Epitomax 25 mg — posologie et mode d'emploi

En monothérapie chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant de plus de 6 ans dans l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire ou dans les crises tonico-cloniques généralisées. En association aux autres antiépileptiques chez l’enfant à partir de 2 ans, l’adolescent et l’adulte dans l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire ou dans les crises tonico-cloniques généralisées, ainsi que dans le traitement des crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut. Le topiramate est indiqué chez l’adulte dans le traitement prophylactique de la migraine après une évaluation minutieuse des alternatives thérapeutiques possibles. Le topiramate n’est pas indiqué dans le traitement de la crise.

_Enfants et adolescents de sexe féminin et femmes susceptibles de procréer_ Le traitement par topiramate doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie ou de la migraine. Des alternatives thérapeutiques doivent être envisagées chez les enfants et adolescents de sexe féminin et les femmes susceptibles de procréer. La nécessité du traitement par topiramate dans ces populations doit être réévaluée au moins une fois par an (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.6). Posologie Il est recommandé de débuter le traitement à faible dose puis d’augmenter les doses jusqu’à la posologie efficace. La posologie et l’augmentation de la posologie doivent être guidées par la réponse clinique. Une surveillance des concentrations plasmatiques pour optimiser le traitement par EPITOMAX n’est pas nécessaire. Dans de rares cas, l’ajout de topiramate à la phénytoïne peut nécessiter une adaptation de la posologie de la phénytoïne pour obtenir une réponse clinique optimale. L’ajout ou le retrait de la phénytoïne et de la carbamazépine à un traitement en association avec EPITOMAX peut nécessiter l’adaptation posologique d’EPITOMAX. Chez les patients avec ou sans antécédent de convulsion ou d’épilepsie, les médicaments antiépileptiques (MAE) dont le topiramate doivent être arrêtés progressivement afin de minimiser le risque potentiel de crise convulsive ou d’augmentation de la fréquence des crises. Au cours des essais cliniques, les doses journalières ont été diminuées par paliers hebdomadaires de 50-100 mg chez l’adulte présentant une épilepsie et de 25-50 mg chez l’adulte recevant du topiramate à des doses allant jusqu’à 100 mg/jour dans le traitement prophylactique de la migraine. Au cours des essais cliniques chez l’enfant, le topiramate a été progressivement arrêté sur une période de 2 à 8 semaines. Epilepsie - Traitement en monothérapie _Généralités_ Lors de l’arrêt des MAE concomitants en vue d’une monothérapie par topiramate, l’effet de cet arrêt sur le contrôle des crises doit être pris en compte. A l’exception de problèmes de tolérance nécessitant un arrêt brusque des MAE associés, une diminution progressive des MAE associés au rythme d’environ un tiers de la dose toutes les deux semaines est recommandée. Lors de l’arrêt de médicaments inducteurs enzymatiques, les concentrations de topiramate vont augmenter. Une diminution de la posologie d’EPITOMAX (topiramate) peut s’avérer nécessaire si elle est cliniquement justifiée. _Adultes_ La dose et l’adaptation posologique doivent être guidées par la réponse clinique. Le traitement doit débuter par 25 mg le soir pendant 1 semaine. La posologie doit être ensuite augmentée de 25 ou 50 mg/jour par paliers d’1 ou 2 semaines, administrés en 2 prises. Lorsque le patient ne tolère pas l’augmentation posologique, des augmentations plus faibles ou des paliers plus longs peuvent être utilisés. La posologie cible initiale recommandée pour le traitement par topiramate en monothérapie chez l’adulte est de 100 mg/jour à 200 mg/jour en 2 prises. La dose journalière maximale recommandée est de 500 mg/jour en 2 prises. Certains patients présentant des formes réfractaires d’épilepsie ont toléré des doses de 1000 mg/jour de topiramate en monothérapie. Ces recommandations posologiques concernent tous les adultes, sujets âgés compris, en l’absence d’insuffisance rénale sous-jacente. _Population pédiatrique (enfants de plus de 6 ans)_ La dose et l’adaptation posologique chez l’enfant doivent être guidées par la réponse clinique. Le traitement des enfants de plus de 6 ans doit débuter par 0,5 à 1 mg/kg le soir pendant la première semaine. La posologie sera ensuite augmentée par paliers de 0,5 à 1 mg/kg/jour, administrés en deux prises, par paliers d’1 à 2 semaines. Si l’enfant ne tolère pas l’augmentation posologique, des augmentations plus faibles ou des paliers plus longs peuvent être utilisés. La posologie initiale recommandée pour le traitement par topiramate en monothérapie chez l’enfant de plus de 6 ans est de 100 mg/jour en fonction de la réponse clinique (correspondant à environ 2,0 mg/kg/jour chez l’enfant de 6 à 16 ans). Traitement de l’épilepsie en association à d’autres antiépileptiques (épilepsie partielle avec ou sans généralisation, crises tonico-cloniques généralisées, ou crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut) _Adultes_ Le traitement doit débuter par 25-50 mg le soir pendant 1 semaine. L’utilisation de doses initiales plus faibles a été rapportée, mais n’a pas été étudiée de façon systématique. En conséquence, par paliers d’une ou deux semaines, la posologie sera augmentée par paliers de 25-50 mg/jour et administrée en 2 prises. La posologie efficace peut être atteinte chez certains patients en une prise par jour. Dans les essais cliniques en association avec d’autres antiépileptiques, la dose de 200 mg a été la dose minimale efficace. La posologie journalière usuelle est de 200-400 mg/jour en deux prises. Ces recommandations posologiques concernent tous les adultes, sujets âgés inclus, en l’absence d’insuffisance rénale sous-jacente (voir rubrique 4.4). _Population pédiatrique (enfants âgés de 2 ans et plus)_ La posologie journalière totale recommandée d’EPITOMAX (topiramate) en association avec d’autres antiépileptiques est d’environ 5 à 9 mg/kg/jour en deux prises. Le traitement doit débuter à 25 mg (ou moins, dans l’intervalle 1 à 3 mg/kg/jour) le soir pendant la première semaine. La posologie doit ensuite être augmentée par paliers de 1 à 2 semaines, par paliers de 1 à 3 mg/kg/jour (administrés en 2 prises), pour atteindre la posologie cliniquement optimale. Des posologies journalières allant jusqu’à 30 mg/kg/jour ont été étudiées et ont été généralement bien tolérées. Migraine _Adultes_ La dose journalière totale recommandée de topiramate dans le traitement prophylactique de la migraine est de 100 mg/jour administrés en deux prises. L’adaptation posologique doit débuter à 25 mg le soir pendant 1 semai

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Traitement prophylactique de la migraine : ·Pendant la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6). ·Chez les femmes susceptibles de procréer qui n’utilisent pas de contraception hautement efficace (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.6). Épilepsie : ·Pendant la grossesse, sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée (voir rubriques 4.4 et 4.6). ·Chez les femmes susceptibles de procréer n’utilisant pas de contraception hautement efficace. La seule exception concerne une femme avec un projet de grossesse mais pour laquelle il n’existe pas d’alternative appropriée et qui a été pleinement informée des risques liés à la prise de topiramate pendant la grossesse (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.6).

Dans les situations où un arrêt rapide du topiramate est médicalement nécessaire, un suivi approprié est recommandé (voir rubrique 4.2). Comme avec les autres MAE, une augmentation de la fréquence des crises ou l’apparition de nouveaux types de crises peuvent survenir chez certains patients avec le topiramate. Ces phénomènes peuvent être dus à un surdosage, à une diminution des concentrations plasmatiques des MAE associés, à la progression de la maladie ou à un effet paradoxal. Une hydratation adéquate au cours du traitement par topiramate est très importante. L’hydratation peut diminuer le risque de néphrolithiase (voir ci-dessous). Une hydratation adéquate avant et pendant des activités telles que l’exercice physique ou l’exposition à des températures élevées peut diminuer le risque d’effets indésirables liés à la chaleur (voir rubrique 4.8). Programme de prévention de la grossesse Le topiramate peut provoquer des malformations congénitales majeures et un retard de croissance fœtale lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Certaines données suggèrent l’existence d’un risque accru de troubles du développement neurologique chez les enfants exposés au topiramate _in utero_, tandis que d’autres données ne suggèrent pas cette augmentation de risque (voir rubrique 4.6). _Femmes susceptibles de procréer_ Un test de grossesse doit être réalisé avant l’instauration du traitement par topiramate chez une femme susceptible de procréer. La patiente doit être pleinement informée et comprendre les risques liés à l’utilisation du topiramate pendant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.6). Cela inclut la nécessité de consulter un spécialiste si la femme planifie une grossesse afin d’envisager une alternative thérapeutique avant d’arrêter la contraception, et la nécessité de contacter rapidement un spécialiste en cas de grossesse ou de suspicion de grossesse. _Enfants et adolescents de sexe féminin_ Les prescripteurs doivent s’assurer que les parents / tuteurs des enfants et adolescents de sexe féminin traités par topiramate comprennent la nécessité de contacter un spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent (ménarche). La patiente et ses parents / tuteurs devront alors recevoir des informations complètes sur les risques liés à l’exposition _in utero_ au topiramate et sur la nécessité d’utiliser une contraception hautement efficace dès que nécessaire. La nécessité de poursuivre le traitement par topiramate devra être réévaluée et des alternatives thérapeutiques devront être également envisagées. _Documents d’information_ Des documents d’information concernant ces mesures sont à la disposition des professionnels de santé et des patientes (ou de leurs parents / tuteurs). L’attestation d’information partagée doit être signée avant l’instauration du traitement et annuellement par la patiente et le médecin prescripteur. La brochure d’information pour les patientes doit être remise à toutes les femmes susceptibles de procréer traitées par topiramate et aux parents / tuteurs des enfants et adolescents de sexe féminin. Une carte patiente est fournie avec l’emballage d’EPITOMAX. Oligohydrose Une oligohydrose (diminution de la transpiration) a été rapportée avec l'utilisation du topiramate. Une diminution de la transpiration et une hyperthermie (élévation de la température corporelle) peuvent apparaître particulièrement chez les jeunes enfants exposés à une température ambiante élevée. Troubles de l’humeur/dépression Une augmentation de l’incidence des troubles de l’humeur et de la dépression a été observée au cours du traitement par topiramate. Suicide/idées suicidaires Des idées et un comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse des essais randomisés contrôlés _versus_ placebo réalisés avec des MAE a montré une légère augmentation du risque d’idées et des comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’une augmentation du risque avec le topiramate. Lors des essais cliniques en double-aveugle, la fréquence des évènements indésirables liés au suicide (idées suicidaires, tentative de suicide et suicide) a été de 0,5 % chez les patients traités par topiramate (46 sur 8 652 patients traités) et l’incidence a été presque 3 fois plus importante que celle relevée chez les patients traités par le placebo (0,2 % ; 8 sur 4 045 patients traités). Les patients doivent donc faire l’objet d’un suivi pour rechercher les signes d’idées et de comportement suicidaires et un traitement adéquat doit être envisagé. Les patients (et le personnel soignant) doivent être informés de la nécessité de demander une aide médicale en cas d’apparition d’idées ou de comportement suicidaires. Réactions cutanées sévères Des réactions cutanées sévères (Syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et Nécrolyse Epidermique Toxique (NET)) ont été rapportées chez des patients recevant le topiramate (voir rubrique 4.8). Il est recommandé que les patients soient informés des signes de réactions cutanées sévères. Si un SSJ ou une NET sont suspectés, l’utilisation d’EPITOMAX doit être arrêtée. Néphrolithiase Certains patients, en particulier ceux ayant une prédisposition à la néphrolithiase, peuvent présenter un risque accru de formation de calculs rénaux et de signes et symptômes associés tels que des coliques néphrétiques, des douleurs rénales ou du flanc. Les facteurs de risque de néphrolithiase incluent des antécédents de formation de calculs rénaux, des antécédents familiaux de néphrolithiase et une hypercalciurie (voir ci-dessous – Acidose métabolique et séquelles). Aucun de ces facteurs de risque ne peut faire prédire avec certitude la formation de calculs rénaux pendant le traitement par topiramate. De plus, les patients prenant d’autres traitements associés à la survenue de néphrolithiase peuvent avoir un risque accru. Diminution de la fonction rénale Chez le

Effets d’EPITOMAX sur d’autres médicaments antiépileptiques L’adjonction d’EPITOMAX à d’autres MAE (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, primidone) n’a pas d’effet sur leurs concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre, sauf chez certains patients, chez qui l’adjonction d’EPITOMAX à la phénytoïne peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Cela est probablement dû à l’inhibition d’un isoforme enzymatique polymorphe spécifique (CYP2C19). Par conséquent, chez tout patient présentant des signes ou des symptômes cliniques de toxicité, il convient de contrôler les concentrations de phénytoïne. Une étude d’interaction pharmacocinétique chez des patients épileptiques montre que l’adjonction de topiramate à la lamotrigine n’a pas d’effet sur les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre de la lamotrigine pour des doses de topiramate comprises entre 100 et 400 mg/jour. De plus, il n’a pas été observé de modification des concentrations plasmatiques de topiramate pendant ou après l’arrêt de la lamotrigine (dose moyenne 327 mg/jour). Le topiramate inhibe l’enzyme CYP2C19 et peut interférer avec d’autres substances métabolisées par cette enzyme (par exemple diazépam, imipramine, moclobémide, proguanil, oméprazole). Effets d’autres médicaments antiépileptiques sur EPITOMAX La phénytoïne et la carbamazépine diminuent les concentrations plasmatiques d’EPITOMAX. L’adjonction ou le retrait de la phénytoïne ou de la carbamazépine à un traitement par EPITOMAX peut nécessiter une adaptation des doses de ce dernier. La réponse clinique doit guider l’adaptation posologique. L’adjonction ou le retrait de l’acide valproïque n’entraîne pas de modifications cliniquement significatives des concentrations plasmatiques d’EPITOMAX et, par conséquent, ne requiert pas d’adaptation posologique de la dose de topiramate. Les résultats de ces interactions sont résumés ci-dessous : | **MAE coadministrés** | **Concentration des MAE** | **Concentration d’EPITOMAX** | | --- | --- | --- | | Phénytoïne | ↔\*\* | ↓ | | Carbamazépine (CBZ) | ↔ | ↓ | | Acide valproïque | ↔ | ↔ | | Lamotrigine | ↔ | ↔ | | Phénobarbital | ↔ | NE | | Primidone | ↔ | NE | | ↔ = Pas d’effet sur la concentration plasmatique (modification ≤ 15 %)<br>\\*\\* = Concentrations plasmatiques augmentées chez des patients individuels<br>↓ = Diminution des concentrations plasmatiques<br>NE = Non étudié<br>MAE = Médicament antiépileptique | Autres interactions médicamenteuses ·Digoxine Dans une étude clinique à dose unique, l’aire sous courbe (ASC) des concentrations plasmatiques de digoxine a diminué de 12 % lors de l’administration concomitante d’EPITOMAX. La signification clinique de cette observation n’a pas été établie. Lorsqu’EPITOMAX est introduit ou arrêté chez des patients traités par la digoxine, une attention particulière doit être apportée à la surveillance des concentrations sériques de digoxine. ·Dépresseurs du système nerveux central L’administration concomitante d’EPITOMAX et d’alcool ou d’autres agents dépresseurs du système nerveux central (SNC) n’a pas été étudiée au cours d’essais cliniques. Il est recommandé de ne pas administrer EPITOMAX concomitamment à de l’alcool ou à d’autres agents dépresseurs du SNC. ·Millepertuis (Hypericum perforatum) Un risque de diminution des concentrations plasmatiques aboutissant à une perte d’efficacité peut être observé lors de la co-administration de millepertuis et de topiramate. Il n'y a pas eu d’étude clinique évaluant cette interaction potentielle. ·Contraceptifs hormonaux systémiques Dans une étude d’interaction pharmacocinétique chez des volontaires saines traitées de façon concomitante par contraceptif oral combiné contenant 1 mg de noréthistérone (NET) et 35 µg d’éthinylestradiol (EE), EPITOMAX administré en absence d’autres médicaments à des doses comprises entre 50 à 200 mg/jour n’a pas été associé à des modifications statistiquement significatives de l’exposition moyenne (ASC) de l’un ou l’autre composant du contraceptif oral. Dans une autre étude, l’exposition à l’EE était statistiquement diminuée aux doses de 200, 400, et 800 mg/jour (18 %, 21 %, et 30 %, respectivement) lors d’administration en association chez des patientes présentant une épilepsie traitée par l’acide valproïque. Dans les deux études, EPITOMAX (50-200 mg/jour chez les volontaires saines et 200-800 mg/jour chez les patientes présentant une épilepsie) n’a pas modifié l’exposition à la NET. Bien qu’il ait été observé une diminution dose-dépendante de l’exposition à l’EE à des doses comprises entre 200-800 mg/jour (chez les patientes présentant une épilepsie), il n’a pas été observé de diminution cliniquement significative de l’exposition à l’EE pour des doses comprises entre 50-200 mg/jour (chez les volontaires saines). L’importance clinique des changements observés n’est pas connue. La possibilité d’une diminution de l’efficacité contraceptive et d’une augmentation des saignements intercurrents doit être prise en compte chez les patientes prenant des contraceptifs hormonaux systémiques pendant leur traitement par EPITOMAX. Il doit être demandé aux patientes de signaler à leur médecin toute modification de leurs saignements au cours de leurs cycles menstruels. L’efficacité contraceptive peut être diminuée même en l’absence de saignements intercurrents. Il doit être conseillé aux femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux systémiques d’utiliser également une méthode barrière. ·Lithium Chez des volontaires sains, une diminution (18 % de l’ASC) de l’exposition systémique au lithium a été observée au cours de l’administration concomitante de topiramate 200 mg/jour. Chez des patients présentant un trouble bipolaire, les paramètres pharmacocinétiques du lithium n’ont pas été modifiés au cours du traitement par topiramate aux doses de 200 mg/jour ; cependant, une augmentation de l’exposition systémique (26 % de l’ASC) a été observée après administration de topiramate

Grossesse _Risque lié à l’épilepsie et aux médicaments antiépileptiques (MAE) en général_ Un avis médical spécialisé concernant les risques potentiels pour le fœtus de la survenue de crises d’épilepsie ainsi que de la prise d’un traitement antiépileptique doit être donné à toutes les femmes susceptibles de procréer, en particulier aux femmes qui planifient une grossesse et aux femmes enceintes. La nécessité d’un traitement par MAE doit être examinée lorsqu’une femme planifie une grossesse. L’arrêt brutal d’un traitement par MAE doit être évité car il peut entrainer des crises convulsives susceptibles d’avoir des conséquences graves pour la femme et le fœtus. La monothérapie doit être privilégiée dans la mesure du possible. En effet, une polythérapie antiépileptique représente un risque plus élevé de malformations congénitales que la monothérapie ; ce risque varie selon les antiépileptiques co-administrés. _Risque lié au topiramate_ Le topiramate est tératogène chez la souris, le rat et le lapin (voir rubrique 5.3). Chez le rat, le topiramate traverse le placenta. Chez l'homme, le topiramate traverse le placenta et des concentrations similaires ont été retrouvées dans le cordon ombilical et le sang maternel. Les données cliniques issues de registres de grossesse indiquent que les nourrissons exposés _in utero_ au topiramate en monothérapie peuvent présenter : Des malformations congénitales majeures et un retard de croissance fœtale. ·Un risque accru de malformations congénitales (en particulier fente labiale / fente palatine, hypospadias et anomalies impliquant différents organes) après exposition au cours du premier trimestre. Les données issues du registre de grossesse des Médicaments Antiépileptiques d’Amérique du Nord (North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry) pour le topiramate utilisé en monothérapie ont montré un risque de malformations congénitales majeures environ 3 fois supérieure (4,3 %) à celui d’un groupe de référence ne prenant pas de MAE (1,4 %). Les données issues d’une étude observationnelle basée sur des registres de population dans les pays nordiques ont fait état d’une prévalence de malformations congénitales majeures 2 à 3 fois supérieure (jusqu’à 9,5 %) à celle d’un groupe de référence ne prenant pas de MAE (3,0 %). Par ailleurs, les données issues d’autres études indiquent une augmentation du risque tératogène lors de l’utilisation des MAE en association comparativement à la monothérapie. Ce risque peut être dose-dépendant et des effets ont été constatés avec toutes les doses. Chez les femmes traitées par topiramate ayant eu un enfant présentant une malformation congénitale, le risque de malformations semble s’accroître lors des grossesses ultérieures en cas d’exposition au topiramate. ·Une prévalence plus élevée de faible poids de naissance (< 2500 grammes) par rapport à un groupe de référence. ·Une prévalence accrue d’être de petit poids pour l’âge gestationnel (PAG : défini par un poids de naissance inférieur au 10ème percentile après correction en fonction de l’âge gestationnel et stratification en fonction du sexe). Dans le registre de grossesse des Médicaments Antiépileptiques d’Amérique du Nord, le risque de petit PAG des enfants de femmes recevant du topiramate était de 18 % comparé à 5 % chez les enfants de femmes non épileptiques ne recevant pas de MAE. Les conséquences à long terme de ces observations de petit PAG n’ont pas pu être déterminées. Des troubles du développement neurologique. ·Les données de deux études observationnelles basées sur le suivi de près de 300 enfants issus des registres de pays nordiques suggèrent un risque de troubles du spectre autistique, déficience intellectuelle ou trouble déficit de l’attention avec hyperactivité (TDAH) 2 à 3 fois plus élevé que celui observé chez les enfants de mères épileptiques non exposées à un médicament antiépileptique. Une troisième étude observationnelle menée aux États-Unis ne suggère pas de sur-risque chez environ 1 000 enfants âgés de 8 ans nés de mères épileptiques exposées au topiramate _in utero_, par rapport aux enfants nés de mères épileptiques non exposées à un antiépileptique. Indication dans l’épilepsie ·Le topiramate est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée (voir rubriques 4.3 et 4.4). ·La femme doit être pleinement informée et comprendre les risques liés à l’utilisation du topiramate pendant la grossesse. Cela inclut la nécessité d’une discussion sur les risques pour la grossesse en cas d’épilepsie non contrôlée. ·Si une femme planifie une grossesse, une alternative thérapeutique appropriée devra être envisagée avant d’arrêter la contraception. ·Si une femme devient enceinte pendant son traitement par topiramate, elle doit prendre contact rapidement avec son médecin spécialiste qui considèrera les alternatives thérapeutiques. ·Si le topiramate est utilisé pendant la grossesse, la patiente doit être adressée à un spécialiste pour une évaluation et des conseils concernant l’exposition au cours de la grossesse. Une surveillance prénatale attentive doit être réalisée. Indication dans la prévention des migraines Le topiramate est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4). Femmes susceptibles de procréer (toutes indications) Le topiramate est contre-indiqué chez les femmes susceptibles de procréer qui n’utilisent pas de contraception hautement efficace. La seule exception concerne une femme épileptique avec un projet de grossesse mais pour laquelle il n’existe pas d’alternative appropriée et qui a été pleinement informée des risques liés à la prise de topiramate pendant la grossesse (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.6). Au moins une méthode de contraception hautement efficace (par exemple, un dispositif intra-utérin) ou deux formes complémentaires de contraception, dont une méthode barrière (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5) devront être utilisées pendant le traitement et pendant au moins 4 semaines après l’ar

La sécurité d’emploi du topiramate a été évaluée à partir de la base de données cliniques portant sur 4 111 patients (3 182 sous topiramate et 929 sous placebo) ayant participé à 20 essais cliniques en double-aveugle et 2 847 patients qui ont participé à 34 essais en ouvert, respectivement, avec topiramate en association à d’autres antiépileptiques dans les crises tonico-cloniques généralisées, les épilepsies partielles, les crises convulsives associées à un syndrome de Lennox-Gastaut, en monothérapie dans l’épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée ou dans le traitement prophylactique de la migraine. La majorité des effets indésirables étaient légers à modérés en sévérité. Les effets indésirables identifiés dans les essais cliniques, et au cours de l’expérience post-commercialisation (indiqué par « \* ») sont listés par incidence de survenue dans les essais cliniques dans le Tableau 1. Les fréquences attribuées sont les suivantes : Très fréquent ≥ 1/10 Fréquent ≥ 1/100 à < 1/10 Peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100 Rare≥ 1/10 000 à < 1/1 000 Fréquence indéterminée Ne peut être estimée sur la base des données disponibles Les effets indésirables les plus fréquents (ceux avec une incidence > 5 % ou plus de celle observée avec le placebo dans au moins 1 indication au cours d’essais contrôlés en double-aveugle réalisés avec topiramate) incluent : anorexie, diminution de l’appétit, bradyphrénie, dépression, trouble de l’élocution, insomnie, coordination anormale, trouble de l’attention, sensation de vertige, dysarthrie, dysgueusie, hypoesthésie, léthargie, trouble de la mémoire, nystagmus, paresthésie, somnolence, tremblement, diplopie, vision trouble, diarrhée, nausée, fatigue, irritabilité, et perte de poids. | **Tableau 1: Effets indésirables du topiramate** | | --- | | **Classe de système organe** | **Très fréquent** | **Fréquent** | **Peu fréquent** | **Rare** | **Fréquence indéterminée** | | --- | --- | --- | --- | --- | --- | | **Infections et infestations** | rhinopharyngite\* | | | | | | **Affections hématologiques et du système lymphatique** | | anémie | leucopénie, thrombopénie, lymphadénopathie, éosinophilie | neutropénie\* | | | **Affection du système immunitaire** | | hypersensibilité | | | œdème allergique\* | | **Troubles du métabolisme et de la nutrition** | | anorexie, appétit diminué | acidose métabolique, hypokaliémie, appétit augmenté, polydipsie | acidose hyperchlorémique, hyperammoniémie\*, encéphalopathie hyperammoniémique\* | | | **Affections psychiatriques** | dépression | bradyphrénie, insomnie, trouble du langage expressif, anxiété, état confusionnel, désorientation, agressivité, altération de l’humeur, agitation, variations d’humeur, humeur dépressive, colère, troubles du comportement | idées suicidaires, tentative de suicide, hallucination, trouble psychotique, hallucination auditive, hallucination visuelle, apathie, absence de discours spontané, trouble du sommeil, labilité émotionnelle, libido diminuée, impatience, pleurs, dysphémie, humeur euphorique, paranoïa, persévération, attaque de panique, crise de larmes, trouble de la lecture, insomnie d’endormissement, émoussement émotionnel, pensée anormale, perte de la libido, indifférence, insomnie de milieu de nuit, distractibilité, éveil matinal précoce, réaction de panique, élévation de l’humeur | manie, trouble panique, sensation de désespoir\*, hypomanie | | | **Affections du système nerveux** | paresthésie, somnolence, sensation vertigineuse | trouble de l’attention, trouble de la mémoire, amnésie, trouble cognitif, trouble mental, altération des capacités psychomotrices, convulsion, troubles de la coordination, tremblement, léthargie, hypoesthésie, nystagmus, dysgueusie, trouble de l’équilibre, dysarthrie, tremblement d’intention, sédation | diminution du niveau de conscience, état de grand mal épileptique, altération du champ visuel, crises convulsives partielles complexes, trouble du langage, hyperactivité psychomotrice, syncope, trouble de la sensibilité, salivation, hypersomnie, aphasie, discours répétitif, hypokinésie, dyskinésie, sensation vertigineuse posturale, mauvaise qualité du sommeil, sensation de brûlure, perte de la sensibilité, parosmie, syndrome cérébelleux, dysesthésie, hypogueusie, stupeur, maladresse, aura, agueusie, dysgraphie, dysphasie, neuropathie périphérique, présyncope, dystonie, fourmillement | apraxie, trouble du rythme circadien du sommeil, hyperesthésie, hyposmie, anosmie, tremblement essentiel, akinésie, absence de réponse aux stimuli | | | **Affections oculaires** | | vision trouble, diplopie, trouble de la vision | diminution de l’acuité visuelle, scotome, myopie\*, sensation anormale au niveau de l’œil\*, sécheresse oculaire, photophobie, blépharospasme, larmoiement augmenté, photopsie, mydriase, presbytie | cécité unilatérale, cécité transitoire, glaucome, trouble de l’accommodation, altération de la vision binoculaire, scotome scintillant, œdème palpébral\*, cécité nocturne, amblyopie | glaucome à angle fermé\*, maculopathie\*, trouble des mouvements oculaires\*, œdème conjonctival\*, uvéite | | **Affections de l’oreille et du labyrinthe** | | vertige, acouphènes, douleur auriculaire | surdité, surdité unilatérale, surdité neurosensorielle, gêne auriculaire, altération de l’audition | | | | **Affections cardiaques** | | | bradycardie, bradycardie sinusale, palpitations | | | | **Affections vasculaires** | | | hypotension orthostatique, hypotension, flush, bouffée vaso-motrice | syndrome de Raynaud | | | **Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales** | | dyspnée, épistaxis, congestion nasale, rhinorrhée, toux\* | dyspnée d’effort, hypersécrétion sinusienne paranasale, dysphonie | | | | **Affections gastro-intestinales** | nausée, Diarrhée | vomissement, constipation, douleur abdominale haute, dyspepsie, douleur abdominale, sécheresse buccale, gêne gastrique, paresthésie orale, gastrite, gêne abdominale | pancréatite, flatulence, reflux gastro-œsophagien, dou

Signes et symptômes Des surdosages ont été rapportés avec le topiramate. Les signes et symptômes incluent : convulsions, somnolence, troubles de l’élocution, vision trouble, diplopie, trouble de l’idéation, léthargie, troubles de la coordination, stupeur, hypotension, douleur abdominale, agitation, sensation de vertige et dépression. Dans la majorité des cas, les conséquences cliniques n’ont pas été graves, toutefois des décès ont été rapportés au cours de surdosages impliquant plusieurs médicaments dont le topiramate. Un surdosage en topiramate peut entraîner une acidose métabolique grave (voir rubrique 4.4). Traitement Dans le cas d’un surdosage, le topiramate doit être arrêté et un traitement symptomatique doit être donné jusqu’à ce que la toxicité clinique ait diminué ou soit résolue. Le patient doit être adéquatement hydraté. L’hémodialyse s’est montrée efficace pour éliminer le topiramate de l’organisme. D’autres mesures peuvent aussi être prises à l’initiative du médecin. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES