Haldol Decanoas 50 mg/ml

HALDOL DECANOAS est indiqué dans le traitement d’entretien de la schizophrénie et du trouble schizo-affectif chez les patients adultes actuellement stabilisés par l’halopéridol oral (voir rubrique 5.1).

L’instauration du traitement et l’ajustement de la dose doivent être réalisés sous étroite surveillance clinique. Posologie La dose prescrite à chaque patient dépendra à la fois de la sévérité des symptômes et de la dose d’halopéridol oral actuellement utilisée. Les patients doivent toujours recevoir la plus faible dose efficace. La dose initiale de décanoate d’halopéridol correspond à un multiple de la dose quotidienne d’halopéridol oral, il n’est pas possible de fournir des recommandations spécifiques concernant le changement de traitement après utilisation d’autres antipsychotiques (voir rubrique 5.1). Adultes âgés de 18 ans et plus Tableau 1 : doses de décanoate d’halopéridol recommandées chez les adultes âgés de 18 ans et plus

Populations particulières Personnes âgées Tableau 2 : doses de décanoate d’halopéridol recommandées chez les patients âgés

Insuffisance rénale L’influence de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de l’halopéridol n’a pas été évaluée. Aucun ajustement de la dose n’est recommandé, néanmoins il est conseillé de procéder avec prudence lors de l’utilisation du traitement chez des patients atteints d’insuffisance rénale. Cependant, en cas d’insuffisance rénale sévère, il peut être nécessaire d’utiliser une dose initiale plus faible et d’ajuster ensuite la dose par paliers plus petits et plus espacés que chez les patients ne présentant pas d’insuffisance rénale (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique L’influence de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l’halopéridol n’a pas été évaluée. L’halopéridol étant très largement métabolisé dans le foie, il est recommandé de réduire la dose initiale de moitié et d’ajuster la dose par paliers plus petits et plus espacés que chez les patients ne présentant pas d’insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’HALDOL DECANOAS chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration HALDOL DECANOAS est destiné à être utilisé par voie intramusculaire uniquement et ne doit pas être administré par voie intraveineuse. Il est administré en injection intramusculaire profonde dans la région glutéale. Il est recommandé d’effectuer les injections en alternance dans l’un et l’autre des deux muscles fessiers. L’administration de volumes supérieurs à 3 m L n’est pas recommandée car elle est inconfortable pour le patient. Pour les instructions concernant la manipulation d’HALDOL DECANOAS, voir rubrique 6.6.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• État comateux.
• Dépression du système nerveux central (SNC).
• Maladie de Parkinson.
• Démence à corps de Lewy.
• Paralysie supranucléaire progressive.
• Allongement connu de l’intervalle QTc ou syndrome du QT long congénital.
• Infarctus du myocarde aigu récent.
• Insuffisance cardiaque non compensée.
• Antécédents d’arythmies ventriculaires ou de torsades de pointes.
• Hypokaliémie non corrigée.
• Traitement concomitant par des médicaments allongeant l’intervalle QT (voir rubrique 4.5).

Mortalité accrue chez les personnes âgées atteintes de démence De rares cas de mort subite ont été signalés chez des patients atteints de troubles psychiatriques traités par des antipsychotiques, notamment par l’halopéridol (voir rubrique 4.8). Les patients âgés atteints de psychose liée à une démence et traités par des antipsychotiques sont exposés à un risque accru de mortalité. L’analyse de 17 études contrôlées contre placebo (d’une durée modale de 10 semaines), portant essentiellement sur des patients traités par des antipsychotiques atypiques, a révélé un risque de mortalité compris, chez les patients traités, entre 1,6 et 1,7 fois le risque correspondant chez les patients sous placebo. Sur la durée d’une étude contrôlée typique de 10 semaines, le taux de mortalité a été d’environ 4,5 % chez les patients traités par des antipsychotiques, contre 2,6 % environ dans le groupe placebo. Bien que les causes de mortalité aient été diverses, la plupart des décès sont apparus être d’origine cardiovasculaire (insuffisance cardiaque, mort subite, par exemple) ou infectieuse (pneumonie, par exemple). Les études observationnelles semblent indiquer que le traitement par l’halopéridol chez les patients âgés est également associé à une mortalité accrue. Cette association pourrait être plus importante avec l’halopéridol qu’avec les antipsychotiques atypiques ; elle est plus marquée pendant les 30 premiers jours suivant le début du traitement et persiste pendant au moins 6 mois. Il n’a pas été clairement établi dans quelle mesure cette association est imputable au médicament ou plutôt liée aux conditions du patient. HALDOL DECANOAS n’est pas indiqué pour le traitement des troubles du comportement liés à la démence. Effets cardiovasculaires Outre les cas de mort subite, des allongements de l’intervalle QTc et/ou des arythmies ventriculaires ont été signalés avec l’halopéridol (voir rubriques 4.3 et 4.8). Le risque de survenue de ces événements semble être plus élevé à forte dose, à forte concentration plasmatique, chez les patients prédisposés ou en cas d’administration par voie parentérale, en particulier intraveineuse. HALDOL DECANOAS ne doit pas être administré par voie intraveineuse. La prudence est conseillée chez les patients présentant une bradycardie, une maladie cardiaque, des antécédents familiaux d’allongement du QTc ou des antécédents de consommation importante d’alcool. La prudence est également requise chez les patients susceptibles de présenter des concentrations plasmatiques élevées (voir rubrique 4.4, Métaboliseurs lents du CYP2D6). Il est recommandé de réaliser un ECG à l’initiation du traitement. La nécessité d’effectuer des ECG de contrôle pendant le traitement pour surveiller l’allongement de l’intervalle QTc et les arythmies ventriculaires doit être évaluée chez tous les patients. En cas d’allongement du QTc en cours de traitement, il est recommandé de réduire la dose, mais la prise d’halopéridol doit être interrompue si le QTc dépasse 500 ms. Les déséquilibres électrolytiques tels que l’hypokaliémie et l’hypomagnésémie augmentent le risque d’arythmies ventriculaires et doivent donc être corrigés avant de commencer le traitement par l’halopéridol. Par conséquent, un bilan initial des électrolytes suivi de contrôles réguliers est recommandé. Des cas de tachycardie et d’hypotension (notamment d’hypotension orthostatique) ont également été signalés (voir rubrique 4.8). La prudence est recommandée lors de l’administration d’halopéridol chez des patients enclins à l’hypotension ou à l’hypotension orthostatique. Événements vasculaires cérébraux Lors des études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo, menées chez des patients atteints de démence, une augmentation d’un facteur 3 environ du risque d’événements vasculaires cérébraux indésirables a été observée avec certains antipsychotiques atypiques. Les études observationnelles qui ont comparé le taux d’Accident Vasculaire Cérébral (AVC) chez les patients âgés exposés à des antipsychotiques, tous types confondus, au taux d’AVC chez ceux non exposés à des médicaments de ce type ont constaté que le taux d’AVC était plus élevé parmi les patients exposés. Cette majoration pourrait être plus importante avec l’ensemble des butyrophénones, y compris l’halopéridol. Le mécanisme à l’origine de cette augmentation du risque n’est pas connu. Une augmentation du risque ne peut être exclue chez les autres populations de patients. HALDOL DECANOAS doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d’AVC. Syndrome malin des neuroleptiques L’halopéridol a été associé à des cas de syndrome malin des neuroleptiques : une réaction idiosyncrasique rare caractérisée par une hyperthermie, une rigidité musculaire généralisée, une instabilité du système nerveux autonome, des troubles de la conscience et une augmentation des taux sériques de créatine phosphokinase. L’hyperthermie est souvent un signe précoce de ce syndrome. Le traitement antipsychotique doit être immédiatement interrompu et un traitement symptomatique approprié doit être mis en place, ainsi qu’une surveillance rapprochée. Dyskinésie tardive Une dyskinésie tardive peut apparaître chez certains patients traités au long cours ou après l’arrêt du médicament. Le syndrome est principalement caractérisé par des mouvements répétitifs involontaires de la langue, du visage, de la bouche ou de la mâchoire. Les manifestations peuvent être permanentes chez certains patients. Le syndrome peut être occulté par la réinstauration du traitement, l’augmentation de la dose ou le passage à un antipsychotique différent. Si des signes et symptômes de dyskinésie tardive apparaissent, l’arrêt de tous les antipsychotiques, y compris d’HALDOL DECANOAS, doit être envisagé. Symptômes extrapyramidaux Des symptômes extrapyramidaux peuvent survenir (par exemple, tremblement, rigidité, hypersalivation, bradykinésie, akathisie, dystonie aiguë). L’utilisation d’halopéridol a été associée à

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte. Effets cardiovasculaires L’utilisation d’HALDOL DECANOAS est contre-indiquée en association avec les médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubrique 4.3), par exemple :

• les anti-arythmiques de classe IA (p. ex., disopyramide, quinidine).
• les anti-arythmiques de classe III (p. ex., amiodarone, dofétilide, dronédarone, ibutilide, sotalol).
• certains antidépresseurs (p. ex., citalopram, escitalopram).
• certains antibiotiques (p. ex., azithromycine, clarithromycine, érythromycine, lévofloxacine, moxifloxacine, télithromycine).
• d’autres antipsychotiques (p. ex., dérivés de la phénothiazine, sertindole, pimozide, ziprasidone).
• certains antifongiques (p. ex., pentamidine).
• certains antipaludéens (p. ex., halofantrine).
• certains traitements gastro-intestinaux (p. ex., dolasétron).
• certains médicaments utilisés pour le traitement du cancer (p. ex., torémifène, vandétanib).
• certains autres médicaments (p. ex., bépridil, méthadone). Cette liste n’est pas exhaustive. La prudence est conseillée lorsque HALDOL DECANOAS est utilisé en association avec des médicaments connus pour provoquer un déséquilibre électrolytique (voir rubrique4.4). Médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques de l’halopéridol L’halopéridol est métabolisé par plusieurs voies (voir rubrique 5.2). Les principales voies sont la glucurono-conjugaison et la réduction cétonique. Le système enzymatique du cytochrome P450 est également impliqué, en particulier le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, le CYP2D6. L’inhibition de ces voies de métabolisation par un autre médicament ou la réduction de l’activité enzymatique du CYP2D6 peuvent conduire à une augmentation des concentrations de l’halopéridol. Les effets de l’inhibition du CYP3A4 et de la réduction de l’activité enzymatique du CYP2D6 peuvent être cumulatifs (voir rubrique 5.2). D’après les informations limitées et parfois contradictoires qui sont disponibles, l’augmentation potentielle des concentrations plasmatiques de l’halopéridol, lors de l’administration concomitante d’un inhibiteur du CYP3A4 et/ou du CYP2D6, peut être comprise entre 20 % et 40 % bien que, dans certains cas, des augmentations allant jusqu’à 100 % aient été rapportées. Les médicaments susceptibles de provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de l’halopéridol (d’après l’expérience clinique ou le mécanisme d’interaction médicamenteuse) comprennent, par exemple :
• les inhibiteurs du CYP3A4 :alprazolam, fluvoxamine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, néfazodone, posaconazole, saquinavir, vérapamil, voriconazole.
• les inhibiteurs du CYP2D6 : bupropion, chlorpromazine, duloxétine, paroxétine, prométhazine, sertraline, venlafaxine.
• les inhibiteurs combinés du CYP3A4 et du CYP2D6 : fluoxétine, ritonavir.
• des médicaments dont le mécanisme est incertain : buspirone. Cette liste n’est pas exhaustive. L’augmentation des concentrations plasmatiques de l’halopéridol peut entraîner une majoration du risque d’effets indésirables, notamment d’allongement du QTc (voir rubrique 4.4). Des allongements du QTc ont été observés lorsque l’halopéridol a été administré avec une association des inhibiteurs métaboliques que sont le kétoconazole (400 mg/jour) et la paroxétine (20 mg/jour). Chez les patients prenant de l’halopéridol en concomitance avec des médicaments de ce type, il est recommandé de surveiller les signes ou symptômes d’une majoration ou d’une prolongation des effets pharmacologiques de l’halopéridol et de réduire la dose d’HALDOL DECANOAS si nécessaire. Médicaments pouvant réduire les concentrations plasmatiques de l’halopéridol L’administration concomitante d’halopéridol et d’inducteurs enzymatiques puissants du CYP3A4 peut entraîner une diminution progressive des concentrations plasmatiques de l’halopéridol au point d’en réduire potentiellement l’efficacité, par exemple :
• Carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, millepertuis ( Hypericum perforatum). Cette liste n’est pas exhaustive. Une induction enzymatique peut être observée au bout de quelques jours de traitement. L’induction enzymatique atteint généralement son niveau maximal en l’espace de 2 semaines environ et peut ensuite persister pendant une durée similaire après l’arrêt du traitement par le médicament. En cas de traitement concomitant par des inducteurs du CYP3A4, il est recommandé de maintenir les patients sous surveillance et d’augmenter la dose d’HALDOL DECANOAS si nécessaire. Après l’arrêt de l’inducteur du CYP3A4, la concentration de l’halopéridol peut augmenter progressivement et il peut donc être nécessaire de réduire la dose d’HALDOL DECANOAS. Le valproate de sodium est connu pour inhiber la glucurono-conjugaison mais n’altère pas les concentrations plasmatiques de l’halopéridol. Effets de l’halopéridol sur les autres médicaments L’halopéridol peut amplifier la dépression du SNC induite par l’alcool ou par les médicaments dépresseurs du SNC, notamment les hypnotiques, les sédatifs ou les analgésiques puissants. Une majoration de l’effet sur le SNC a également été rapportée en association avec la méthyldopa. L’halopéridol peut antagoniser l’action de l’adrénaline et des autres médicaments sympathomimétiques (stimulants tels que les amphétamines, par exemple) et inverser les effets hypotenseurs des antagonistes adrénergiques tels que la guanéthidine. L’halopéridol peutantagoniser les effets de la lévodopa et des autres agonistes de la dopamine. L’halopéridol est un inhibiteur du CYP2D6. L’halopéridol inhibe le métabolisme des antidépresseurs tricycliques (imipramine, désipramine, par exemple), ce qui conduit à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments. Autres formes d’interactions Dans de rares cas, les symptômes suivants ont été signalés lors de l’utilisation concomitante de lithium et d’halopéridol : encéphalopathie, symptômes extrapyramidaux, dyskinésie tardive, syndrome malin des ne

Grossesse Un nombre limité de données chez la femme enceinte (plus de 400 grossesses) n’a mis en évidence aucun effet de malformation, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né de l’halopéridol. Cependant, des cas isolés d’anomalies congénitales ont été signalés après une exposition fœtale à l’halopéridol en association avec d’autres médicaments. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation d’HALDOL DECANOAS pendant la grossesse. Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris l’halopéridol) pendant le troisième trimestre de la grossesse courent un risque de réactions indésirables, notamment des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, dont la sévérité et la durée peuvent varier, après l’accouchement. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblement, de somnolences, de détresse respiratoire et de troubles alimentaires ont été signalés. Par conséquent, il est recommandé de surveiller étroitement les nouveau-nés. Allaitement L’halopéridol est excrété dans le lait maternel. De faibles quantités d’halopéridol ont été détectées dans le plasma et l’urine de nouveau-nés allaités par des mères traitées par l’halopéridol. Il n’existe pas de données suffisantes concernant les effets de l’halopéridol chez les nouveau-nés allaités. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement avec HALDOL DECANOAS en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité L’halopéridol augmente le taux de prolactine. L’hyperprolactinémie peut inhiber la Gn RH hypothalamique, entraînant une réduction de la sécrétion de gonadotrophine par l’hypophyse. Ceci peut inhiber la fonction de reproduction en altérant la stéroïdogenèse gonadique chez les femmes comme chez les hommes (voir rubrique 4.4).

La sécurité du décanoate d’halopéridol a été évaluée chez 410 patients dans le cadre de 3 études comparatives (1 comparant le décanoate d’halopéridol à la fluphénazine et 2 comparant la forme décanoate à l’halopéridol oral), de 9 études en ouvert et d’une étude dose-réponse. D’après les données de sécurité compilées issues de ces études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été : syndrome extrapyramidal (14 %), tremblement (8%), parkinsonisme (7 %), rigidité musculaire (6 %) et somnolences (5 %). Par ailleurs, la sécurité de l’halopéridol a été évaluée chez 284 patients traités par l’halopéridol dans le cadre de 3 études cliniques contrôlées contre placebo et chez 1 295 patients traités par l’halopéridol dans le cadre de 16 études cliniques en double aveugle contrôlées contre comparateur actif. Le tableau 3 présente les effets indésirables qui ont été :

• signalés au cours des études cliniques avec le décanoate d’halopéridol ;
• signalés au cours des études cliniques avec l’halopéridol (formulations non-décanoate) en lien avec la fraction active ;
• identifiés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation avec le décanoate d’halopéridol et l’halopéridol. La fréquence des effets indésirables repose sur (ou est estimée d’après) les essais cliniques ou les études épidémiologiques concernant le décanoate d’halopéridol et classée suivant la convention ci-dessous : Très fréquent : ≥ 1/10 Fréquent : ≥ 1/100, < 1/10 Peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100 Rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000 Très rare : < 1/10 000 Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles. Les effets indésirables sont présentés par classe de système d’organes et par ordre décroissant de gravité au sein de chaque catégorie de fréquence. Tableau 3 : Effets indésirables

Des allongements de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, des arythmies ventriculaires (fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire), des torsades de pointes et des morts subites ont été signalés avec l’halopéridol. Effets de classe des antipsychotiques Des arrêts cardiaques ont été signalés avec les antipsychotiques. Des cas de thromboembolie veineuse, y compris des cas d’embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde, ont été signalés avec les antipsychotiques. La fréquence de ces événements n’est pas connue. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau d

Le risque de surdosage étant plus faible lors d’une administration parentérale qu’avec un traitement oral, les indications suivantes correspondent à l’halopéridol utilisé par voie orale mais tiennent également compte de la durée d’action plus longue d’HALDOL DECANOAS. Signes et symptômes Le surdosage de l’halopéridol se manifeste par une exagération des effets pharmacologiques et indésirables connus du médicament. Les symptômes prédominants sont des réactions extrapyramidales sévères, une hypotension et une sédation. Les réactions extrapyramidales se présentent sous la forme d’une rigidité musculaire et d’un tremblement généralisé ou localisé. Il est également possible qu’une hypertension survienne au lieu d’une hypotension. Dans les cas extrêmes, le patient paraîtra comateux, avec une dépression respiratoire et une hypotension suffisamment sévères pour entraîner un état comparable à l’état de choc. Le risque d’arythmies ventriculaires, potentiellement associées à un allongement du QTc, doit être envisagé. Traitement Il n’existe aucun antidote spécifique. Le traitement sera symptomatique. La dialyse ne permettant d’éliminer que de très faibles quantités d’halopéridol, son utilisation n’est pas recommandée pour le traitement du surdosage (voir rubrique 5.2). Si le patient est comateux, ses voies aériennes doivent être maintenues dégagées au moyen d’une canule oropharyngée ou d’une sonde endotrachéale. Une ventilation artificielle peut être nécessaire en cas de dépression respiratoire. Il est recommandé de surveiller l’ECG et les signes vitaux et de poursuivre la surveillance jusqu’à ce que l’ECG soit normal. Il est également recommandé de traiter les arythmies sévères en prenant les mesures anti-arythmiques appropriées. L’hypotension et le collapsus cardiovasculaire peuvent être contrebalancés au moyen d’un remplissage vasculaire, de plasma ou d’albumine concentrée et d’agents vasopresseurs tels que la dopamine ou la noradrénaline. L’adrénaline ne doit pas être utilisée car elle pourrait provoquer une hypotension profonde en présence d’halopéridol. En cas de réaction extrapyramidale sévère, il est recommandé d’administrer un médicament antiparkinsonien et de poursuivre ce traitement pendant plusieurs semaines. L’arrêt des antiparkinsoniens doit se faire avec une extrême prudence car il peut donner lieu à l’apparition de symptômes extrapyramidaux. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES