Mirtazapine Biogaran 15 mg — posologie et mode d'emploi

MIRTAZAPINE BIOGARAN est indiqué chez les adultes dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs.

Posologie _Adultes_ La dose journalière efficace est habituellement comprise entre 15 et 45 mg ; la dose de départ est de 15 ou 30 mg. En général, les effets de la mirtazapine commencent à apparaître après 1 à 2 semaines de traitement. Un traitement à posologie adaptée devrait en théorie conduire à une réponse positive en 2 à 4 semaines. Si la réponse est insuffisante, la posologie pourra être augmentée jusqu'à la dose maximale. Si aucune réponse n'est constatée au cours des 2 à 4 semaines suivantes, le traitement devra être arrêté. Les patients présentant une dépression doivent être traités pendant une période suffisante d’au moins 6 mois pour assurer la disparition complète des symptômes. Il est recommandé d’arrêter le traitement par la mirtazapine progressivement afin d’éviter les symptômes de sevrage (voir rubrique 4.4). _Sujets âgés_ La dose recommandée est la même que chez l'adulte. Toute augmentation de posologie chez le sujet âgé impose une surveillance particulière pour obtenir une réponse clinique satisfaisante et bien tolérée. _Insuffisance rénale_ La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 40 ml/min). Ceci est à prendre en compte lorsque MIRTAZAPINE BIOGARAN est prescrit à cette catégorie de patients (voir rubrique 4.4). _Insuffisance hépatique_ La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Ceci doit être pris en compte lorsque MIRTAZAPINE BIOGARAN est prescrit à cette catégorie de patients, en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, qui n'ont pas fait l'objet d'études spécifiques (voir rubrique 4.4). Population pédiatrique La mirtazapine ne devrait pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans car son efficacité n'a pas été démontrée au cours des deux études cliniques à court terme (voir rubrique 5.1) et pour des raisons de sécurité d'emploi (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1). Mode d'administration La demi-vie d'élimination de la mirtazapine étant de 20 à 40 heures, MIRTAZAPINE BIOGARAN peut être administré en une prise quotidienne unique. Il doit être pris de préférence en une prise unique le soir au coucher. MIRTAZAPINE BIOGARAN peut également être administré en deux prises (une le matin et une au coucher, la dose la plus importante devant être prise au coucher). Le comprimé doit être pris par voie orale. Le comprimé se désagrègera rapidement et pourra être avalé sans eau.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Association de la mirtazapine et d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (voir rubrique 4.5). En raison de la présence d'aspartam, ce médicament et contre-indiqué en cas de phénylcétonurie.

Population pédiatrique L'utilisation de la mirtazapine est déconseillée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et les adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecter l'apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d'aucune donnée de tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental. Suicide/idées suicidaires ou aggravation clinique La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à l'obtention d'une rémission significative. L'amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cette amélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement. Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé d'idées suicidaires ou de tentatives de suicide, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés _versus_ placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques, a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement le début du traitement et lors des changements de dose. Les patients et leur entourage devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition d'idées ou de comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient. Au vu du risque suicidaire, notamment en début de traitement, seule la quantité minimale de comprimés orodispersibles de MIRTAZAPINE BIOGARAN permettant une bonne prise en charge du patient devra être donnée à celui-ci afin de réduire le risque de surdosage. Aplasie médullaire Des cas d'aplasie médullaire, en général de granulocytopénie ou d’agranulocytose, ont été rapportés au cours d'un traitement par la mirtazapine. De rares cas d'agranulocytose réversibles ont été rapportés au cours d'études cliniques avec la mirtazapine. Depuis la commercialisation de la mirtazapine, de très rares cas d'agranulocytose ont été rapportés, le plus souvent réversibles, mais parfois d'évolution fatale. Les cas ayant entraîné le décès concernaient principalement des patients âgés de plus de 65 ans. Le médecin doit être attentif à l'apparition de symptômes tels que fièvre, maux de gorge, stomatite ou autres signes d'infection ; si de tels symptômes survenaient, le traitement sera arrêté et une numération-formule sanguine sera effectuée. Ictère Le traitement devra être arrêté en cas d'apparition d'un ictère. Cas nécessitant une surveillance Une adaptation posologique soigneuse ainsi qu'une surveillance étroite et régulière sont nécessaires chez les patients présentant : ·une épilepsie ou un syndrome cérébral organique : bien que l'expérience clinique montre que les crises épileptiques sont rares au cours d'un traitement par la mirtazapine, MIRTAZAPINE BIOGARAN doit être, comme les autres antidépresseurs, introduit avec prudence chez les patients présentant des antécédents de convulsions. Le traitement devra être arrêté chez tout patient développant des crises épileptiques, ou présentant une augmentation de la fréquence des crises ; ·une insuffisance hépatique : après administration d'une dose orale unique de 15 mg de mirtazapine, la clairance de la mirtazapine a diminué d'environ 35 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, comparativement aux sujets dont la fonction hépatique était normale. La concentration plasmatique moyenne de mirtazapine a augmenté d'environ 55 % ; ·une insuffisance rénale : après administration d'une dose orale unique de 15 mg de mirtazapine chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 40 ml/min) et sévère (clairance de la créatinine ≤ 10 ml/min), la clairance de la mirtazapine a diminué respectivement d'environ 30 % et 50 %, comparativement aux sujets sains. Les concentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine ont respectivement augmenté d'environ 55 % et 115 %. Aucune différence significative n'est apparue entre les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine < 80 ml/min) et le groupe témoin ; ·une pathologie cardiaque, comme des troubles de la conduction, une angine de poitrine ou un infarctus du myocarde récent : les précautions habituelles doivent être prises et les traitements concomitants administrés avec prudence ; ·une pression artérielle basse ; ·un diabète : chez les patients diabétiques, les antidépresseurs peuvent altérer l'équilibre glycémique. Une adaptation de la posologie d'insuline et/ou d'hypoglycémiant oral peut s'avérer nécessaire et une surveillance étroite est recommandée ; Comme avec les autres antidépresseurs, les situations suivantes doivent être prises en compte : ·une aggravation des symptômes psychotiques peut survenir en cas d'administration d'antidépresseurs à des patients atteints de schizoph

Interactions pharmacodynamiques ·La mirtazapine ne doit pas être administrée en association avec des IMAO, ni dans les deux semaines qui suivent l'arrêt d'un traitement par IMAO. Inversement, il faut attendre environ deux semaines entre l'arrêt d'un traitement par mirtazapine et le début d'un traitement par IMAO (voir rubrique 4.3). ·De plus, comme avec les ISRS, l'administration concomitante d'autres substances sérotoninergiques (L-tryptophane, triptans, tramadol, linézolide, bleu de méthylène, ISRS, venlafaxine, lithium et préparations à base de millerpertuis - _Hypericum perforatum_) peut entraîner l'apparition d'effets liés à la sérotonine (syndrome sérotoninergique : voir rubrique 4.4). La prudence est recommandée et une surveillance clinique plus étroite est nécessaire quand ces substances sont associées à la mirtazapine. ·La mirtazapine peut augmenter les propriétés sédatives des benzodiazépines et des autres sédatifs (notamment la plupart des antipsychotiques, les antihistaminiques H1 et les opiacés). La prudence s'impose lorsque ces médicaments sont prescrits conjointement à la mirtazapine. ·La mirtazapine peut augmenter les effets dépresseurs du SNC de l'alcool. Il faut donc conseiller aux patients d'éviter la prise de boissons alcoolisées pendant le traitement par mirtazapine. ·La mirtazapine administrée à raison de 30 mg par jour a entraîné une augmentation faible mais statistiquement significative du rapport international normalisé (INR) chez les patients traités par la warfarine. Etant donné qu'avec des doses plus élevées de mirtazapine un effet plus prononcé ne peut pas être exclu, il est recommandé de surveiller l'INR en cas de traitement concomitant par la warfarine et la mirtazapine. ·Le risque d’allongement de l’intervalle QT et/ou d’arythmie ventriculaire (par exemple torsades de pointes) peut être accru en cas d’utilisation concomitante avec des médicaments allongeant l’intervalle QTc (par exemple certains antipsychotiques et antibiotiques). Interactions pharmacocinétiques ·La carbamazépine et la phénytoïne, inducteurs du CYP3A4, ont entraîné un quasi-doublement de la clairance de la mirtazapine, ainsi qu'une diminution des concentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine de respectivement 60 % et 45 %. Quand la carbamazépine ou tout autre inducteur du métabolisme hépatique (comme la rifampicine) est ajouté au traitement par la mirtazapine, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de mirtazapine. Si le traitement par un tel médicament est arrêté, il peut s'avérer nécessaire de diminuer la dose de mirtazapine. ·La co-administration de kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation du pic de concentration plasmatique et de l'AUC de la mirtazapine de respectivement environ 40 % et 50 %. ·Lorsque la cimétidine (faible inhibiteur du CYP1A2, CYP2D6 et CYP3A4) est administrée avec la mirtazapine, les concentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine peuvent être augmentées de plus de 50 %. Des précautions doivent être prises et on peut être amené à réduire la dose lors de l'administration concomitante de mirtazapine avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, les inhibiteurs de protéase du VIH, les antifongiques azolés, l'érythromycine, la cimétidine ou la néfazodone. ·Les études d'interactions n'ont mis en évidence aucun effet pharmacocinétique pertinent sur les traitements associant la mirtazapine à la paroxétine, l'amitriptyline, la rispéridone ou le lithium. Population pédiatrique Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Grossesse Les données limitées concernant l'utilisation de la mirtazapine chez la femme enceinte ne montrent pas d'augmentation du risque de malformations congénitales. Des études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène cliniquement significatif, cependant une toxicité sur le développement a été observée (voir rubrique 5.3). Des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risque d'hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAP) du nouveau-né. Bien qu'aucune étude n'ait étudié l'existence d'une association entre HTAP et traitement par mirtazapine, ce risque potentiel ne peut être exclu, compte tenu du mécanisme d'action impliqué (augmentation des concentrations de sérotonine). MIRTAZAPINE BIOGARAN doit être prescrit avec prudence chez la femme enceinte. Si MIRTAZAPINE BIOGARAN est utilisé jusqu'à la naissance ou peu avant, une surveillance post-natale du nouveau-né est recommandée afin de rechercher de possibles réactions de sevrage. Allaitement Les études chez l'animal et des données limitées chez l'homme ont montré que la mirtazapine n'était excrétée dans le lait maternel qu'en très faibles quantités. La décision de poursuivre ou non l'allaitement ou le traitement par MIRTAZAPINE BIOGARAN doit être prise en tenant compte, d'une part du bénéfice de l'allaitement maternel pour l'enfant, et d'autre part du bénéfice du traitement par MIRTAZAPINE BIOGARAN pour la mère. Fertilité Des études non cliniques de toxicité sur la reproduction menées chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité.

Les patients dépressifs présentent un certain nombre de symptômes associés à la pathologie elle-même. Par conséquent, il est parfois difficile de distinguer les symptômes qui résultent de la maladie elle-même de ceux causés par le traitement par MIRTAZAPINE BIOGARAN. Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chez plus de 5 % des patients traités par mirtazapine au cours d'études randomisées _versus_ placebo (voir ci-dessous) sont une somnolence, une sédation, une sécheresse buccale, une prise de poids, une augmentation de l'appétit, un étourdissement et une fatigue. Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), le syndrome de Lyell, le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), la dermatite bulleuse et l’érythème polymorphe, ont été signalées dans le cadre de traitements à base de mirtazapine (voir rubrique 4.4). Tableau des réactions indésirables Tous les essais randomisés _versus_ placebo menés chez des patients (y compris dans des indications autres que l'épisode dépressif majeur) ont évalué les effets indésirables de mirtazapine. La méta‑analyse a étudié 20 essais portant sur une durée prévue de traitement allant jusqu'à 12 semaines et incluant 1 501 patients (134 années-patients) recevant des doses de mirtazapine allant jusqu'à 60 mg, et 850 patients (79 années-patients) recevant un placebo. Les phases d'extension de ces essais ont été exclues de l'analyse afin d'assurer la comparabilité avec le traitement par placebo. Le tableau 1 présente l'incidence par catégorie des effets indésirables survenus dans les essais cliniques avec une fréquence statistiquement significativement plus élevée sous mirtazapine que sous placebo, ainsi que les effets indésirables spontanément rapportés. Les fréquences des effets indésirables spontanément rapportés se fondent sur le taux de signalement de ces évènements au cours des essais cliniques. La fréquence des effets indésirables spontanément rapportés pour lesquels aucun cas n'a été observé sous mirtazapine au cours des essais cliniques randomisés _versus_ placebo, a été classée comme « indéterminée ». Tableau 1. Effets indésirables de la mirtazapine | Classe anatomique et fonctionnelle | Très fréquent<br>(≥ 1/10) | Fréquent<br>(≥ 1/100, < 1/10) | Peu fréquent<br>(≥ 1/1 000, < 1/100) | Rare<br>(≥ 1/10 000, < 1/1 000) | Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles) | | --- | --- | --- | --- | --- | --- | | Affections hématologiques et du système lymphatique | | | | | Aplasie médullaire (granulocytopénie, agranulocytose, anémie arégénérative, thrombocytopénie)<br>Eosinophilie | | Affections endocriniennes | | | | | Sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique<br>Hyperprolactinémie (et les symptômes associés galactorrhée et gynécomastie) | | Troubles du métabolisme et de la nutrition | Augmentation de l'appétit1<br>Prise de poids1 | | | | Hyponatrémie | | Affections psychiatriques | | Rêves anormaux<br>Confusion<br>Anxiété2,5<br>Insomnie3,5 | Cauchemars2<br>Accès maniaques<br>Agitation2<br>Hallucinations<br>Agitation psychomotrice (dont akathisie, hyperkinésie) | Agressivité | Idées suicidaires6<br>Comportement suicidaire6<br>Somnambulisme | | Affections du système nerveux | Somnolence1,4 Sédation1,4 Céphalée2 | Léthargie1 Sensations vertigineuses Tremblements<br>Amnésie\* | Paresthesies2 Syndrome des jambes sans repos<br>Syncope | Myoclonies | Convulsions (crises) <br>Syndrome sérotoninergique Paresthésies orales <br>Dysarthrie | | Affections vasculaires | | Hypotension orthostatique | Hypotension2 | | | | Affections gastro-intestinales | Sécheresse de la bouche | Nausées3 Diarrhée2 Vomissements2<br>Constipation1 | Hypoesthésie orale | Pancréatite | Œdème de la sphère buccale Augmentation de la salivation | | Affections hépatobiliaires | | | | Elévation des transaminases sériques | | | Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | Exanthème2 | | | Syndrome de Stevens-Johnson Dermatite bulleuse <br>Erythème polymorphe Syndrome de Lyell<br>Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) | | Affections musculo-squelettiques et systémiques | | Arthralgies Myalgies Rachialgies1 | | | Rhabdomyolyse | | Affections du rein et des voies urinaires | | | | | Rétention d’urine | | Affections des organes de reproduction et du sein | | | | | Priapisme | | Troubles généraux et anomalies au site d'administration | | Œdème périphérique1<br>Fatigue | | | | | | | Œdème généralisé | | | | | | Œdème localisé | | Investigations | | | | | Elévation de la créatine-kinase | 1 Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus avec une fréquence statistiquement significative plus élevée au cours du traitement par mirtazapine qu'avec le placebo. 2 Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus plus fréquemment pendant le traitement par le placebo qu'avec la mirtazapine, mais sans différence statistiquement significative. 3 Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus avec une fréquence statistiquement significative plus élevée au cours du traitement par le placebo qu'avec la mirtazapine. 4 N.B. une diminution de dose n'entraîne généralement pas une réduction de la somnolence/sédation, mais peut compromettre l'efficacité antidépressive. 5 Au cours d'un traitement par antidépresseur en général, une anxiété et une insomnie (qui peuvent être des symptômes de la dépression) peuvent apparaître ou s'aggraver. Cela a par ailleurs été rapporté au cours d'un traitement par mirtazapine. 6 Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés pendant un traitement par la mirtazapine, ou peu après son arrêt (voir rubrique 4.4). \*Dans la majorité des cas, les patients se sont rétablis après l’arrêt du médicament. Les analyses de laboratoire effectuées au cours des essais cliniques ont montré des élévation

L'expérience actuelle sur le surdosage avec la mirtazapine seule indique que les symptômes sont en général légers. Une dépression du système nerveux central, avec désorientation et sédation prolongée, a été rapportée, ainsi qu'une tachycardie et une hyper ou hypotension légère. Cependant, une issue plus sévère (y compris fatale) est possible, à des doses nettement supérieures aux doses thérapeutiques, en particulier en cas de polyintoxication. Dans ces cas, un allongement de l’intervalle QT et des torsades de pointe ont également été rapportés. En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié et un traitement assurant le maintien des fonctions vitales devront être instaurés. Un contrôle de l’électrocardiogramme (ECG) devra être effectué. L'utilisation de charbon activé ou un lavage gastrique doivent également être envisagés. Population pédiatrique Des mesures appropriées telles que décrites chez l'adulte doivent être entreprises en cas de surdosage chez l'enfant. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES