Letrozole Viatris 2 — posologie et mode d'emploi

Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs. Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein hormono-dépendant invasif chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitement adjuvant standard par tamoxifène pendant 5 ans. Traitement de première intention du cancer du sein hormono-dépendant à un stade avancé chez la femme ménopausée. Traitement du cancer du sein à un stade avancé après rechute ou progression de la maladie chez la femme ménopausée (statut endocrinien de ménopause naturelle ou induite artificiellement) ayant été préalablement traitée par des anti-œstrogènes. Traitement néo-adjuvant chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs présentant un cancer du sein HER-2 négatif lorsque la chimiothérapie n’est pas adaptée et que la chirurgie immédiate n’est pas indiquée. L'efficacité du létrozole n'a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.

Posologie _Adultes et patientes âgées_ La dose recommandée de LETROZOLE VIATRIS est de 2,5 mg en une prise quotidienne. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez la patiente âgée. Chez les patientes présentant un cancer du sein avancé ou métastatique, le traitement par LETROZOLE VIATRIS 2,5 mg, comprimé pelliculé doit être poursuivi jusqu’à progression manifeste de la maladie. En traitement adjuvant et en prolongation du traitement adjuvant, le traitement par LETROZOLE VIATRIS 2,5 mg, comprimé pelliculé doit être poursuivi pendant 5 ans ou jusqu’à rechute de la maladie, selon ce qui survient en premier. En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé (voir rubriques 4.4 et 5.1). En traitement néo-adjuvant, le traitement par LETROZOLE VIATRIS 2,5 mg, comprimé pelliculé peut être poursuivi pendant 4 à 8 mois afin d’obtenir une réduction tumorale optimale. En cas de réponse insuffisante, il convient d’arrêter le traitement par LETROZOLE VIATRIS 2,5 mg, comprimé pelliculé, de programmer une intervention chirurgicale et/ou de discuter des autres options thérapeutiques avec la patiente. Population pédiatrique L'utilisation de LETROZOLE VIATRIS 2,5 mg, comprimé pelliculé n’est pas recommandée chez les enfants et adolescents. La sécurité et l’efficacité de LETROZOLE VIATRIS 2,5 mg, comprimé pelliculé chez les enfants et adolescents jusqu’à 17 ans n’ont pas été établies. Les données disponibles sont limitées et aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. _Insuffisance rénale_ Aucune adaptation posologique de LETROZOLE VIATRIS 2,5 mg, comprimé pelliculé n’est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale si la clairance de la créatinine est ≥ 10 ml/min. Il n’existe pas de données suffisantes pour les cas d’insuffisance rénale où la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min (voir rubriques 4.4 et 5.2). _Insuffisance hépatique_ Aucune adaptation posologique de LETROZOLE VIATRIS 2,5 mg, comprimé pelliculé n’est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh). Il n’existe pas de données suffisantes chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Une surveillance étroite s’impose chez ces patientes (voir rubriques 4.4 et 5.2). Mode d'administration LETROZOLE VIATRIS 2,5 mg, comprimé pelliculé doit être pris par voie orale, avec ou sans nourriture. Une dose oubliée doit être prise dès que la patiente s’en rend compte. Toutefois, s’il est presque l’heure de la dose suivante (dans les deux ou trois heures), la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre son schéma posologique normal. Il ne faut pas doubler les doses, car l’observation a démontré que des doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2,5 mg entraînent une augmentation de l’exposition systémique plus que proportionnelle à la dose (voir rubrique 5.2).

·Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. ·Etat hormonal de pré ménopause. ·Grossesse (voir rubrique 4.6). ·Allaitement (voir rubrique 4.6).

Statut ménopausique Chez les patientes dont le statut ménopausique semble incertain, les taux sériques de LH (hormone lutéinisante), de FSH (hormone folliculo-stimulante) et/ou d’œstradiol doivent être mesurés avant d’instaurer le traitement par létrozole. Seules les femmes ayant un statut endocrinien de ménopause doivent recevoir du létrozole. Insuffisance rénale Le létrozole n’a pas été étudié chez un nombre suffisant de patientes dont la clairance de la créatinine était inférieure à 10 ml/min. Le rapport bénéfice/risque doit être examiné avec précaution chez ces patientes avant l’administration de létrozole. Insuffisance hépatique L’exposition systémique et la demi-vie terminale ont été multipliées par 2 environ chez des patientes qui présentaient une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux volontaires sains. Ces patientes doivent donc être surveillées étroitement (voir rubrique 5.2). Effets osseux Le létrozole est un agent puissant diminuant le taux d’œstrogènes. Les femmes présentant des antécédents d’ostéoporose et/ou de fractures ou présentant un risque élevé d’ostéoporose devront avoir une évaluation formelle de leur densité minérale osseuse avant de débuter le traitement adjuvant ou la prolongation du traitement adjuvant et devront être surveillées pendant et après le traitement par le létrozole. Le traitement ou la prophylaxie de l’ostéoporose devra être initié si nécessaire et étroitement surveillé. En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé en fonction du profil de tolérance de la patiente (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1). Tendinite et rupture de tendon Des tendinites et des ruptures de tendon (rares) peuvent survenir. Une surveillance étroite des patients et des mesures appropriées (ex. une immobilisation) doivent être mises en place pour le tendon atteint (voir rubrique 4.8). Autres mises en garde L’administration concomitante de létrozole avec le tamoxifène, avec d’autres anti‑œstrogènes ou avec des traitements contenant des œstrogènes doit être évitée car ces médicaments peuvent diminuer l’action pharmacologique du létrozole (voir rubrique 4.5). Excipient(s) Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Le létrozole est métabolisé en partie par le CYP2A6 et le CYP3A4. La cimétidine, un inhibiteur faible non spécifique des isoenzymes du CYP450, n’a pas modifié les concentrations plasmatiques de létrozole. L’effet des inhibiteurs puissants du CYP450 n’est pas connu. A ce jour, il n’y a pas de données cliniques concernant l’utilisation de létrozole en association avec des œstrogènes ou d’autres agents anticancéreux autres que le tamoxifène. Le tamoxifène, les autres anti-œstrogènes ou les traitements contenant des œstrogènes peuvent diminuer l’action pharmacologique du létrozole. De plus, il a été montré que l’administration concomitante de tamoxifène et de létrozole entraînait une diminution importante des concentrations plasmatiques de létrozole. L’administration concomitante du létrozole avec le tamoxifène, avec d’autres anti-œstrogènes ou avec des œstrogènes doit être évitée. _In vitro_, le létrozole est un inhibiteur de l’isoenzyme 2A6 du cytochrome P450 et un inhibiteur modéré de l’isoenzyme 2C19, cependant la pertinence clinique de cette inhibition est inconnue. La prudence est donc recommandée en cas d’administration concomitante du létrozole avec des médicaments dont l’élimination dépend essentiellement de ces isoenzymes et dont la marge thérapeutique est étroite (par exemple : phénytoïne, clopidogrel).

Femmes en périménopause ou en âge de procréer LETROZOLE VIATRIS ne doit être utilisé que chez les femmes dont la ménopause est clairement confirmée (voir rubrique 4.4). Des cas de reprise de la fonction ovarienne malgré un statut de ménopause confirmée avant le traitement ayant été rapportés pendant le traitement par létrozole, le médecin doit discuter d’une contraception appropriée si nécessaire. Grossesse Compte tenu des données cliniques disponibles chez l’Homme, incluant des cas isolés d’anomalies congénitales (coalescence des petites lèvres, ambigüité des organes génitaux), le létrozole peut provoquer des malformations lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). LETROZOLE VIATRIS est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 5.3). Allaitement On ne sait pas si le létrozole et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu. LETROZOLE VIATRIS est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). Fertilité L’action pharmacologique du létrozole consiste à diminuer la synthèse d’œstrogènes par inhibition de l’aromatase. Chez les femmes pré-ménopausées, l’inhibition de la synthèse d’œstrogènes entraîne par rétrocontrôle une augmentation des taux de gonadotrophines (LH, FSH). L’augmentation du taux de FSH stimule à son tour la croissance folliculaire et peut induire une ovulation.

Résumé du profil de sécurité Les fréquences des effets indésirables observés avec le létrozole sont principalement basées sur les données recueillies au cours des études cliniques. Jusqu’à près d’un tiers des patientes en phase métastatique qui ont été traitées avec le létrozole et approximativement 80 % des patientes qui ont reçu un traitement adjuvant ou un traitement adjuvant prolongé ont présenté des effets indésirables. La majorité de ces effets indésirables se sont produits au cours des premières semaines de traitement. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques ont été les bouffées de chaleur, l'hypercholestérolémie, les arthralgies, la fatigue, l'hypersudation et les nausées. Les effets indésirables supplémentaires importants qui peuvent se produire avec le létrozole sont les suivants : effets osseux tels qu'une ostéoporose et/ou des fractures osseuses et des événements cardiovasculaires (y compris événements cérébro-vasculaires et thromboemboliques). La catégorie de fréquence de ces effets indésirables est décrite dans le Tableau 1. Tableau des effets indésirables Les fréquences des effets indésirables observés avec le létrozole sont principalement basées sur les données recueillies au cours des études cliniques. Les effets indésirables suivants, détaillés dans le Tableau 1, ont été rapportés à partir des données des études cliniques et de l’expérience obtenue après commercialisation de létrozole : **Tableau 1** Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, les plus fréquents en premier, en utilisant la convention suivante : très fréquent : ≥ 1/10 ; fréquent : ≥ 1/100, < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100 ; rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare : < 1/10 000 ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). | | | | --- | --- | | **Infections et infestations** | | Peu fréquent : | Infections urinaires | | **Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)** | | Peu fréquent : | Douleurs tumorales1 | | **Affections hématologiques et du système lymphatique** | | Peu fréquent : | Leucopénie | | **Affections du système immunitaire** | | Indéterminée : | Réaction anaphylactique | | **Troubles du métabolisme et de la nutrition** | | Très fréquent : | Hypercholestérolémie | | Fréquent : | Anorexie, augmentation de l’appétit | | **Affections psychiatriques** | | Fréquent : | Dépression | | Peu fréquent : | Anxiété (incluant nervosité), irritabilité | | **Affections du système nerveux** | | Fréquent : | Céphalées, vertiges | | Peu fréquent : | Somnolence, insomnie, troubles de la mémoire, dysesthésies (incluant paresthésie, hypoesthésie), trouble du goût, accident vasculaire cérébral, syndrome du canal carpien | | **Affections oculaires** | | Peu fréquent : | Cataracte, irritation oculaire, vision trouble | | **Affections cardiaques** | | **Fréquent** | Palpitations1 | | Peu fréquent : | Tachycardie, événements cardiaques ischémiques (incluant apparition _de novo_ ou aggravation d’un angor, angor nécessitant une intervention chirurgicale, infarctus du myocarde et ischémie myocardique) | | **Affections vasculaires** | | Très fréquent : | Bouffées de chaleur | | Fréquent : | Hypertension | | Peu fréquent : | Thrombophlébites (incluant thrombophlébites veineuses superficielles et profondes) | | Rare : | Embolie pulmonaire, thrombose artérielle, infarctus cérébral | | **Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales** | | Peu fréquent : | Dyspnée, toux | | **Affections gastro-intestinales** | | Fréquent : | Nausées, vomissements, dyspepsies1, constipation, diarrhées, douleur abdominale | | Peu fréquent : | Stomatite1, bouche sèche | | **Affections hépatobiliaires** | | Peu fréquent : | Augmentation des enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie, jaunisse | | Indéterminée : | Hépatite | | **Affections de la peau et du tissu sous-cutané** | | Très fréquent : | Hypersudation | | Fréquent : | Alopécie, éruption cutanée (incluant éruptions erythémateuses, maculopapuleuses, psoriaformes, et vésiculeuses), peau sèche | | Peu fréquent : | Prurit, urticaire | | Indéterminé : | Angio-œdème, épidermolyse bulleuse toxique, érythème polymorphe | | **Affections musculo-squelettiques et systémiques** | | Très fréquent : | Arthralgies | | Fréquent : | Myalgies, douleurs osseuses1, ostéoporose, fractures osseuses, arthrite | | Peu fréquent | Tendinite | | Rare | Rupture de tendon | | Indéterminé : | Doigt à ressaut | | **Affections du rein et des voies urinaires** | | Peu fréquent : | Fréquence de miction accrue | | **Affections des organes de reproduction et du sein** | | Fréquent : | Saignement vaginal | | Peu fréquent : | Pertes vaginales, sécheresse vaginale, douleurs mammaires | | **Effets généraux et anomalies au site d’administration** | | Très fréquents : | Fatigue (incluant asthénie, malaise) | | Fréquent : | Œdème périphérique, douleur thoracique | | Peu fréquent : | Œdème généralisé, fièvre, sécheresse des muqueuses, soif | | **Investigations** | | Fréquent : | Prise de poids | | Peu fréquent : | Perte de poids | 1Effets indésirables rapportés uniquement en phase métastatique Certains effets indésirables ont été rapportés à des fréquences notablement différentes dans le cadre d’un traitement adjuvant. Les tableaux ci-dessous présentent des informations sur les différences significatives observées lors d’un traitement par létrozole _versus_ tamoxifène en monothérapie et lors d’un traitement séquentiel par létrozole et tamoxifène : **Tableau 2 Traitement adjuvant par létrozole en monothérapie _versus_ tamoxifène en monothérapie – événements indésirables rapportés à une fréquence significativement différente** | | | | | | | --- | --- | --- | --- | --- | | | **Létrozole, taux d’incidence** | **Tamoxifène, taux d’incidence** | | | N = 2 448 | N =2 447 | | | Pendant le traitement (moyenne : 5 ans) | A tout moment après randomisation (moyenne : 8 ans) | Pendant le traitement (moy

Des cas isolés de surdosage ont été observés avec le létrozole. On ne connaît aucun traitement spécifique en cas de surdosage ; le traitement sera symptomatique et de soutien. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES