Letrozole Biogaran 2 — posologie et mode d'emploi

·Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs. ·Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein hormono-dépendant invasif chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitement adjuvant standard par le tamoxifène pendant 5 ans. ·Traitement de première intention du cancer du sein hormono-dépendant à un stade avancé chez la femme ménopausée. ·Traitement du cancer du sein à un stade avancé après rechute ou progression de la maladie chez la femme ménopausée (statut endocrinien de ménopause naturelle ou artificielle) ayant été préalablement traitée par des antiestrogènes. ·Traitement néoadjuvant chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs présentant un cancer du sein HER-2 négatif lorsque la chimiothérapie n’est pas adaptée et que la chirurgie immédiate n’est pas indiquée. L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.

Posologie Adultes et patientes âgées La dose recommandée de létrozole est de 2,5 mg en une prise quotidienne. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez la patiente âgée. Chez les patientes présentant un cancer du sein avancé ou métastatique, le traitement par létrozole doit être poursuivi jusqu'à progression manifeste de la maladie. En traitement adjuvant ou en prolongation du traitement adjuvant, le traitement par LETROZOLE BIOGARAN doit être poursuivi pendant 5 ans ou jusqu’à rechute de la maladie, selon ce qui survient en premier. En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé (voir rubriques 4.4 et 5.1). En traitement néoadjuvant, le traitement par LETROZOLE BIOGARAN peut être poursuivi pendant 4 à 8 mois afin d’obtenir une réduction tumorale optimale. En cas de réponse insuffisante, il convient d’arrêter le traitement par LETROZOLE BIOGARAN, de programmer une intervention chirurgicale et/ou de discuter des autres options thérapeutiques avec la patiente. Population pédiatrique L'utilisation de LETROZOLE BIOGARAN n’est pas recommandée chez les enfants et adolescents. La sécurité et l’efficacité de LETROZOLE BIOGARAN chez les enfants et adolescents jusqu’à 17 ans n’ont pas été établies. Les données disponibles sont limitées et aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique de LETROZOLE BIOGARAN n’est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale si la clairance de la créatinine est ≥ 10 ml/min. Il n’existe pas de données suffisantes pour les cas d’insuffisance rénale où la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min (voir rubriques 4.4 et 5.2). Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique de LETROZOLE BIOGARAN n’est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh). Il n’existe pas de données suffisantes chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Une surveillance étroite s’impose chez ces patientes (voir rubriques 4.4 et 5.2). Mode d'administration LETROZOLE BIOGARAN doit être pris par voie orale, au cours ou en dehors des repas. En cas d’oubli d’une dose, la patiente doit prendre son comprimé aussitôt qu’elle s’en aperçoit. Toutefois, s’il est presque l’heure de la prise suivante (intervalle de 2 ou 3 heures), la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, et doit poursuivre le schéma posologique habituel. Les doses ne doivent pas être doublées. En effet, lors de l’administration de doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2,5 mg, une augmentation de l’exposition systémique proportionnellement plus importante que l’augmentation de la dose a été observée (voir rubrique 5.2).

·Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. ·Pré-ménopause. ·Grossesse (voir rubrique 4.6). ·Allaitement (voir rubrique 4.6).

Statut ménopausique Chez les patientes dont le statut ménopausique semble incertain, les taux sériques de LH (hormone lutéinisante), de FSH (hormone folliculo-stimulante) et/ou d’estradiol doivent être mesurés avant d’instaurer le traitement par LETROZOLE BIOGARAN. Seules les femmes ayant un statut endocrinien de ménopause doivent recevoir LETROZOLE BIOGARAN. Insuffisance rénale Le létrozole n'a pas été étudié chez un nombre suffisant de patientes dont la clairance de la créatinine était inférieure à 10 ml/min. Le rapport bénéfice/risque doit être examiné avec précaution chez ces patientes avant l’administration de LETROZOLE BIOGARAN. Insuffisance hépatique L’exposition systémique et la demi-vie terminale ont été multipliées par 2 environ chez des patientes qui présentaient une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux volontaires sains. Ces patientes doivent donc être surveillées étroitement (voir rubrique 5.2). Effets osseux Le létrozole est un agent puissant diminuant le taux d'estrogènes. Les femmes présentant des antécédents d'ostéoporose et/ou de fractures ou ayant un risque élevé d'ostéoporose devront avoir une évaluation de leur densité minérale osseuse avant de débuter le traitement adjuvant ou la prolongation du traitement adjuvant et devront être surveillées pendant et après le traitement par létrozole. Le traitement ou la prophylaxie de l'ostéoporose devra être initié si nécessaire et étroitement surveillé. En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé en fonction du profil de tolérance de la patiente (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1). Tendinite et rupture de tendon Des tendinites et des ruptures de tendon (rares) peuvent survenir. Une surveillance étroite des patients et des mesures appropriées (p. ex. une immobilisation) doivent être mises en place pour le tendon atteint (voir rubrique 4.8). Autres mises en garde L’administration concomitante de LETROZOLE BIOGARAN avec le tamoxifène, avec d’autres anti-estrogènes ou avec des traitements contenant des estrogènes doit être évitée car ces médicaments peuvent diminuer l’action pharmacologique du létrozole (voir rubrique 4.5). Excipient Ce médicament contient du lactose. Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Le létrozole est métabolisé en partie par le CYP2A6 et le CYP3A4. La cimétidine, un inhibiteur faible non spécifique des isoenzymes du CYP450, n’a pas modifié les concentrations plasmatiques de létrozole. L’effet des inhibiteurs puissants du CYP450 n’est pas connu. A ce jour, il n’y a pas de données cliniques concernant l’utilisation de LETROZOLE BIOGARAN en association avec des estrogènes ou d’autres agents anticancéreux autres que le tamoxifène. Le tamoxifène, les autres anti-estrogènes ou les traitements contenant des estrogènes peuvent diminuer l’action pharmacologique du létrozole. De plus, il a été montré que l’administration concomitante de tamoxifène et de létrozole entraînait une diminution importante des concentrations plasmatiques de létrozole. L’association concomitante du létrozole avec le tamoxifène, avec d’autres anti-estrogènes ou avec des estrogènes doit être évitée. _In vitro_, le létrozole est un inhibiteur de l’isoenzyme 2A6 du cytochrome P450 et un inhibiteur modéré de l’isoenzyme 2C19, cependant la pertinence clinique de cette inhibition est inconnue. La prudence est donc recommandée en cas d’administration concomitante du létrozole avec des médicaments dont l’élimination dépend essentiellement de ces isoenzymes et dont la marge thérapeutique est étroite (par exemple : phénytoïne, clopidogrel).

Femmes en périménopause ou en âge de procréer LETROZOLE BIOGARAN ne doit être utilisé que chez les femmes dont la ménopause est clairement confirmée (voir rubrique 4.4). Des cas de reprise de la fonction ovarienne malgré un statut de ménopause confirmée avant le traitement ayant été rapportés pendant le traitement par le létrozole, le médecin doit discuter d’une contraception appropriée si nécessaire. Grossesse Compte tenu des données cliniques disponibles, incluant des cas isolés d’anomalies congénitales (coalescence des petites lèvres, ambigüité des organes génitaux), le létrozole peut provoquer des malformations graves lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). LETROZOLE BIOGARAN est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 5.3). Allaitement On ne sait pas si le létrozole et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. LETROZOLE BIOGARAN est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). Fertilité L’action pharmacologique du létrozole consiste à diminuer la synthèse d’œstrogènes par inhibition de l’aromatase. Chez les femmes non ménopausées, l’inhibition de la synthèse d’œstrogènes entraîne par rétrocontrôle une augmentation des taux de gonadotrophines (LH, FSH). L’augmentation du taux de FSH stimule à son tour la croissance folliculaire et peut induire une ovulation.

Résumé du profil de tolérance Les fréquences des effets indésirables observés avec le létrozole sont principalement basées sur les données recueillies au cours des études cliniques. Jusqu’à près d’un tiers des patientes en phase métastatique qui ont été traitées avec le létrozole et approximativement 80 % des patientes qui ont reçu un traitement adjuvant ou un traitement adjuvant prolongé ont présenté des effets indésirables. La majorité de ces effets indésirables se sont produits au cours des premières semaines de traitement. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques ont été les bouffées de chaleur, l'hypercholestérolémie, les arthralgies, la fatigue, l'hypersudation et les nausées. Les effets indésirables supplémentaires importants qui peuvent se produire avec le létrozole sont les suivants : effets osseux tels qu'une ostéoporose et/ou des fractures osseuses et des événements cardiovasculaires (y compris événements cérébrovasculaires et thromboemboliques). La catégorie de fréquence de ces effets indésirables est décrite dans le Tableau 1. Liste tabulée des effets indésirables Les fréquences des effets indésirables observés avec le létrozole sont principalement basées sur les données recueillies au cours des études cliniques. Les effets indésirables suivants, détaillés dans le tableau 1, ont été rapportés à partir des données des études cliniques et de l'expérience obtenue après commercialisation du létrozole. Tableau 1 Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, les plus fréquents en premier, en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). | | | | --- | --- | | Infections et infestations | | Peu fréquent : | Infections urinaires. | | Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) | | Peu fréquent : | Douleurs tumorales1. | | Affections hématologiques et du système lymphatique | | Peu fréquent : | Leucopénie. | | Affections du système immunitaire | | Indéterminée : | Réaction anaphylactique. | | Troubles du métabolisme et de la nutrition | | Très fréquent : | Hypercholestérolémie. | | Fréquent : | Diminution de l’appétit, augmentation de l'appétit. | | Affections psychiatriques | | Fréquent : | Dépression. | | Peu fréquent : | Anxiété (incluant nervosité), irritabilité. | | Affections du système nerveux | | Fréquent : | Céphalées, vertiges. | | Peu fréquent : | Somnolence, insomnie, troubles de la mémoire, dysesthésies (incluant paresthésie, hypoesthésie), dysgueusie, accident vasculaire cérébral, syndrome du canal carpien. | | Affections oculaires | | Peu fréquent : | Cataracte, irritation oculaire, vision trouble. | | Affections cardiaques | | Fréquent : | Palpitations1 | | Peu fréquent : | Tachycardie, événements cardiaques ischémiques (incluant apparition _de novo_ ou aggravation d’un angor, angor nécessitant une intervention chirurgicale, infarctus du myocarde et ischémie myocardique). | | Affections vasculaires | | Très fréquent : | Bouffée de chaleur. | | Fréquent : | Hypertension. | | Peu fréquent : | Thrombophlébites (incluant thrombophlébites veineuses superficielles et profondes). | | Rare : | Embolie pulmonaire, thrombose artérielle, infarctus cérébral. | | Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | | Peu fréquent : | Dyspnée, toux. | | Affections gastro-intestinales | | Fréquent : | Nausées, dyspepsies1, constipation, douleur abdominale, diarrhées, vomissements. | | Peu fréquent : | Bouche sèche, stomatite1. | | Affections hépatobiliaires | | Peu fréquent : | Augmentation des enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie, jaunisse. | | Indéterminée : | Hépatite. | | Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | Très fréquent : | Hyperhidrose. | | Fréquent : | Alopécie, rash (incluant éruptions érythémateuse, maculopapuleuse, psoriaforme, et vésiculeuse), peau sèche. | | Peu fréquent : | Prurit, urticaire. | | Indéterminée : | Angio-œdème, épidermolyse bulleuse toxique, érythème polymorphe. | | Affections musculo-squelettiques et systémiques | | Très fréquent : | Arthralgies. | | Fréquent : | Myalgies, douleurs osseuses1, ostéoporose, fractures osseuses, arthrite. | | Peu fréquent : | Tendinite. | | Rare : | Rupture du tendon. | | Indéterminée : | Doigt à ressaut | | Affections du rein et des voies urinaires | | Peu fréquent : | Pollakiurie. | | Affections des organes de reproduction et du sein | | Fréquent : | Hémorragie vaginale. | | Peu fréquent : | Pertes vaginales, sécheresse vulvo-vaginale, douleurs mammaires. | | Effets généraux et anomalies au site d'administration | | Très fréquents : | Fatigue (incluant asthénie, malaise). | | Fréquent : | Œdème périphérique, douleur thoracique. | | Peu fréquent : | Œdème généralisé, sécheresse des muqueuses, soif, fièvre. | | Investigations | | Fréquent : | Prise de poids. | | Peu fréquent : | Perte de poids. | 1 Effets indésirables rapportés uniquement en phase métastatique Certains effets indésirables ont été rapportés à des fréquences notablement différentes dans le cadre d’un traitement adjuvant. Les tableaux ci-dessous présentent des informations sur les différences significatives observées lors d’un traitement par létrozole _versus_ tamoxifène en monothérapie et lors d’un traitement séquentiel par létrozole et tamoxifène : Tableau 2 Traitement adjuvant par létrozole en monothérapie _versus_ tamoxifène en monothérapie – événements indésirables rapportés à une fréquence significativement différente | | | | | | | --- | --- | --- | --- | --- | | | Létrozole, taux d’incidence | Tamoxifène, taux d’incidence | | | N = 2448 | N = 2447 | | | Pendant le traitement (durée médiane : 5 ans) | À tout moment après la randomisation (durée médiane : 8 ans) | Pendant le traitement (durée médiane : 5 ans) | À tout moment après la rand

Des cas isolés de surdosage ont été observés avec le létrozole. On ne connaît aucun traitement spécifique en cas de surdosage ; le traitement sera symptomatique et de soutien. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES