Effets secondaires de Clozapine Biogaran 100 mg

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables de la clozapine sont, pour la plupart, déductibles de ses propriétés pharmacologiques. Une exception importante étant sa propension à induire une agranulocytose ( [voir rubrique 4.4](http://afssaps-prd.afssaps.fr/php/ecodex/rcp/R0141410.htm#Rcp_4_4_Mises En Garde_4)). Du fait de ce risque, son emploi est réservé aux schizophrénies résistantes au traitement et aux troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle. Même si la surveillance hématologique est une part essentielle de la prise en charge des patients traités par la clozapine, le médecin doit être conscient des autres effets indésirables rares mais graves, qui ne peuvent être diagnostiqués à un stade précoce que par une observation soigneuse et un interrogatoire du patient en vue de prévenir la morbidité et la mortalité. Les effets indésirables graves les plus rencontrés avec la clozapine sont l’agranulocytose, les convulsions, les effets cardiovasculaires et la fièvre (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables les plus fréquents sont la somnolence/sédation, les étourdissements, la tachycardie, la constipation et l’hyper-salivation. Les données issues des essais cliniques ont montré qu’une proportion variable de patients traités par la clozapine (de 7,1% à 15,6%) avait interrompu le traitement en raison d’un évènement indésirable, en prenant en compte uniquement les évènements indésirables pouvant être raisonnablement liés à la clozapine. Les évènements les plus fréquents considérés comme étant à l’origine d’une interruption de traitement sont la leucopénie, la somnolence, les étourdissements (excluant le vertige) et les troubles psychotiques. Cancers hématologiques Des études épidémiologiques ont démontré une association dépendante de la dose cumulée et du temps, entre la clozapine et les cancers hématologiques. Dans une vaste étude de cohorte, le risque absolu de développer un cancer hématologique était de 61 cas pour 100 000 personnes-années chez les patients traités par clozapine, contre 41 cas pour 100 000 personnes-années chez ceux recevant d’autres antipsychotiques, ce qui correspond à un risque absolu de 0,7 % chez les utilisateurs de clozapine contre 0,5% dans l’autre groupe, sur une durée moyenne de suivi de 12,3 ans. Une exposition cumulative élevée à la clozapine a été associée à un odds ratio ajusté (ORa) de 3,35 (IC à 95 % : 2,22 – 5,05), et une durée de traitement ≥ 5 ans à un ORa de 2,94 (IC à 95 % : 2,07 – 4,17). Une relation dose cumulée/réponse a également été observée pour le lymphome, avec un ORa de 4,06 (IC à 95 % : 2,60 – 6,33) au même seuil de dose cumulée. La mesure dans laquelle la surveillance hématologique des patients traités par clozapine peut avoir une incidence sur ces estimations demeure inconnue. Systèmes sanguin et lymphatique Le développement d'une granulopénie ou d'une agranulocytose est un risque inhérent au traitement par CLOZAPINE BIOGARAN. Bien qu'elle soit généralement réversible à l'arrêt du traitement, l'agranulocytose peut entraîner une septicémie et se révéler fatale. Comme il est indispensable de cesser immédiatement la prise du traitement pour éviter le développement d'une agranulocytose menaçant le pronostic vital, la surveillance de la numération absolue des PNN est obligatoire ( [voir rubrique 4.4](http://afssaps-prd.afssaps.fr/php/ecodex/rcp/R0141410.htm#Rcp_4_4_Mises En Garde_4)). Le Tableau 5 ci-dessous récapitule l'incidence estimée de l'agranulocytose en fonction de la durée de traitement par CLOZAPINE BIOGARAN. Tableau 5 : Incidence estimée de l'agranulocytose1

1. Selon les données du registre du Royaume-Uni (UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry) entre 1989 et 2001. 2L'unité "personne - temps" est la somme des périodes individuelles de temps pendant lesquelles les patients du registre ont été exposés à la clozapine avant de présenter une agranulocytose. Par exemple, 100 000 personnes - semaines peut correspondre à 1 000 patients qui étaient dans le registre pendant 100 semaines (1000 x 100 = 100 000) ou chez 200 patients qui étaient dans le registre pendant 500 semaines (200 x 500 = 100 000) avant de présenter une agranulocytose. L'incidence cumulée de l'agranulocytose dans le registre du Royaume-Uni (UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry) (0 - 11,6 ans entre 1989 et 2001) est de 0,78 %. La majorité des cas (environ 70%) surviennent au cours des 18 premières semaines de traitement. Troubles du métabolisme et de la nutrition Une altération de la tolérance au glucose et/ou le développement ou l'exacerbation d'un diabète sucré a rarement été rapportée lors d'un traitement avec la clozapine. Très rarement, des cas d'hyperglycémie sévère, entraînant parfois une acido-cétose/un coma hyperosmolaire, ont été rapportés chez des patients sous traitement par CLOZAPINE BIOGARAN sans antécédent d'hyperglycémie. Chez la majorité des patients, les glycémies se sont normalisées après l'arrêt de CLOZAPINE BIOGARAN et, dans un petit nombre de cas, l'hyperglycémie a récidivé lors de la réinstauration du traitement. Quoique la plupart des patients avaient des facteurs de risque de diabète non insulino-dépendant, l'hyperglycémie a également été observée chez des personnes sans facteurs de risque connus ( [voir rubrique 4.4](http://afssaps-prd.afssaps.fr/php/ecodex/rcp/R0141410.htm#Rcp_4_4_Mises En Garde_4)). Troubles du système nerveux Les effets indésirables les plus couramment observés sont somnolence/sédation et sensations vertigineuses. CLOZAPINE BIOGARAN peut entraîner des modifications de l'EEG, y compris l'apparition de complexes pointes - ondes. Il abaisse le seuil

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Patients ne pouvant être soumis à des analyses de sang régulières.
• Antécédent de granulopénie ou d'agranulocytose toxique ou idiosyncrasique (sauf si elle résulte d'une chimiothérapie antérieure).
• Antécédent d'agranulocytose induite par CLOZAPINE BIOGARAN.
• Un traitement par CLOZAPINE BIOGARAN ne doit pas être initié en même temps que des substances connues pour avoir un fort potentiel d'induction d'une agranulocytose ; l'administration concomitante d'antipsychotiques retard n'est pas recommandée.
• Insuffisance médullaire fonctionnelle.
• Epilepsie non contrôlée.
• Psychose alcoolique ou induite par d'autres toxiques, intoxication médicamenteuse, états comateux.
• Collapsus circulatoire et/ou dépression du SNC quelle que soit l'étiologie.
• Troubles rénaux ou cardiaques sévères (ex.: myocardite).
• Affection hépatique active accompagnée de nausées, anorexie ou ictère ; affection hépatique progressive, insuffisance hépatique.
• Iléus paralytique.