Zopiclone Biogaran 7

Les indications sont limitées au traitement de courte durée des troubles sévères du sommeil chez l’adulte :

• insomnie occasionnelle ;
• insomnie transitoire.

Posologie Dose Dans tous les cas, le traitement sera initié à la dose efficace la plus faible et la dose maximale ne sera pas dépassée. ZOPICLONE BIOGARAN doit être pris en une seule prise le soir au coucher au lit, et ne doit pas être ré-administré durant la même nuit. Le dosage à 3,75 mg est plus particulièrement adapté au sujet âgé de plus de 65 ans et aux populations à risque. La posologie habituelle est :

• adulte de moins de 65 ans : 7,5 mg par jour ;
• patient âgé de plus de 65 ans : la posologie recommandée est de 3,75 mg par jour et ne peut être qu'exceptionnellement portée à 7,5 mg ;
• sujet insuffisant hépatique ou en cas d'insuffisance respiratoire modérée : la posologie recommandée est de 3,75 mg par jour (voir rubrique 5.2) ;
• sujet insuffisant rénal : il est recommandé de commencer le traitement par 3,75 mg par jour (voir rubrique 5.2). Dans tous les cas, la posologie ne doit pas dépasser 7,5 mg par jour. Population pédiatrique La tolérance et l’efficacité de la zopiclone n’ont pas été démontrées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Par conséquent, la zopiclone n’est pas recommandée dans cette population. Durée Le traitement doit être aussi bref que possible. Il ne doit pas excéder 4 semaines, y compris la période de réduction de la posologie (voir rubrique 4.4). La durée du traitement doit être présentée au patient :
• 2 à 5 jours en cas d'insomnie occasionnelle (comme par exemple lors d'un voyage) ;
• 2 à 3 semaines en cas d'insomnie transitoire (comme lors de la survenue d'un événement grave). Dans certains cas, il pourra être nécessaire de prolonger le traitement au-delà des périodes préconisées ; cette prolongation au-delà des périodes préconisées ne doit pas avoir lieu sans une réévaluation de l’état du patient, puisque le risque d'abus et de dépendance augmente avec la durée du traitement (voir rubrique 4.4). Mode d’administration Voie orale.

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situations suivantes :

• hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;
• insuffisance respiratoire sévère ;
• syndrome d'apnée du sommeil ;
• insuffisance hépatique sévère, aiguë ou chronique (risque de survenue d'une encéphalopathie) ;
• myasthénie ;
• antécédents de comportements complexes du sommeil après la prise de zopiclone (voir rubrique 4.4).

Mises en garde Tolérance pharmacologique L'effet sédatif ou hypnotique des benzodiazépines et apparentés peut diminuer progressivement malgré l'utilisation de la même dose en cas d'administration durant plusieurs semaines. Il n'a pas été observé de tolérance notable avec ZOPICLONE BIOGARAN, pour des durées de traitement allant jusqu'à 4 semaines. Dépendance Tout traitement par la zopiclone peut entraîner le développement d’abus et/ou d’un état de pharmacodépendance physique et psychique. Le risque de dépendance augmente avec la dose et la durée du traitement.Le risque d'abus et de dépendance est plus élevé chez les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques et/ou d’alcoolisme, de toxicomanie et d’abus médicamenteux. La zopiclone doit être prescrite avec une extrême prudence chez les patients souffrant ou présentant des antécédents d'abus ou de dépendance à l’alcool, aux drogues ou aux médicaments. Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez des patients sans facteur de risque individualisé. Avec la zopiclone, cet état de pharmacodépendance a été rapporté de façon exceptionnelle à doses thérapeutiques. Si une dépendance physique s’installe, une interruption soudaine du traitement sera accompagnée de symptômes de sevrage, pouvant être des maux de tête, douleurs musculaires, anxiété importante, tension, agitation, confusion et irritabilité. Dans les cas sévères, les symptômes suivants peuvent apparaître : déréalisation, dépersonnalisation, hyperacousie, engourdissements et picotements des extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique, hallucinations ou crises d'épilepsie. Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suivent l'arrêt du traitement. Pour les benzodiazépines à durée d'action brève, et surtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes peuvent même se manifester dans l'intervalle qui sépare deux prises. L'association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu'en soit l'indication anxiolytique ou hypnotique, d'accroître le risque de pharmacodépendance. Des cas d'abus ont également été rapportés. Phénomène de rebond Ce syndrome transitoire peut se manifester sous la forme d'une exacerbation de l'insomnie qui avait motivé le traitement par les benzodiazépines et apparentés. Altérations des fonctions psychomotrices Comme toute autre substance sédative/hypnotique, la zopiclone est un dépresseur du système nerveux central. Des altérations des fonctions psychomotrices sont susceptibles d'apparaître dans les heures qui suivent la prise. Le risque d’altération des fonctions psychomotrices, dont l’aptitude à conduire, augmente dans les situations suivantes :

• prise de ce médicament moins de 12 heures avant d’exercer une activité qui requiert une vigilance (voir rubrique 4.7) ;
• prise d’une dose supérieure à la dose recommandée ;
• co‑administration avec d’autres dépresseurs du système nerveux central, de l’alcool, des substances illicites, ou d’autres médicaments qui augmentent les concentrations sanguines de la zopiclone (voir rubrique 4.5). Prévenir les patients de ne pas entreprendre d’activités dangereuses requérant une vigilance totale ou une coordination motrice telles que l’utilisation de machines ou la conduite de véhicules suite à la prise de zopiclone et en particulier durant les 12 heures suivant cette prise. Amnésie Une amnésie antérograde est susceptible d’apparaître dans les heures qui suivent la prise. Pour diminuer ces risques, il est conseillé de prendre le médicament immédiatement avant le coucher, voire au lit (voir rubrique 4.2), et de se mettre dans les conditions les plus favorables pour une durée de sommeil ininterrompue de plusieurs heures (7-8 heures). Troubles du comportement Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvent entraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération de l'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire. Peuvent être observés :
• insomnie exacerbée, cauchemars, agitation, nervosité ;
• délire ou idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes de type psychotique ;
• désinhibition avec impulsivité ;
• euphorie, irritabilité ;
• amnésie antérograde ;
• suggestibilité. Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour le patient ou pour autrui, à type de :
• comportement inhabituel pour le patient ;
• comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment si l'entourage tente d'entraver l'activité du patient ;
• conduites automatiques avec amnésie post-événementielle. Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement. Somnambulisme et comportements associés Des comportements complexes du sommeil, notamment le somnambulisme et d’autres comportements associés tels que conduire en état de somnambulisme, préparer et consommer des aliments, passer des appels téléphoniques ou avoir des relations sexuelles, accompagnés d'amnésie au réveil, ont été rapportés chez des patients qui ont pris de la zopiclone et n’étaient pas totalement éveillés. Ces évènements peuvent se produire après la première prise ou toute utilisation ultérieure de zopiclone. Le traitement par zopiclone doit être immédiatement arrêté si un patient présente un comportement complexe du sommeil, en raison du risque pour lui-même et son entourage (voir rubriques 4.3, 4.5 et 4.8). La consommation d'alcool ou d'autres dépresseurs du système nerveux central (SNC) avec de la zopiclone semble augmenter le risque de tels comportements, tout comme la prise de zopiclone à des doses supérieures à la dose maximale recommandée. Risque d'accumulation Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistent dans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies (voir rubrique 5.2). Chez des personnes âgées ou souffrantes d'insuffisance hépatique, la demi-vie peut s'allonger considérablement. Lors de prises répétées, le médicament ou ses métabolites atteignent le plateau d'

Médicaments sédatifs Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide. Médicaments hypnotiques Les hypnotiques actuellement prescrits sont soit des benzodiazépines et apparentés (zolpidem, zopiclone), soit des antihistaminiques H1. Outre une majoration de la sédation lorsqu’ils sont prescrits avec d’autres médicaments dépresseurs du système nerveux central, ou en cas de consommation alcoolique, il faut prendre en compte également, pour les benzodiazépines, la possibilité de majoration de l’effet dépresseur respiratoire lorsqu’elles sont associées avec des morphinomimétiques, d’autres benzodiazépines, ou du phénobarbital, et cela notamment chez le sujet âgé. Opioïdes La prise concomitante de benzodiazépines et autres médicaments hypnotiques sédatifs, y compris la zopiclone, et d’opioïdes augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison de l’addition des effets dépresseurs sur le système nerveux central. Les doses et la durée du traitement concomitant de benzodiazépines et d’opioïdes doivent être limitées (voir rubrique 4.4). Associations déconseillées + Alcool (boisson ou excipient) Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des benzodiazépines et apparentés. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool. + Sodium (oxybate de) Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Associations faisant l'objet de précautions d’emploi + Rifampicine Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la zopiclone par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique. Utiliser éventuellement un autre hypnotique. Associations à prendre en compte + Barbituriques Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage. + Autres hypnotiques Majoration de la dépression centrale. + Autres médicaments sédatifs Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. + Buprénorphine Avec la buprénorphine utilisée en traitement de substitution : risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale. Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites. + Clozapine Risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et/ou cardiaque. + Clarithromycine, érythromycine, télithromycine Légère augmentation des effets sédatifs de la zopiclone. + Kétoconazole, itraconazole, voriconazole Légère augmentation des effets sédatifs de la zopiclone. + Nelfinavir, inhibiteur de protéase boosté par ritonavir Légère augmentation des effets sédatifs de la zopiclone.

Grossesse De nombreuses données issues d'études de cohorte n'ont pas mis en évidence la survenue d'effets malformatifs lors d'une exposition aux benzodiazépines au cours du 1er trimestre de la grossesse. Cependant, dans certaines études épidémiologiques cas-témoins, une augmentation de la survenue de fentes labio-palatines a été observée avec les benzodiazépines. Selon ces données, l'incidence des fentes labio-palatines chez les nouveau-nés serait inférieure à 2/1000 après exposition aux benzodiazépines au cours de la grossesse alors que le taux attendu dans la population générale est de 1/1000.

• En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2ème et/ou 3ème trimestres de grossesse une diminution des mouvements actifs fœtaux et une variabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrits.
• Un traitement en fin de grossesse par benzodiazépines même à faibles doses, peut être responsable chez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troubles de la succion entraînant une faible prise de poids. Ces signes sont réversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie de la benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoire ou des apnées, et une hypothermie peuvent apparaître chez le nouveau-né. Par ailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, même en l'absence de signes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par une hyperexcitabilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenant à distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vie d'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci est longue. Compte tenu de ces données, par mesure de prudence, l’utilisation de la zopiclone est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme. En cas de prescription de la zopiclone à une femme en âge de procréer, celle-ci devrait être avertie de la nécessité de contacter son médecin si une grossesse est envisagée ou débutée afin qu'il réévalue l'intérêt du traitement. En fin de grossesse, s'il s'avère réellement nécessaire d'instaurer un traitement par la zopiclone, éviter de prescrire des doses élevées et tenir compte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemment décrits. Allaitement L'utilisation de ce médicament pendant l'allaitement est déconseillée.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence en utilisant la classification suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100) ; rare (≥ 1/10 000< 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Ils sont en rapport avec la dose ingérée et la sensibilité individuelle du patient. Affections psychiatriques

• Peu fréquent : agitation, cauchemars.
• Rare : modifications de la conscience, modifications de la libido, irritabilité, agressivité, agression, hallucinations.
• Fréquence indéterminée :tr o ubles du comportement, délire ou idées délirantes, accès de colère, nervosité, comportements complexes du sommeil incluant le somnambulisme (voir rubrique 4.4), dépendance physique et psychique même à doses thérapeutiques avec syndrome de sevrage ou de rebond à l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4), confusion, insomnie, tension. Des symptômes de type psychotique, comportement inapproprié et autres troubles du comportement sont possibles au cours de la prise de benzodiazépines et apparentées. Dans de rares cas, elles peuvent être importantes. Ces symptômes sont plus susceptibles d'apparaître chez le sujet âgé et chez l'enfant. Dépression Une dépression latente peut se déclarer pendant un traitement par les benzodiazépines ou apparentées. Affections du système nerveux
• Fréquent : baisse de la vigilance voire somnolence (particulièrement chez le sujet âgé), dysgueusie.
• Peu fréquent : sensations ébrieuses, céphalées.
• Rare : amnésie antérograde, qui peut survenir aux doses thérapeutiques, le risque augmentant proportionnellement à la dose.
• Fréquence indéterminée : ataxie, paresthésie, troubles cognitifs tels que troubles de la mémoire, de l’attention et de la parole. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• Rare : dyspnée.
• Fréquence indéterminée : dépression respiratoire. Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• Rare : éruptions cutanées, prurit, urticaire. Affections musculo-squelettiques et systémiques
• Fréquence indéterminée : hypotonie musculaire. Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• Peu fréquent : asthénie. Affections du système immunitaire
• Très rare : angiœdème, réactions anaphylactiques. Affections oculaires
• Fréquence indéterminée : diplopie. Affections gastro-intestinales
• Fréquent : sécheresse buccale.
• Peu fréquent : nausée.
• Fréquence indéterminée : dyspepsie, vomissement. Affections hépatobiliaires
• Très rare : augmentation des transaminases et/ou des phosphatases alcalines sanguines pouvant exceptionnellement réaliser un tableau d'atteinte hépatique. Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• Rare : chute (particulièrement chez le sujet âgé) (voir rubrique 4.4). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Le pronostic vital peut être menacé, notamment dans les cas de poly‑intoxication impliquant d'autres dépresseurs du système nerveux central (y compris l'alcool). En cas de prise massive, les signes de surdosage se manifestent principalement par une dépression du système nerveux central pouvant aller de la somnolence jusqu'au coma, selon la quantité ingérée. Les cas bénins se manifestent par des signes de confusion mentale, une léthargie. Les cas plus sérieux se manifestent par une ataxie, une hypotonie, une hypotension, une dépression respiratoire, exceptionnellement un décès. En cas de surdosage oral antérieur à 1 heure, l'induction de vomissement sera pratiquée si le patient est conscient ou, à défaut, un lavage gastrique avec protection des voies aériennes. Passé ce délai, l'administration de charbon activé peut permettre de réduire l'absorption. Une surveillance particulière des fonctions cardio-respiratoires en milieu spécialisé est recommandée. L'hémodialyse n'est pas utile pour traiter un surdosage, du fait du large volume de distribution de la zopiclone. L'administration de flumazénil injectable peut être utile pour le diagnostic et/ou le traitement d'un surdosage intentionnel ou accidentel en benzodiazépines. L'antagonisme par le flumazénil de l'effet des benzodiazépines peut favoriser l'apparition de troubles neurologiques (convulsions), notamment chez le patient épileptique. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES