/min/1,73 m²). Chez les patients insuffisants rénaux chroniques ayant un débit de filtration glomérulaire estimé < 60 mL/min/1,73 m², la dose recommandée de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN est de 10 mg/20 mg, une fois par jour le soir (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2). Les posologies supérieures devront être instaurées avec précaution. Mode d’administration Voie orale. EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN peut être administré le soir, en une seule prise.

·Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ; ·grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6) ; ·affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée des transaminases sériques ; ·administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) (par exemple, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de protéase du VIH \[tel que nelfinavir\], bocéprévir, télaprévir, néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat) (voir rubriques 4.4 et 4.5) ; ·administration concomitante de gemfibrozil, de ciclosporine ou de danazol (voir rubriques 4.4 et 4.5) ; ·chez les patients présentant une HFHo, administration concomitante de lomitapide à des doses d’ézétimibe/simvastatine supérieures à 10 mg/40 mg (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

Myopathie/Rhabdomyolyse Depuis la mise sur le marché de l’ézétimibe, des cas d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients qui ont présenté une rhabdomyolyse prenaient également une statine en association. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarement rapportés avec l’ézétimibe en monothérapie, ou lorsque l’ézétimibe était associé à d’autres agents connus comme étant liés à un risque accru de rhabdomyolyse. EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN contient de la simvastatine. La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, entraîne parfois des atteintes musculaires se traduisant par une douleur musculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine phosphokinase (CPK) supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L’atteinte musculaire se traduit parfois par une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie. De très rares décès sont survenus. Le risque d’atteinte musculaire est majoré par une augmentation plasmatique de l’activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase (par exemple des taux plasmatiques élevés de simvastatine et de simvastatine acide), pouvant être due en partie à des médicaments qui interagissent avec le métabolisme de la simvastatine et/ou les transporteurs (voir rubrique 4.5). Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le risque d’atteinte musculaire/rhabdomyolyse dépend de la dose de simvastatine. Dans une base de données d’essais cliniques, 41 413 patients ont été traités par la simvastatine. 24 747 patients (soit environ 60 %) ont participé à des études avec un suivi moyen d'au moins 4 ans (médiane). L’incidence des atteintes musculaires a été d’environ 0,03 % avec 20 mg/jour, de 0,08 % avec 40 mg/jour et de 0,61 % avec 80 mg/jour. Durant ces essais, les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments pouvant donner des interactions n’ont pas été autorisés. Dans une étude clinique, réalisée chez des patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde, traités par 80 mg/jour de simvastatine (suivi moyen de 6,7 ans), l'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 1,0 % chez les patients recevant 80 mg/jour de simvastatine par rapport à 0,02 % chez les patients recevant 20 mg/jour de simvastatine. Environ la moitié de ces atteintes musculaires ont été observées pendant la première année de traitement. L'incidence d'atteinte musculaire observée chaque année suivante a été environ de 0,1 % (voir rubriques 4.8 et 5.1). Le risque d'atteinte musculaire est accru chez les patients traités par ézétimibe/simvastatine 10 mg/80 mg, comparé à ceux traités par d'autres statines et dont l'efficacité hypocholestérolémiante sur le cholestérol LDL est similaire. Par conséquent, la dose d'ézétimibe/simvastatine 10 mg/80 mg ne doit être utilisée que chez les patients ayant une hypercholestérolémie sévère et à haut risque de complications cardiovasculaires et qui n'ont pas atteint les résultats espérés à des doses moins élevées et pour lesquels le bénéfice escompté dépasse le risque potentiel. Les patients sous ézétimibe/simvastatine 10 mg/80 mg, nécessitant un autre médicament, avec lequel il existe une interaction devront recevoir une dose inférieure d'ézétimibe/simvastatine ou passer à un traitement par une autre statine ayant un risque moindre d'interaction (voir ci-dessous _Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquées par des interactions médicamenteuses_ et les rubriques 4.2, 4.3 et 4.5). Dans l’étude randomisée IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial), 18 144 patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA ont reçu soit ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg par jour (n = 9 067), soit simvastatine 40 mg par jour (n = 9 077). Au cours d'un suivi médian de 6,0 ans, l'incidence des myopathies a été de 0,2 % pour ézétimibe/simvastatine et de 0,1 % pour simvastatine, les myopathies étant définies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN ou avec deux résultats consécutifs de CPK ≥ 5 et < 10 x LSN. L'incidence des rhabdomyolyses a été de 0,1 % avec ézétimibe/simvastatine et de 0,2 % avec la simvastatine, la rhabdomyolyse étant définie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN et une atteinte rénale prouvée, ou avec des CPK ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN à deux reprises consécutives avec une atteinte rénale prouvée ou avec des CPK sériques ≥ 10 000 UI/L sans atteinte rénale prouvée (voir rubrique 4.8). Dans une étude clinique randomisée, plus de 9 000 patients insuffisants rénaux chroniques ont reçu ézétimibe/simvastatine 10 mg/20 mg 1 fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) (suivi de 4,9 années \[médiane\]), l'incidence d'atteinte musculaire était de 0,2 % pour ézétimibe/simvastatine et de 0,1 % pour le placebo (voir rubrique 4.8). Dans une étude clinique durant laquelle les patients présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire ont été traités avec 40 mg/jour de simvastatine (suivi médian 3,9 ans), l'incidence des myopathies était approximativement de 0,05 % chez les patients non-chinois (n = 7 367) comparée à 0,24 % chez les patients chinois (n = 5 468). Etant donné que toute la population asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise, la prudence doit être de mise en prescrivant ézétimibe/simvastatine aux patients asiatiques et la dose nécessaire la plus faible devra être utilisée. Fonction réduite des protéines de transport Une fonction réduite des protéines de transport hépatiques OATP peut augmenter l'exposition systémique à la simvastatine acide et augmenter le risque de myopathie et de rhabdomyolyse. Une fonction réduite peut être due à une inhibition liée à une interaction médicamenteuse (par exemple avec la ciclosporine) ou survenir chez les patients porteurs du génotype SLCO1B1 c.521T > C. Les patients

De nombreux mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentielles avec les inhibiteurs de la HMG CoA réductase. Des médicaments ou produits à base de plantes qui inhibent certains enzymes (par exemple le CYP3A4) et/ou transporteurs (par exemple l’OATP1B) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de simvastatine et simvastatine acide et entraîner un risque accru de myopathie/rhabdomyolyse. Consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit de tous les autres médicaments co‑administrés pour obtenir plus d’informations sur leurs interactions potentielles avec la simvastatine et/ou les modifications potentielles enzymatiques ou des transporteurs, ainsi que sur les ajustements possibles de la posologie et du schéma thérapeutique. Interactions pharmacodynamiques Interactions avec des hypolipidémiants pouvant provoquer des atteintes musculaires lorsqu’ils sont administrés seuls Le risque d’atteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse, est accru en cas d’administration concomitante de simvastatine et de fibrates. De plus, il existe une interaction pharmacocinétique de la simvastatine avec le gemfibrozil entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine (voir ci-dessous Interactions pharmacocinétiques et rubriques 4.3 et 4.4). En cas d'administration concomitante de simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), de rares cas d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse ont été observés (voir rubrique 4.4). Les fibrates peuvent majorer l’excrétion du cholestérol dans la bile et entraîner une lithiase biliaire. Une étude préclinique réalisée chez le chien a montré que l’ézétimibe augmentait la teneur en cholestérol de la bile vésiculaire (voir rubrique 5.3). Bien que la signification de ces résultats chez l’Homme ne soit pas établie, l’association de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN et de fibrates n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Interactions pharmacocinétiques Les recommandations de prescription en cas d’interaction sont résumées dans le tableau ci‑dessous (des informations complémentaires sont données ci-après ; voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4). | | | | --- | --- | | Interactions médicamenteuses liées à une augmentation du risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse | | Médicaments | Recommandations de prescription | | Puissants inhibiteurs du CYP3A4, tels que :<br>Itraconazole<br>Kétoconazole<br>Posaconazole<br>Voriconazole<br>Erythromycine<br>Clarithromycine<br>Télithromycine<br>Inhibiteurs de protéase du VIH (tel que nelfinavir)<br>Bocéprévir<br>Télaprévir<br>Néfazodone<br>Cobicistat<br>Ciclosporine<br>Danazol<br>Gemfibrozil | Contre-indiqués avec EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN | | Autres fibrates<br>Acide fusidique | Déconseillés avec EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN | | Niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g/jour) | Patients asiatiques : déconseillé avec EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN | | Amiodarone<br>Amlodipine<br>Vérapamil<br>Diltiazem<br>Niacine (≥ 1 g/jour)<br>Elbasvir<br>Grazoprévir | Ne pas dépasser 10 mg/20 mg de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN par jour | | Lomitapide | Chez les patients présentant une HFHo, ne pas dépasser une dose journalière de 10 mg/40 mg de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN | | Daptomycine | Un arrêt temporaire de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN doit être envisagé chez les patients traités par la daptomycine à moins que les avantages d’une administration concomitante prévalent sur les risques (voir rubrique 4.4) | | Ticagrélor | Des doses journalières d’ézétimibe/simvastatine supérieures à 10 mg/40 mg ne sont pas recommandées | | Palbociclib | L’administration concomitante avec EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN n’est pas recommandée. | | Ribociclib | L’administration concomitante avec EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN doit être évitée. | | Jus de pamplemousse | Eviter le jus de pamplemousse durant le traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN | Effets d’autres médicaments sur EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN Ezétimibe/simvastatine \+ Niacine Dans une étude réalisée chez 15 adultes volontaires sains, l'administration simultanée d'ézétimibe/simvastatine (10 mg/20 mg par jour pendant 7 jours) et de comprimés à libération prolongée de NIASPAN (1 000 mg pendant 2 jours et 2 000 mg pendant 5 jours, après un petit‑déjeuner pauvre en graisses) a provoqué une légère augmentation des aires sous la courbe moyennes de la niacine (22 %) et de l'acide nicotinurique (19 %). Dans cette même étude, l'administration simultanée de NIASPAN a augmenté légèrement les aires sous la courbe moyennes de l'ézétimibe (9 %), de l'ézétimibe total (26 %), de la simvastatine (20 %) et de la simvastatine acide (35 %) (voir rubriques 4.2 et 4.4). Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec des doses plus élevées de simvastatine. Ezétimibe \+ Anti-acides L’administration simultanée d’anti-acides diminue le taux d’absorption d’ézétimibe mais n’a aucun effet sur la biodisponibilité de l’ézétimibe. Cette diminution du taux d’absorption d’ézétimibe n’est pas considérée comme cliniquement significative. \+ Cholestyramine L’administration simultanée de cholestyramine diminue d’environ 55 % l’aire sous la courbe (ASC) moyenne de l’ézétimibe total (ézétimibe + glycuronide d’ézétimibe). La diminution supplémentaire du LDL-Cholestérol observée liée à l’association ézétimibe/simvastatine et cholestyramine pourrait être réduite par cette interaction (voir rubrique 4.2). \+ Ciclosporine Une étude réalisée chez 8 patients transplantés rénaux ayant une clairance de la créatinine ˃ 50 mL/min, recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg d’ézétimibe a montré une augmentation de l’ASC moyenne de l’ézétimibe total de 3,4 fois (2,3 à 7,9 fois) par rapport à des volontaires sains d’une autre étude (n = 17) recevant de l’ézétimibe seul. Une autre étude a montré que, chez un patient transplanté rénal ayant une insuffisance rénale sévère et recevant de la ciclosporine et de nombreux médicame

Grossesse L’athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l’arrêt des médicaments hypolipidémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d’impact sur le risque à long terme associé à l’hypercholestérolémie primaire. Ezétimibe/simvastatine EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN est contre-indiqué pendant la grossesse. Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation d’ézétimibe/simvastatine pendant la grossesse. Les études animales sur l’utilisation de l’association ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Simvastatine La sécurité d’emploi n’a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n’a été menée chez la femme enceinte. De rares cas d’anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase. Toutefois, lors de l’analyse d’environ 200 grossesses suivies de façon prospective exposées au cours du premier trimestre à la simvastatine ou à un autre inhibiteur de la HMG‑CoA réductase étroitement apparenté, l’incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Le nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation ≥ à 2,5 fois des anomalies congénitales par rapport à l’incidence de base. Bien qu’il n’y ait aucune preuve que l’incidence des anomalies congénitales dans la descendance des patients prenant la simvastatine ou un autre inhibiteur de la HMG‑CoA réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans la population générale, le traitement de la mère par la simvastatine peut réduire les taux fœtaux de mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. Pour cette raison, EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, chez la femme souhaitant le devenir ou pensant l’être. Le traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN doit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu’à ce qu’il ait été établi que la femme n’est pas enceinte (voir rubrique 4.3). Ezétimibe Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation de l’ézétimibe pendant la grossesse. Allaitement EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN est contre-indiqué pendant l’allaitement. Des études réalisées chez le rat ont montré que l’ézétimibe est sécrété dans le lait maternel. Aucune donnée n’existe sur la sécrétion des substances actives de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN dans le lait maternel chez la femme (voir rubrique 4.3). Fertilité Ezétimibe Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’effet de l’ézétimibe sur la fertilité humaine. L'ézétimibe n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3). Simvastatine Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’effet de la simvastatine sur la fertilité humaine. La simvastatine n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâle et femelle (voir rubrique 5.3).

La sécurité d’emploi d’ézétimibe/simvastatine a été évaluée chez environ 12 000 patients dans les études cliniques. Les effets indésirables suivants ont été observés au cours des études cliniques d’ézétimibe/simvastatine chez des patients traités par ézétimibe/simvastatine (n = 2 404) et à une incidence plus grande que le placebo (n = 1 340), chez des patients traités par ézétimibe/simvastatine (n = 9 595) et à une incidence plus grande que les statines administrées seules (n = 8 883), au cours des études cliniques d’ézétimibe ou de simvastatine, et/ou ont été rapportés depuis la commercialisation d’ézétimibe/simvastatine ou d’ézétimibe ou de simvastatine. Ces effets indésirables sont présentés dans le tableau 1 par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les événements indésirables sont classés par ordre de fréquence, selon l’ordre suivant : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000, < 1/100), rare (³ 1 /10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) y compris les cas isolés, et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). **Tableau 1** **Effets Indésirables** | Classes de systèmes d'organes<br>Fréquence | Effet indésirable | | --- | --- | | Affections hématologiques et du système lymphatique | | --- | | Indéterminée | thrombocytopénie ; anémie | | --- | --- | | Affections du système immunitaire | | --- | | Très rare | anaphylaxie | | --- | --- | | Indéterminée | hypersensibilité | | --- | --- | | Troubles du métabolisme et de la nutrition | | --- | | Indéterminée | perte de l'appétit | | --- | --- | | Affections psychiatriques | | --- | | Peu fréquent | troubles du sommeil ; insomnie | | --- | --- | | Indéterminée | dépression | | --- | --- | | Affections du système nerveux | | --- | | Peu fréquent | étourdissements ; maux de tête ; paresthésies | | --- | --- | | Indéterminée | neuropathie périphérique ; troubles de la mémoire ; myasthénie | | --- | --- | | Affections oculaires | | --- | | Rare | vision floue ; troubles visuels | | --- | --- | | Indéterminée | myasthénie oculaire | | --- | --- | | Affections vasculaires | | --- | | Indéterminée | bouffées de chaleur ; hypertension | | --- | --- | | Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | | --- | | Indéterminée | toux ; dyspnée ; pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.4) | | --- | --- | | Affections gastro-intestinales | | --- | | Peu fréquent | douleurs abdominales ; gêne abdominale ; douleurs abdominales hautes ; dyspepsie ; flatulence ; nausées ; vomissements ; météorisme abdominal ; diarrhée ; sécheresse buccale ; reflux gastro-œsophagien | | --- | --- | | Indéterminée | constipation ; pancréatite ; gastrite | | --- | --- | | Affections hépatobiliaires | | --- | | Indéterminée | hépatite/ictère ; insuffisance hépatique fatale et non fatale ; lithiase biliaire ; cholécystite | | --- | --- | | Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | --- | | Peu fréquent | prurit ; rash ; urticaire | | --- | --- | | Très rare | éruptions lichénoïdes induites par le médicament | | --- | --- | | Indéterminée | alopécie ; érythème multiforme ; angio-œdème | | --- | --- | | Affections musculo-squelettiques et systémiques | | --- | | Fréquent | myalgie | | --- | --- | | Peu fréquent | arthralgie ; crampes musculaires ; faiblesse musculaire ; gêne musculo-squelettique ; douleurs cervicales ; douleurs des extrémités ; douleurs dorsales ; douleur musculo-squelettique | | --- | --- | | Très rare | rupture musculaire | | --- | --- | | Indéterminée | crampes musculaires, atteintes musculaires\* (dont myosite) ; rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.4) ; tendinopathies, parfois compliquées d'une rupture ; myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM)\*\*. | | --- | --- | | Affections des organes de reproduction et du sein | | --- | | Très rare | gynécomastie | | --- | --- | | Indéterminée | dysfonctionnement érectile | | --- | --- | | Troubles généraux et anomalies au site d’administration | | --- | | Peu fréquent | asthénie ; douleur à la poitrine ; fatigue ; malaise ; œdème périphérique | | --- | --- | | Indéterminée | douleur | | --- | --- | | Investigations | | --- | | Fréquent | augmentation des ALAT et/ou ASAT ; augmentation des CPK | | --- | --- | | Peu fréquent | augmentation de la bilirubinémie ; augmentation de l'uricémie ; augmentation de la γ-glutamyl transférase ; augmentation de l'INR ; présence de protéine dans les urines ; diminution de poids | | --- | --- | | Indéterminée | élévation des phosphatases alcalines ; anomalies des explorations fonctionnelles hépatiques | | --- | --- | \\* Dans une étude clinique, des cas de myopathie sont apparus plus fréquemment chez des patients traités par une dose de 80 mg/jour de simvastatine, par rapport aux patients traités par 20 mg/jour (1,0 % vs 0,02 %, respectivement) (voir rubriques 4.4 et 4.5). \*\*De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par : une faiblesse musculaire proximale persistante et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine ; une biopsie musculaire montrant une myopathie nécrosante sans inflammation significative ; une amélioration sous traitement immunosuppresseur (voir rubrique 4.4). Population pédiatrique Dans une étude menée chez des adolescents (âgés de 10 à 17 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (n = 248), des élévations des ALAT et/ou ASAT (≥ 3 x LSN, consécutives) ont été observées chez 3 % (4 patients) dans le groupe ézétimibe/simvastatine, versus 2 % (2 patients) dans le groupe simvastatine en monothérapie ; les données étaient respectivement de 2 % (2 patients) et 0 % pour l'élévation des CPK (≥ 10 x LSN). Aucun cas de myopathie n'a été rapporté. Cet essai n'avait pas pour

Ezétimibe/simvastatine En cas de surdosage, un traitement symptomatique voire des mesures complémentaires peuvent être utilisées. L’association d’ézétimibe (1 000 mg/kg) et de simvastatine (1 000 mg/kg) a été bien tolérée dans les études de toxicité aiguë par voie orale chez la souris et le rat. Aucun signe clinique de toxicité n’a été observé chez ces animaux. L’estimation de la DL50 par voie orale a été pour les deux espèces ≥ 1 000 mg/kg pour l’ézétimibe ≥ 1 000 mg/kg pour la simvastatine. Ezétimibe Dans des études cliniques, l’administration d’ézétimibe à la dose de 50 mg/jour à 15 sujets sains sur une période allant jusqu’à 14 jours ou 40 mg/jour chez 18 patients ayant une hypercholestérolémie primaire sur une période allant jusqu’à 56 jours a été généralement bien tolérée. Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec l’ézétimibe ; la plupart d’entre eux n’ont pas été associés à des événements indésirables. Il n’a pas été rapporté d’événement indésirable grave. Chez l’animal, aucune toxicité n’a été observée après des doses orales uniques de 5 000 mg/kg d’ézétimibe chez le rat et la souris et de 3 000 mg/kg chez le chien. Simvastatine Quelques cas de surdosage ont été rapportés ; la dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients ont guéri sans séquelle. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES