Pravastatine Biogaran 20 mg — posologie et mode d'emploi

Hypercholestérolémie Traitement des hypercholestérolémies primaires ou des dyslipidémies mixtes, en complément d'un régime, quand la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (par exemple, exercice, perte de poids) est insuffisante. Prévention primaire Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients présentant une hypercholestérolémie modérée ou sévère et exposés à un risque élevé de premier événement cardiovasculaire, en complément d'un régime (voir rubrique 5.1). Prévention secondaire Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde ou d'angor instable et un taux de cholestérol normal ou élevé, en plus de la correction des autres facteurs de risque (voir rubrique 5.1). Post-transplantation Réduction des hyperlipidémies post-transplantation chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur à la suite d'une transplantation d'organe (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.1).

Posologie Avant de débuter un traitement par PRAVASTATINE BIOGARAN, toute cause secondaire d'hypercholestérolémie doit être éliminée et les patients doivent être soumis à un régime hypocholestérolémiant standard qui doit être poursuivi pendant toute la durée du traitement. PRAVASTATINE BIOGARAN est administré par voie orale, en une prise par jour, de préférence le soir, pendant ou en dehors des repas. Hypercholestérolémie : la dose recommandée est de 10 à 40 mg une fois par jour. La réponse thérapeutique est observée une semaine après le début du traitement et l'effet maximum d'une dose donnée après quatre semaines. De ce fait, des bilans lipidiques périodiques doivent être pratiqués et la posologie ajustée en conséquence. La dose journalière maximale est de 40 mg. Prévention cardiovasculaire : dans toutes les études de prévention de la morbidité et de la mortalité, la seule dose initiale et d'entretien étudiée était de 40 mg par jour. Posologie après transplantation : à la suite d'une transplantation d'organe, la dose initiale recommandée chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur (voir rubrique 4.5) est de 20 mg par jour. En fonction de la réponse sur les paramètres lipidiques, la posologie peut être augmentée à 40 mg sous stricte surveillance médicale (voir rubrique 4.5). **Enfants et adolescents (8-18 ans) avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote**: la dose recommandée est de 10 à 20 mg une fois par jour entre 8 et 13 ans, des doses supérieures à 20 mg n'ayant pas été étudiées dans cette population ; et de 10 à 40 mg par jour entre 14 et 18 ans (pour les filles et adolescentes en âge de procréer, voir rubrique 4. 6 ; pour les résultats de l'étude voir rubrique 5.1). Patients âgés **:** aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez ces patients, sauf s'ils présentent des facteurs de risque prédisposants (voir rubrique [4.4](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0310211.htm#Mises_en_garde_sp%C3%A9ciales_pr%C3%A9cautions)). Insuffisance rénale ou hépatique **:** une dose initiale de 10 mg par jour est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère ou d'insuffisance hépatique significative. La posologie doit être ajustée sous surveillance médicale en fonction de la réponse sur les paramètres lipidiques. Traitements concomitants **:** les effets hypolipidémiants de PRAVASTATINE BIOGARAN sur le cholestérol total et le LDL‑cholestérol (LDL-C) sont majorés en cas d'association à une résine chélatrice des acides biliaires (par ex., colestyramine, colestipol). PRAVASTATINE BIOGARAN doit être administré soit une heure avant, soit au moins quatre heures après la résine (voir rubrique [4.5](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0310211.htm#Interactions_avec_autres_m%C3%A9dicaments)). Pour les patients prenant de la ciclosporine, associée ou non à d'autres immunosuppresseurs, le traitement doit être initié par 20 mg de pravastatine une fois par jour et une augmentation à 40 mg doit être réalisée avec précaution (voir rubrique [4.5](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0310211.htm#Interactions_avec_autres_m%C3%A9dicaments)). **Mode d’administration** Voie orale.

·Hypersensibilité à la pravastatine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. ·Affection hépatique évolutive, y compris élévations prolongées et inexpliquées des taux de transaminases sériques au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale (> 3 N) (voir rubrique 4.4). ·Association avec l’acide fusidique (voir rubrique 4.4 et 4.5). ·Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

La pravastatine n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote. Le traitement n'est pas adapté quand l'hypercholestérolémie est liée à un HDL-cholestérol élevé. Comme pour les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, l'association de la pravastatine et des fibrates n'est pas recommandée. Chez les enfants avant la puberté, le bénéfice/risque du traitement devra être soigneusement évalué par les médecins avant initiation du traitement. Effets hépatiques : comme avec les autres traitements hypolipidémiants, une élévation modérée des taux de transaminases hépatiques a été observée. Dans la majorité des cas, les taux de transaminases hépatiques sont revenus à leur valeur initiale sans qu'il ait été nécessaire d'arrêter le traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients chez lesquels survient une élévation des taux de transaminases et le traitement doit être interrompu si une élévation de l'alanine-aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale persiste. Il convient d'être prudent quand la pravastatine est administrée à des patients ayant un antécédent d'affection hépatique ou de consommation importante d'alcool. Effets musculaires : comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines), la pravastatine a été associée à la survenue de myalgies, d'atteintes musculaires et très rarement de rhabdomyolyses. Une atteinte musculaire doit être envisagée chez tout patient traité par une statine présentant des symptômes musculaires inexpliqués tels que: douleur ou sensibilité musculaire, faiblesse musculaire ou crampes musculaires. Dans de tels cas, un dosage de créatine phosphokinase (CPK) devra être pratiqué (voir ci-dessous). Le traitement par statine doit être temporairement interrompu si le taux de CPK est > 5 N ou s'il existe des signes cliniques sévères. Très rarement (de l'ordre de 1 cas sur 100 000 patient-années), une rhabdomyolyse peut survenir, associée ou non à une insuffisance rénale secondaire. Une rhabdomyolyse est une atteinte aiguë des muscles striés potentiellement mortelle qui peut apparaître de façon imprévisible durant le traitement et qui se caractérise par une destruction musculaire massive associée à une élévation majeure du taux de CPK (en général > 30 ou 40 N), conduisant à une myoglobinurie. Le risque d'atteinte musculaire avec les statines semble être exposition-dépendant et peut ainsi varier entre les différentes molécules (caractères lipophiles et profils pharmacocinétiques différents), y compris en fonction de leur dosage et de leur potentiel d'interactions médicamenteuses. Bien qu'il n'y ait pas de contre-indication d'ordre musculaire à la prescription d'une statine, certains facteurs prédisposantspeuvent augmenter le risque de toxicité musculaire et en conséquence justifient une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque et une surveillance clinique particulière. Un dosage des CPK est indiqué avant l'initiation du traitement par statine chez ces patients (voir ci-dessous). Au cours d'un traitement par statine, le risque et la sévérité des troubles musculaires sont augmentés par l'association à des médicaments entraînant des interactions médicamenteuses. L'utilisation des fibrates seuls est occasionnellement associée à une atteinte musculaire. L'utilisation combinée d'une statine et des fibrates doit généralement être évitée. L'association des statines avec l'acide nicotinique et la colchicine doit également être utilisée avec précaution. Une augmentation de l'incidence des atteintes musculaires a également été décrite chez les patients recevant d'autres statines en association avec des inhibiteurs du cytochrome P450. Ceci peut résulter d'interactions pharmacocinétiques qui n'ont pas été documentées pour la pravastatine (voir rubrique 4.5). Les symptômes musculaires associés à un traitement par statine disparaissent généralement après l'arrêt du traitement. L’administration concomitante d’acide fusidique avec les statines est contre-indiquée dans les indications cutanées de l’antibiotique. La pravastatine ne doit pas être administrée simultanément à l’acide fusidique sous forme systémique, ni dans les 7 jours suivant l'arrêt d’un traitement par acide fusidique. Chez les patients où l'utilisation d’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant de l’acide fusidique et une statine en association (voir la rubrique [4.5](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0310211.htm#Interactions_avec_autres_m%C3%A9dicaments)). Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des symptômes de faiblesse musculaire, douleur ou sensibilité. Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles, où un traitement prolongé par acide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitement d’infections graves, la nécessité d'une co‑administration de pravastatine et d’acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous surveillance médicale étroite. Mesure et interprétation de la créatine phosphokinase : Un dosage de routine des taux de créatine phosphokinase (CPK) ou d'autres enzymes musculaires n'est pas recommandé chez les patients asymptomatiques traités par statine. Toutefois, le dosage de CPK est recommandé avant traitement par statine chez les patients ayant des facteurs prédisposants et chez les patients présentant des symptômes musculaires durant leur traitement par statine, comme décrit ci-après. Si le taux basal de CPK est significativement augmenté (> 5 N), une nouvelle mesure devra être effectuée environ 5 à 7 jours plus tard pour confir

\+ Fibrates : L'utilisation de fibrates seuls est occasionnellement associée à des atteintes musculaires. Une augmentation du risque d'effets indésirables musculaires, notamment de rhabdomyolyse, a été décrit lorsque les fibrates sont associés avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Ces effets indésirables ne pouvant être exclus avec la pravastatine, l'utilisation concomitante de la pravastatine et des fibrates (par exemple le gemfibrozil, le fénofibrate) doit généralement être évitée (voir rubrique 4.4). Si cette association est jugée nécessaire, une surveillance étroite de l'état clinique et des CPK des patients sous un tel traitement est nécessaire. **\+ Acide fusidique** ·Par voie cutanée : l’administration concomitante d’acide fusidique avec la pravastatine est contre-indiquée dans les indications cutanées de l’antibiotique car elle augmente le risque d’effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant (voir rubriques 4.3 et 4.4). ·Par voie systémique : le risque de myopathie, y compris une rhabdomyolyse, peut être augmenté par la co- administration d'acide fusidique par voie systémique et de statine. Le mécanisme de cette interaction (qu’il soit pharmacodynamique ou pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cette association. ·Si un traitement par l'acide fusidique par voie systémique est nécessaire, le traitement par la pravastatine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Voir également la rubrique 4.4. \+ Colestyramine/Colestipol : L'administration concomitante conduit à une diminution d'environ 40 à 50 % de la biodisponibilité de la pravastatine. Aucune diminution cliniquement significative de la biodisponibilité ou de l'effet thérapeutique n'a été observée quand la pravastatine était administrée une heure avant ou quatre heures après la colestyramine ou une heure avant le colestipol (voir rubrique 4.2). \+ Ciclosporine : Une administration concomitante de pravastatine et de ciclosporine conduit à une augmentation d'un facteur 4 environ de l'exposition systémique à la pravastatine. Toutefois, chez certains patients, l'augmentation de l'exposition à la pravastatine peut être plus importante. Une surveillance clinique et biochimique des patients recevant cette association est recommandée (voir rubrique 4.2). \+ Colchicine L’association de la colchicine avec la pravastatine doit être faite avec prudence, car elle augmente le risque d’effets indésirables musculaires, et notamment de rhabdomyolyse. Une surveillance clinique et biologique sera mise en place, notamment au début de l’association (voir rubrique 4.4). \+ Antivitamines K Les paramètres de biodisponibilité de la pravastatine à l'état d'équilibre n'ont pas été modifiés après administration de warfarine. L'administration chronique des deux produits n'a pas modifié l'action anticoagulante de la warfarine. Cependant, l’association de la pravastatine avec les antivitamines K doit être faite avec prudence, car elle augmente l’effet de l’antivitamine K et le risque hémorragique. Un contrôle plus fréquent de l’INR sera mis en place avec adaptation éventuelle de la posologie de l’antivitamine K. \+ Produits métabolisés par le cytochrome P450 La pravastatine n'est pas métabolisée à un degré cliniquement significatif par le système du cytochrome P450. C'est pourquoi les produits métabolisés ou inhibiteurs du cytochrome P450, peuvent être ajoutés à un traitement équilibré par pravastatine sans induire de variation importante de la concentration plasmatique de pravastatine, contrairement à ce qui est observé avec d'autres statines. L'absence d'interaction pharmacocinétique significative avec la pravastatine a été spécifiquement démontrée avec plusieurs produits, notamment ceux qui sont des substrats/inhibiteurs du CYP3A4, par exemple, le diltiazem, le vérapamil, l'itraconazole, le kétoconazole, les inhibiteurs de protéase, le jus de pamplemousse et les inhibiteurs du CYP2C9 (par exemple, le fluconazole). Dans une des deux études d'interactions médicamenteuses entre la pravastatine et l'érythromycine, une augmentation statistiquement significative de l'AUC de la pravastatine (70 %) et du Cmax (121 %) a été constatée. Dans une étude similaire portant sur la clarithromycine, une augmentation statistiquement significative de l'AUC (110 %) et du Cmax (127 %) a été observée. Bien que ces modifications soient mineures, il convient de se montrer prudent lors de l'association de la pravastatine à l'érythromycine ou la clarithromycine. \+ Eltrombopag L’association de l’eltrombopag avec la pravastatine doit être faite avec prudence car elle augmente le risque de toxicité de la pravastatine, par inhibition de sa recapture hépatique. Une surveillance clinique sera mise en place avec adaptation éventuelle de la posologie de la pravastatine. \+ Lénalidomide L'association du lénalidomide avec la pravastatine doit être faite avec prudence car elle augmente le risque de survenue de rhadomyolyses. Le contrôle clinique et biologique sera renforcé, notamment durant les premières semaines de traitement. \+ Autres produits Dans des études d'interaction, aucune différence statistiquement significative en terme de biodisponibilité n'a été observée quand la pravastatine était administrée avec l'acide acétylsalicylique, les anti-acides (pris une heure avant la pravastatine), l'acide nicotinique ou le probucol.

Grossesse La pravastatine est contre-indiquée pendant la grossesse et doit être administrée aux femmes en âge de procréer uniquement si une conception est improbable et si ces patientes ont été informées du risque potentiel. Une attention particulière est recommandée chez les adolescentes en âge de procréer pour s’assurer de leur bonne compréhension du risque potentiel d’un traitement par pravastatine pendant la grossesse. Si une patiente prévoit ou déclare une grossesse, le médecin doit être immédiatement informé et l'administration de la pravastatine doit être arrêtée en raison du risque potentiel pour le fœtus. Allaitement Une faible quantité de pravastatine est excrétée dans le lait maternel. En conséquence, l'administration de pravastatine pendant l'allaitement est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Les fréquences des événements indésirables sont classées comme suit: très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Essais cliniques : la pravastatine a été étudiée à la dose de 40 mg au cours de sept études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo portant sur plus de 21 000 patients traités par pravastatine (N = 10 764) ou placebo (N = 10 719), représentant plus de 47 000 patient-années d'exposition à la pravastatine. Plus de 19 000 patients ont été suivis pendant une durée médiane de 4,8 à 5,9 ans. Les événements indésirables suivants ont été rapportés; aucun d'entre eux n'a été observé à une fréquence supérieure de 0,3 % dans le groupe traité par pravastatine, comparativement au groupe sous placebo. Affections du système nerveux : Peu fréquent : étourdissement, céphalées, troubles du sommeil, insomnies. Affections oculaires : Peu fréquent : troubles de la vision (notamment vision trouble et diplopie). Affections gastro-intestinales : Peu fréquent : dyspepsie/pyrosis, douleur abdominale, nausées/vomissements, constipation, diarrhées, flatulences. Affections de la peau et du système sous-cutané : Peu fréquent : prurit, éruptions cutanées, urticaire, problèmes capillaires et du cuir chevelu (y compris alopécie). Affections du rein et des voies urinaires : Peu fréquent : miction anormale (notamment dysurie, fréquence, nycturie). Affections des organes de reproduction et du sein : Peu fréquent : troubles sexuels. Troubles généraux : Peu fréquent : fatigue. Evénements présentant un intérêt clinique particulier Muscles squelettiques : Des effets sur les muscles squelettiques, par exemple, des douleurs musculo-squelettiques, notamment des arthralgies, des crampes musculaires, des myalgies, une faiblesse musculaire et des taux de CPK élevés ont été rapportés dans les études cliniques. Dans le cadre des études « Cholesterol and Recurrent Events » (CARE), « West of Scotland Coronary Prevention Study » (WOSCOPS) et « Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease » (LIPID), le pourcentage de myalgies (1,4 % sous pravastatine contre 1,4 % sous placebo), de faiblesse musculaire (0,1 % sous pravastatine contre < 0,1 % sous placebo) et l'incidence des taux de CPK > 3 N et > 10 N (1,6 % sous pravastatine contre 1,6 % sous placebo et 1,0 % sous pravastatine contre 1,0 % sous placebo, respectivement) était similaire au placebo (voir rubrique 4.4). Effets hépatiques : Des élévations des transaminases sériques ont été rapportées. Dans les trois études à long terme, contrôlées contre placebo, CARE, WOSCOPS et LIPID, la fréquence des anomalies marquées des taux d'ALAT et d'ASAT (> 3 N) était similaire dans les deux groupes de traitement (≤ 1,2 %). Depuis la mise sur le marché En plus des événements cités ci-dessus, les événements indésirables suivants ont été rapportés depuis la mise sur le marché de la pravastatine: Affections du système nerveux : Très rare : polyneuropathie périphérique, en particulier en cas d'utilisation prolongée, paresthésies. Fréquence indéterminée : cauchemars, perte de mémoire, dépression, myasthénie. Affections oculaires Fréquence indéterminée : Myasthénie oculaire. Affections du système immunitaire : Très rare : réactions d'hypersensibilité: anaphylaxie, angio-œdème, syndrome pseudo-lupique érythémateux. Affections gastro-intestinales : Très rare: pancréatite. Affections hépato-biliaires : Très rare : ictère, hépatite, nécrose hépatique fulminante. Fréquence inconnue : insuffisance hépatique fatale ou non. Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Rare : photosensibilité Très rare : dermatomyosite Fréquence inconnue : éruption lichénoïde Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : Très rare : rhabdomyolyse, qui peut être associée à une insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie, atteinte musculaire (voir rubrique 4.4), myosite, polymyosite. Cas isolés de problèmestendineux, parfois compliqués par une rupture. Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune (voir la rubrique 4.4), déchirure musculaire. Affections respiratoires, thoraciques ou médiastinales: Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, plus particulièrement au cours des traitements de longue durée. Troubles du métabolisme et de la nutrition : Diabète1 : la fréquence dépendra de la présence ou de l’absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation des triglycérides, antécédents d’hypertension). ¹ issu de la revue du risque de diabète par le Groupe Européen de Pharmacovigilance. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : [https://signalement.social-sante.gouv.fr/](https://signalement.social-sante.gouv.fr/).

On dispose à ce jour d'une expérience limitée concernant le surdosage de pravastatine. Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage. Dans un tel cas, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et les mesures d'appoint qui s'imposent. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES