Repaglinide Viatris 2 mg

Le répaglinide est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 de l’adulte, lorsque l'hyperglycémie ne peut plus être contrôlée de façon satisfaisante par le régime alimentaire, l'exercice physique et la perte de poids. Le répaglinide est aussi indiqué en association avec la metformine chez les diabétiques adultes de type 2 qui ne sont pas équilibrés de façon satisfaisante par la metformine seule. Le traitement doit être débuté en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique afin de diminuer la glycémie en relation avec les repas.

Posologie Le répaglinide doit être administré avant les repas et sa posologie adaptée individuellement afin d'optimiser le contrôle glycémique. En plus de l'autosurveillance de la glycémie et/ou de la glycosurie par le patient, la glycémie du patient doit être contrôlée périodiquement par le médecin afin de déterminer la dose minimale efficace pour le patient. Le taux d'hémoglobine glyquée est aussi un indicateur de contrôle de la réponse du patient au traitement. Des contrôles périodiques sont nécessaires afin de détecter un effet antidiabétique insuffisant à la dose maximale recommandée (échec primaire) et pour détecter une réduction d'efficacité après une période initiale d'efficacité (échec secondaire). L'administration à court terme de répaglinide pourra se révéler suffisante en cas de déséquilibre glycémique transitoire chez les diabétiques de type 2 qui réagissent habituellement bien au régime alimentaire. Le répaglinide doit être pris avant les principaux repas (administration préprandiale). Les comprimés sont habituellement pris dans les 15 minutes précédant le repas mais le moment de la prise peut varier entre immédiatement avant le repas et jusqu'à 30 minutes avant le repas (c'est-à-dire une administration préprandiale aux 2, 3 ou 4 repas par jour). Les patients qui sautent un repas (ou qui prennent un repas supplémentaire) doivent apprendre à supprimer (ou à ajouter) une dose correspondant à ce repas. En cas d'utilisation concomitante avec d'autres substances actives, se référer aux rubriques 4.4 et 4.5 pour adapter la posologie. Dose initiale La posologie doit être déterminée par le médecin en fonction des besoins du patient. La dose initiale recommandée est de 0,5 mg. On attendra une ou deux semaines avant de procéder à l'adaptation éventuelle des doses (selon la réponse glycémique). Pour les patients antérieurement traités par un autre antidiabétique oral, la dose initiale recommandée est de 1 mg. Dose d'entretien La dose unitaire maximale recommandée est de 4 mg, à prendre aux principaux repas. La dose journalière totale maximale ne doit pas excéder 16 mg. Populations particulières Patients âgés Aucuneétudecliniquen’aété réaliséechezlespatientsdeplusde75ans. Insuffisancerénale Le répagliniden’estpasaffectéen casd’altération de la fonction rénale (voir rubrique5.2). Huitpourcentd’unedosede répaglinideestexcrétéepar les reinset laclairanceplasmatique totale du produitestdiminuéechezlespatientsprésentantune insuffisance rénale. Comme lasensibilitéà l’insulineestparailleursaugmentéechezlespatientsdiabétiquesprésentantune insuffisance rénale, ilestconseilléd’êtreprudent lorsde l’adaptation desdoseschezcespatients. Insuffisancehépatique Aucuneétudecliniquen’aété réaliséechezlespatientsprésentantune insuffisancehépatique. Patientsdébilitésou dénutris Chezlespatientsdébilitésou dénutris, laposologie initialeetd’entretien doitêtreminimaleet prudemmentadaptéeafin d’éviter leshypoglycémies. Patientsprenantd’autresantidiabétiquesoraux Lespatientsprenantd’autresantidiabétiquesoraux peuventêtre transférésdirectementau répaglinide. Cependant, iln’existeaucun rapportdeposologieprécisentre le répaglinideet lesautres antidiabétiquesoraux. Ladose initialemaximale recommandéechezlespatients transférésau répaglinideestde1 mg, àprendre immédiatementavant les repasprincipaux. Le répaglinidepeutêtreprescriten association avec lametformine lorsquecelle-ci, administréeseule, nesuffitpasàassurerune régulation correctede laglycémie. Danscecas, ladosedemetforminedoit êtremaintenueet le répaglinidedoitêtreadministrésimultanément. Ladose initialede répaglinideest de0,5 mg, àprendreavant lesprincipaux repas. L’adaptation desdosesdépend de la réponse glycémique, commepour lamonothérapie. Population pédiatrique Lasécuritéet l’efficacitédu répaglinidechezlesenfantsâgésdemoinsde18 ansn’ontpasété établies. Aucunedonnéen’estdisponible. Mode d’administration Le répaglinidedoitêtreprisavant lesprincipaux repas (administration préprandiale). Lescompriméssonthabituellementprisdans les15 minutesprécédant le repasmais lemomentde la prisepeutvarierentre immédiatementavant le repasetjusqu’à30minutesavant le repas (c’est-à-dire uneadministration préprandialeaux 2, 3 ou 4 repasparjour). Lespatientsquisautentun repas (ou qui prennentun repassupplémentaire)doiventêtre informésdesupprimer (ou ajouter)unedose correspondantàce repas. En casd’utilisation concomitanteavecd’autresprincipesactifs, se référeraux rubriques4.4 et4.5 pouradapter laposologie.

• Hypersensibilité au répaglinide ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
• Diabète de type 1, peptide C négatif.
• Acidocétose diabétique, avec ou sans coma.
• Insuffisance hépatique sévère.
• Utilisation concomitante de gemfibrozil (voir rubrique 4.5).

Généralités Le répaglinide est réservé aux cas où l'hyperglycémie et les symptômes de diabète persistent malgré un régime alimentaire adéquat, de l'exercice physique et une perte de poids. Lorsqu’un patientstabiliséparun antidiabétiqueoralquelconquesubitun stressde type fièvre, traumatisme, infection ou intervention chirurgicale, unepertedu contrôleglycémiquepeutsurvenir. Durantcespériodes, ilpourraêtrenécessaired’interrompre laprisede répaglinideetd’administrer temporairementde l’insuline. Hypoglycémie Le répaglinide peut comme les autres insulino-sécrétagogues induire une hypoglycémie. Association avec d’autres insulino-sécrétagogues L'effet hypoglycémiant des antidiabétiques oraux finit par s'atténuer avec le temps chez de nombreux patients. Ceci peut être dû à une aggravation du diabète ou à une diminution de la réponse au médicament. Ce phénomène est appelé échec secondaire, pour le distinguer de l'échec primaire, au cours duquel le médicament est inefficace dès sa première utilisation chez un patient donné. Avant de classer un patient en échec secondaire, on évaluera les possibilités d'ajustement de la dose et on contrôlera le suivi du régime alimentaire et de l'exercice physique. Le répaglinide agit par l'intermédiaire d'un site de fixation spécifique avec une courte durée d'action sur les cellules β. L'utilisation du répaglinide en cas d'échec secondaire d'un autre insulinosécrétagogue n'a pas été évaluée dans les essais cliniques. Il n'a été réalisé aucune étude évaluant l'association avec d'autres insulino-sécrétagogues Association avec l'insuline Neutral Protamine Hagedorn (NPH) ou avec les thiazolidinediones ont été réalisés. Cependant, le rapport bénéfice risque reste à établir en comparaison avec d'autres associations thérapeutiques. Le traitement associé avec la metformine augmente le risque d'hypoglycémie. Syndrome coronarien aigu L'utilisation du répaglinide peut être associée à une augmentation de l’incidence du syndrome coronarien aigu (par exemple l'infarctus du myocarde) (voir rubriques 4.8 et 5.1). Utilisation concomitante d'autres substances Le répaglinide doit être utilisé avec précaution ou évité chez des patients prenant des médicaments ayant une action sur le métabolisme du répaglinide (voir rubrique 4.5). Si une utilisation concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doit être réalisé.

Un certain nombre de médicaments est connu pour interagir avec le métabolisme du répaglinide, les interactions possibles doivent donc toujours être prises en compte par le médecin : Les données in vitro montrent que le répaglinide est essentiellement métabolisé par le CYP2C8, mais également par le CYP3A4. Les données cliniques chez des volontaires sains confirment le fait que le CYP2C8 est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme du répaglinide, le CYP3A4 jouant un rôle mineur. La contribution relative du CYP3A4 peut néanmoins augmenter si le CYP2C8 est inhibé. Par conséquent, le métabolisme, et donc la clairance du répaglinide, peuvent être modifiés par les substances inductrices ou inhibitrices des cytochromes P450. Un suivi particulier devra être entrepris lorsque des inhibiteurs du CYP2C8 et du 3A4 sont administrés simultanément avec le répaglinide. Les données in vitro montrent que le répaglinide semble être un substrat permettant sa capture active par le foie (via une protéine de transport des anions organiques dénommée OATP1B1). Les substances qui inhibent la protéine de transport OATP1B1 peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques du répaglinide, comme cela a été démontré avec la ciclosporine (voir ci-dessous). Les substances suivantes peuvent accentuer et/ou prolonger l'effet hypoglycémiant du répaglinide : gemfibrozil, clarithromycine, itraconazole, kétoconazole, triméthoprime, ciclosporine, déférasirox, clopidogrel, autres antidiabétiques, inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), bêtabloquants non sélectifs, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), salicylés, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), octréotide, alcool et stéroïdes anabolisants. Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de gemfibrozil (600 mg deux fois par jour), un inhibiteur du CYP2C8, et de répaglinide {dose unique de 0,25 mg) a multiplié l'aire sous la courbe du répaglinide (ASC) par 8,1 et la Cmax du répaglinide par 2,4. Sa demi-vie a été prolongée de 1,3 heures à 3,7 heures, ce qui pourrait augmenter et prolonger l'effet hypoglycémiant du répaglinide, et la concentration plasmatique du répaglinide à 7 heures a, quant à elle, été multipliée par 28,6 par le gemfibrozil. L'utilisation concomitante de gemfibrozil et de répaglinide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L'administration concomitante de triméthoprime (160 mg deux fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP2C8, et de répaglinide (dose unique de 0,25 mg) a entraîné une augmentation de I'ASC, de la Cmax et du t1/2 du répaglinide (respectivement de 1,6 fois, 1,4 fois et 1,2 fois) sans effets statistiquement significatifs sur la glycémie. Cette absence d'effet pharmacodynamique a été observée avec une dose sub-thérapeutique de répaglinide. Comme le profil de sécurité de cette association n'a pas été étudié pour des doses supérieures à 0,25 mg de répaglinide et 320 mg de triméthoprime, l'utilisation concomitante de triméthoprime et de répaglinide doit être évitée. Si une utilisation concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doit être réalisé (voir rubrique 4.4). La rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4 mais également du CYP2C8, agit à la fois comme inducteur et comme inhibiteur du métabolisme du répaglinide. Un pré-traitement de sept jours par la rifampicine (600 mg), suivi par l'administration concomitante de répaglinide (dose unique de 4 mg) au septième jour a réduit I'ASC de 50 % (résultat de l'action inductrice et inhibitrice combinée). Lorsque le répaglinide a été administré 24 heures après la dernière dose de rifampicine, une réduction de 80 % de I'ASC du répaglinide a été observée (action inductrice seule). L'administration concomitante de rifampicine et de répaglinide peut par conséquent nécessiter un ajustement de la dose du répaglinide qui doit être basé sur le suivi attentif de la glycémie, non seulement lors de l'initiation du traitement par la rifampicine (forte action inhibitrice), mais également au cours du traitement (action inductrice et inhibitrice combinée) et à l'arrêt du traitement (action inductrice seule), et ce, jusqu'à deux semaines environ après l'arrêt de la rifampicine, lorsque l'action inductrice de la rifampicine a disparu. Il n'est pas exclu que d'autres inducteurs comme par exemple la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, le millepertuis, puissent présenter un effet similaire. L'effet du kétoconazole, un représentant type des inhibiteurs compétitifs puissants du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du répaglinide a été étudié chez des sujets sains. L'administration concomitante de 200 mg de kétoconazole et de répaglinide (dose unique de 4 mg) a multiplié par 1,2 I'ASC et la Cmax du répaglinide, le profil glycémique variant de moins de 8 %. L'administration concomitante de 100 mg d'itraconazole, un inhibiteur du CYP3A4, chez des volontaires sains a également multiplié I'ASC par 1 ,4. Aucun effet significatif sur la glycémie n'a été observé chez des volontaires sains. Lors d'une étude d'interaction chez des volontaires sains, l'administration concomitante de 250 mg de clarithromycine, un puissant inhibiteur suicide du CYP3A4, a légèrement augmenté I'ASC du répaglinide de 1,4 fois et sa Cmax de 1, 7 fois et I'ASC incrémentielle moyenne de l'insuline sérique a été multipliée par 1,5 et sa concentration maximale par 1 ,6. Le mécanisme exact de cette interaction n'est pas clair. Dans une étude menée chez des volontaires sains, l'administration concomitante de répaglinide (dose unique de 0,25) et de ciclosporine (dose répétée de 100 mg) a multiplié par 2,5 fois I'ASC du répaglinide et par 1,8 fois la Cmax du répaglinide. Bien que cette interaction n'ait pas été établie pour des doses supérieures à 0,25 mg de répaglinide, l'utilisation concomitante de ciclosporine et de répaglinide doit être évitée. Si une utilisation concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doit être réalisé (voir rubrique 4.4). Lors d'une

Grossesse Iln’yaaucuneétudesur l’utilisation de répaglinidechezla femmeenceinte. Le répaglinidedoitêtre évitépendant lagrossesse. Allaitement Iln’yaaucuneétudesur l’utilisation de répaglinidedurant l’allaitement. Le répaglinidenedoitpas êtreutilisépendant l’allaitement. Fertilité Lesdonnées issuesdesétudeseffectuéeschezl’animalévaluant leseffetssur ledéveloppement embryo-fœtalet ladescendanceainsique l’excrétion dans le laitsontdécritesà la rubrique5.3.

Résumé du profilde sécurité Leseffets indésirables leplus fréquemment rapportéssont les fluctuationsde laglycémie, par exemple leshypoglycémies. Lasurvenuede telseffetsdépend de facteurs individuels, telsque les habitudesalimentaires, laposologie, l’exercicephysiqueet lestress. Liste tabulée des effets indésirables L’expérienceacquiseavec le répaglinideet lesautresantidiabétiquesamisen évidence leseffets indésirablessuivants. La fréquenceestdéfiniecommesuit : fréquent (≥ 1/100, < 1/10);peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000)et fréquence indéterminée (ne peutêtreestiméesur labasedesdonnéesdisponibles).

\* voir rubrique Description decertainseffets indésirablesci-dessous Description de certains effets indésirables Réactionsallergiques Réactionsd’hypersensibilitégénéralisées (parexemple réaction anaphylactique), ou réactions immunologiquescommedesvascularites. Anomaliesde la réfraction Les fluctuationsde laglycémiesontconnuespourcauserdes troublesde lavision transitoires, au débutdu traitementen particulier. Ces troublesn’ontétéobservésquedansquelques rarescasaprès ledébutdu traitementavec le répaglinide. Lorsdesessaiscliniques, aucun decescasn’ajamais imposé l’interruption du traitementpar le répaglinide. Fonction hépatiqueanormale, augmentation desenzymeshépatiques Descas isolésd’augmentation desenzymeshépatiquesontétéobservésdurant le traitementavec le répaglinide. Laplupartdecescasétaientmodéréset transitoiresetseulsquelques rarespatientsont dû cesser le traitementen raison d’uneaugmentation desenzymeshépatiques. Dansde très rarescas, unedysfonction sévèrehépatiqueaété rapportée. Hypersensibilité Des réactionsd’hypersensibilitécutanée, de typeérythème, démangeaisons, éruptionseturticaire, peuventsurvenir. Rien nepermetdesuspecteruneallergénicitécroiséeaux sulfamides hypoglycémiants, àcausede leurstructurechimiquedifférente. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

Le répaglinide a été administré avec une augmentation hebdomadaire des doses de 4 à 20 mg quatre fois par jour sur une période de 6 semaines. Aucun problème de sécurité ne s'est posé. Durant cette étude l'hypoglycémie était prévenue par augmentation de l'apport calorique. Un surdosage relatif peut donc se traduire par un effet hypoglycémiant exagéré avec apparition de symptômes d'hypoglycémie (vertiges, transpiration, tremblements, maux de tête, etc.). En cas de survenue de tels symptômes, des mesures adaptées doivent être prises pour corriger l'hypoglycémie (prise de glucides par voie orale). Les hypoglycémies plus sévères avec convulsions, perte de connaissance ou coma doivent être traitées par administration IV de glucose. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES