Valaciclovir Biogaran 500 mg

Infections à Virus Varicelle-Zona (VZV) VALACICLOVIR BIOGARAN est indiqué dans le traitement du zona et du zona ophtalmique chez l'adulte immunocompétent ( [voir rubrique 4.4](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0213124.htm#Rcp_4_4_Mises En Garde_2)). VALACICLOVIR BIOGARAN est indiqué dans le traitement du zona chez le patient adulte présentant une immunodépression légère ou modérée ( [voir rubrique 4.4](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0213124.htm#Rcp_4_4_Mises En Garde_2)). Infections à Virus Herpes simplex (HSV) VALACICLOVIR BIOGARAN est indiqué :

• dans le traitement et la prévention des infections cutanées et muqueuses à HSV, incluant: ole traitement du premier épisode d'herpès génital chez l'adulte et l'adolescent immunocompétents et l'adulte immunodéprimé, ole traitement des récurrences d'herpès génital chez l'adulte et l'adolescent immunocompétents et l'adulte immunodéprimé, ola prévention des récurrences d'herpès génital chez l'adulte et l'adolescent immunocompétents et l'adulte immunodéprimé.
• dans le traitement et la prévention des infections récurrentes oculaires à HSV chez l’adulte et l’adolescent immunocompétents et l’adulte immunodéprimé ( [voir rubrique 4.4](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0213124.htm#Rcp_4_4_Mises En Garde_2)). Les études cliniques n'ont été réalisées que chez des patients immunodéprimés infectés par le HSV, dont l'immunodépression était due au VIH ( [voir rubrique 5.1](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0213124.htm#Rcp_5_1_Prop Pharmacodynamie_4)). Infections à Cytomégalovirus (CMV) VALACICLOVIR BIOGARAN est indiqué en prophylaxie des infections et maladies à CMV, après transplantation d'organe, chez l'adulte et l'adolescent ( [voir rubrique 4.4](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0213124.htm#Rcp_4_4_Mises En Garde_2)).

Posologie Infections à Virus Varicelle-Zona (VZV) - zona et zona ophtalmique Une fois le diagnostic de zona établi, les patients doivent être informés de la nécessité de débuter le traitement le plus tôt possible. Aucune donnée n'est disponible concernant un traitement instauré plus de 72 heures après l'apparition des manifestations cutanées. Adulte immunocompétent Chez le patient immunocompétent, la posologie est de 1000 mg trois fois par jour pendant sept jours (soit une dose journalière totale de 3000 mg). Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe «Insuffisance rénale» ci-après). Adulte immunodéprimé Chez le patient immunodéprimé, la posologie est de 1000 mg trois fois par jour (soit une dose journalière totale de 3000 mg) pendant au moins sept jours et pendant deux jours suivant la formation des croûtes. Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe «Insuffisance rénale» ci-après). Chez le patient immunodéprimé, un traitement antiviral est recommandé dans la semaine suivant l'apparition de vésicules, ou alors à n'importe quel moment avant formation complète des croûtes. Traitement des infections à virus Herpes simplex (HSV) chez l'adulte et l'adolescent (≥ 12 ans) Adulte et adolescent (≥ 12 ans) immunocompétents La posologie est de 500 mg deux fois par jour (soit une dose journalière totale de 1000 mg). Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe «Insuffisance rénale» ci-après). Dans le cas des épisodes récurrents, la durée du traitement sera de trois à cinq jours. Dans le cas des premiers épisodes, lesquels peuvent être parfois plus sévères, il peut s'avérer nécessaire de prolonger la durée de traitement jusqu'à dix jours. Le patient doit débuter le traitement aussitôt que possible. De préférence, le traitement des épisodes récurrents doit débuter durant la phase prodromique ou dès l'apparition des premiers signes ou symptômes. Lorsqu'il est pris dès les premiers signes et symptômes d'une infection récurrente à HSV, VALACICLOVIR BIOGARAN peut empêcher la formation de lésions. Herpès labial Le valaciclovir administré à la dose de 2000 mg deux fois par jour pendant un jour constitue un traitement efficace de l'herpès labial (boutons de fièvre) chez l'adulte et l'adolescent. La seconde dose doit être prise environ 12 heures (mais jamais moins de 6 heures) après la première dose. Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe «Insuffisance rénale» ci-après). Le recours à ce schéma posologique impose une durée de traitement n'excédant pas un jour dans la mesure où il a été démontré que la prolongation du traitement au delà de cette période n'apporte aucun bénéfice clinique supplémentaire. Le traitement doit être instauré dès la survenue du tout premier symptôme de bouton de fièvre (par exemple: picotement, démangeaison ou sensation de brûlure). Adulte immunodéprimé La posologie recommandée dans le cadre du traitement des infections à HSV chez les adultes immunodéprimés est de 1000 mg deux fois par jour pendant au moins cinq jours, après évaluation de la sévérité de l'état clinique et du statut immunologique du patient. Dans le cas des premiers épisodes, lesquels peuvent être parfois plus sévères, il peut s'avérer nécessaire de prolonger la durée de traitement jusqu'à dix jours. Le patient doit débuter le traitement aussitôt que possible. Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe «Insuffisance rénale» ci-après). Pour un bénéfice clinique maximal, le traitement doit être instauré dans les 48 heures. Il est recommandé de surveiller étroitement l'évolution des lésions. Prévention des infections récurrentes à virus Herpes simplex (HSV) chez l'adulte et l'adolescent (≥ 12 ans) Adulte et adolescent (≥ 12 ans) immunocompétents La posologie est de 500 mg une fois par jour. Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe «Insuffisance rénale» ci-après). Le traitement doit faire l'objet d'une réévaluation 6 à 12 mois après son initiation. Adulte immunodéprimé La posologie est de 500 mg deux fois par jour. Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe « Insuffisance rénale » ci-après). Le traitement doit faire l'objet d'une réévaluation 6 à 12 mois après son initiation. Prophylaxie des infections et maladies à Cytomégalovirus (CMV) chez l'adulte et l'adolescent (≥ 12 ans) VALACICLOVIR BIOGARAN doit être administré à la dose de 2000 mg quatre fois par jour et ce traitement doit être instauré dès que possible après la transplantation. Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe « Insuffisance rénale » ci-après). La durée du traitement sera généralement de 90 jours, mais sera susceptible d'être prolongée chez les patients à haut risque. Populations particulières Sujet âgé Chez le sujet âgé, la possibilité d'une insuffisance rénale doit être envisagée et la posologie ajustée en conséquence (voir paragraphe « Insuffisance rénale » ci-après). Un apport hydrique suffisant doit être maintenu. Insuffisance rénale La prudence s'impose lors de l'administration de VALACICLOVIR BIOGARAN chez des patients présentant une altération de la fonction rénale. Un apport hydrique suffisant doit être maintenu. Chez ces patients, la posologie de VALACICLOVIR BIOGARAN doit être diminuée comme indiqué dans le Tableau 1 ci-après. Chez les patients sous hémodialyse intermittente, la dose de VALACICLOVIR BIOGARAN doit être administrée une fois la séance de dialyse terminée. La clairance de la créatinine doit être fréquemment contrôlée, en particulier lors des périodes de modification rapide de la fonction rénale, par exemple immédiatement après transplantation rénale ou prise du greffon. La poso

Hypersensibilité au valaciclovir, à l'aciclovir ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Réactions indésirables cutanées sévères (SCARs) Des cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) et de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), pouvant mettre en jeu le pronostic vital voire entraîner le décès, ont été rapportés en association avec le traitement par valaciclovir (voir rubrique 4.8). De plus, des cas de nécrolyse épidermique toxique (NET) et de syndrome de Stevens Johnson (SSJ) ont été rapportés chez des patients traités par aciclovir. Après administration, le valaciclovir est rapidement et presque complètement métabolisé en aciclovir, son principal métabolite (voir rubrique 5.2). Les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactions indésirables cutanées sévères et doivent demander immédiatement un avis médical en cas d’apparition de signes ou symptômes évocateurs. Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, le traitement par valaciclovir doit être immédiatement arrêté et un autre traitement envisagé (le cas échéant). Si le patient a développé une réaction indésirable cutanée sévère telle que SSJ, NET, DRESS ou PEAG avec l'utilisation de valaciclovir, le traitement par valaciclovir ou aciclovir ne doit en aucun cas être repris chez ce patient. Etat d'hydratation Chez les patients à risque de déshydratation, en particulier le sujet âgé, des précautions doivent être prises pour assurer un apport hydrique suffisant. Utilisation chez l'insuffisant rénal et chez le sujet âgé L'aciclovir étant éliminé par voie rénale, la dose de valaciclovir devra être diminuée chez les patients insuffisants rénaux ( [voir rubrique 4.2](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0213124.htm#Rcp_4_2_Poso Admin_1)). Les patients âgés sont susceptibles de présenter une fonction rénale diminuée; par conséquent, la nécessité d'une réduction de la dose doit être envisagée dans cette population de patients. Les patients âgés et les patients ayant une insuffisance rénale sont exposés à un risque accru de survenue d'effets indésirables d'ordre neurologique et doivent par conséquent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter tout signe évocateur de ces effets. Dans les cas rapportés, ces réactions étaient généralement réversibles à l'arrêt du traitement ( [voir rubrique 4.8](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0213124.htm#Rcp_4_8_Effets Indesirables_3)). Administration de doses plus élevées de valaciclovir chez l'insuffisant hépatique et le transplanté hépatique Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de doses plus élevées de valaciclovir (4000 mg ou plus par jour) chez les patients atteints d'une maladie hépatique. Aucune étude spécifique sur l'utilisation du valaciclovir n'ayant été menée chez les transplantés hépatiques, la prudence s'impose en cas d'administration de doses quotidiennes supérieures à 4000 mg chez ces patients. Utilisation dans le traitement du zona La réponse clinique doit faire l'objet d'une surveillance étroite, en particulier chez les patients immunodéprimés. Un traitement antiviral par voie intraveineuse doit être envisagé lorsque la réponse au traitement oral est jugée insuffisante. Chez les patients présentant une forme compliquée de zona, c'est-à-dire avec atteinte viscérale, zona disséminé, neuropathies motrices, encéphalites et complications cérébro-vasculaires, un traitement antiviral par voie intraveineuse doit être administré. De plus, chez les patients immunodéprimés présentant un zona ophtalmique ou chez les patients à risque élevé de dissémination de la maladie et d'atteinte viscérale, un traitement antiviral par voie intraveineuse doit être administré. Transmission de l'herpès génital Il faut recommander aux patients, même s'ils sont déjà sous traitement antiviral, de ne pas avoir de rapports sexuels en cas de symptômes. Pendant le traitement antiviral préventif, bien que la fréquence de l'excrétion virale soit significativement réduite, le risque de transmission reste toujours possible. Par conséquent, il est recommandé aux patients, en plus du traitement par valaciclovir, d'avoir des relations sexuelles protégées. Utilisation dans les infections oculaires à HSV La réponse clinique doit faire l'objet d'une surveillance étroite chez ces patients. Un traitement antiviral par voie intraveineuse doit être envisagé lorsque la réponse au traitement oral est jugée insuffisante. Utilisation dans les infections à CMV Les données sur l'efficacité du valaciclovir issues de patients transplantés (~200) à risque élevé de maladie à CMV (par exemple, donneurs CMV positif/receveur CMV négatif ou utilisation d'un traitement d'induction par globuline anti-thymocyte) indiquent que valaciclovir ne doit être utilisé chez ces patients que si l'utilisation du valganciclovir ou du ganciclovir est exclue pour des raisons de sécurité. Les doses élevées de valaciclovir nécessaires dans la prophylaxie du CMV peuvent entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables, incluant des anomalies neurologiques, comparativement à des doses plus faibles administrées dans d'autres indications ( [voir rubrique 4.8](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0213124.htm#Rcp_4_8_Effets Indesirables_3)). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter d'éventuelles modifications de la fonction rénale et d'ajuster les doses en conséquence ( [voir rubrique 4.2](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0213124.htm#Rcp_4_2_Poso Admin_1)).

L'administration concomitante de valaciclovir et de médicaments néphrotoxiques doit faire l'objet d'une attention particulière, notamment chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, et justifie une surveillance régulière de la fonction rénale. Cela s'applique pour l'administration concomitante avec les aminosides, les organoplatines, les produits de contraste iodés, le méthotrexate, la pentamidine, le foscarnet, la ciclosporine et le tacrolimus. L'aciclovir est éliminé principalement sous forme inchangée dans les urines, par sécrétion tubulaire rénale active. Après administration de 1000 mg de valaciclovir, la cimétidine et le probénécide, via l'inhibition de la sécrétion rénale active de l'aciclovir, diminuent la clairance rénale de l'aciclovir et augmentent l'ASC de l'aciclovir d'environ 25 % et 45 %, respectivement. L'administration concomitante de cimétidine et de probénécide en association avec le valaciclovir induit une augmentation de l'ASC de l'aciclovir de l'ordre de 65 %. La co-administration d'autres médicaments (dont le ténofovir) ayant une action compétitive ou inhibitrice sur la sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations d'aciclovir de par ce mécanisme. De même, l'administration de valaciclovir peut induire une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments administrés en association. Chez les patients exposés à des doses plus élevées d'aciclovir, à partir du valaciclovir (comme par exemple aux doses utilisées dans le traitement du zona ou dans la prophylaxie des infections à CMV), la prudence s'impose lors de l'administration concomitante de traitements inhibant la sécrétion tubulaire rénale active. Une augmentation des ASC plasmatiques d'aciclovir et du métabolite inactif du mycophénolate mofétil, un agent immunosuppresseur utilisé chez les patients transplantés, a été mise en évidence lorsque ces deux médicaments sont co-administrés. Aucune modification des concentrations maximales ou des ASC n'a été observée lors d'une co-administration de valaciclovir et de mycophénolate mofétil chez des volontaires sains. L'expérience clinique concernant cette association reste limitée.

Grossesse Un nombre limité de données sur l'utilisation de valaciclovir et un nombre modéré sur l'utilisation de l'aciclovir pendant la grossesse sont disponibles à partir des registres de grossesse (ayant documenté les issues de grossesse chez des femmes exposées au valaciclovir et à l'aciclovir oral ou intraveineux (métabolite actif du valaciclovir); 111 et 1246 issues de grossesse (29 et 756 cas exposés pendant le premier trimestre de grossesse, respectivement) et les données post-commercialisation n'ont mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né). Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité du valaciclovir sur la reproduction ( [voir rubrique 5.3](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0213124.htm#Rcp_5_3_Securite Preclinique_6)). Le valaciclovir ne doit être utilisé chez la femme enceinte que si le bénéfice escompté est supérieur aux risques potentiels. Allaitement L'aciclovir, qui constitue le principal métabolite du valaciclovir, est excrété dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques de valaciclovir, aucun effet sur le nouveau-né/nourrisson allaité n'est attendu puisque la dose ingérée par ce dernier représente moins de 2 % de la dose thérapeutique d'aciclovir intraveineux utilisée dans le traitement de l'herpès néonatal ( [voir rubrique 5.2](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0213124.htm#Rcp_5_2_Prop Pharmacocinetique_5)). Le valaciclovir doit être utilisé avec précaution lors de l'allaitement et uniquement si nécessaire. Fertilité Le valaciclovir n'a pas affecté la fertilité chez des rats traités par voie orale. A des doses élevées d'aciclovir par voie parentérale, une atrophie testiculaire et une aspermatogénèse ont été observées chez les rats et les chiens. Aucune étude sur la fertilité humaine n'a été réalisée, mais chez 20 patients après 6 mois de traitement quotidien par 400 à 1000 mg d'aciclovir, aucune modification n'a été observée, au niveau de la numération, de la mobilité ou encore de la morphologie des spermatozoïdes.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportées par les patients traités par le valaciclovir dans les études cliniques étaient les céphalées et les nausées. Des effets indésirables plus graves, tels qu’un purpura thrombopénique thrombotique/syndrome hémolytique urémique, une insuffisance rénale aiguë, des troubles neurologiques et une réaction de type SCARs (voir rubrique 4.4), sont présentées plus en détail dans d’autres rubriques de ce document. Les effets indésirables sont listés ci-dessous, par classe de système d’organe et par fréquence. Les catégories de fréquence utilisées pour classer ces effets indésirables sont les suivantes : Très fréquent > 1/10, Fréquent > 1/100 à < 1/10, Peu fréquent > 1/1 000 à < 1/100, Rare > 1/10 000 à < 1/1 000, Très rare <1/10 000 Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). La catégorie de fréquence associée à chaque effet indésirable a été établie d’après les données issues des essais cliniques, lorsque l’existence d’une association avec valaciclovir était démontrée. Les données de sécurité d’emploi issues des études cliniques sont basées sur 5855 patients exposés au valaciclovir dans de multiples indications (traitement du zona, traitement/prévention de l’herpès génital et traitement de l’herpès labial). Données issues des essais cliniques Affections du système nerveux Très fréquent : Céphalées Affections gastro-intestinales Fréquent : Nausées Données depuis la commercialisation Affections hématologiques et du système lymphatique Peu fréquent : Leucopénie, thrombopénie Les cas de leucopénie ont été rapportés principalement chez des patients immunodéprimés. Affections du système immunitaire Rare : Anaphylaxie Affections psychiatriques et affections du système nerveux Fréquent : Sensations de vertiges Peu fréquent : Confusion, hallucinations, altération de la conscience, tremblements, agitation Rare : Ataxie, dysarthrie, convulsions, encéphalopathie, coma, symptômes psychotiques, délire. Les troubles neurologiques, parfois sévères, peuvent être liés à une encéphalopathie et comprennent une confusion mentale, une agitation, des convulsions, des hallucinations et un coma. Ces événements sont généralement réversibles et observés habituellement chez des patients présentant une insuffisance rénale ou d'autres facteurs prédisposants (voir rubrique 4.4). Chez les patients ayant une transplantation d'organe, traités à des doses élevées de valaciclovir (8000 mg par jour) dans le cadre d’une prophylaxie des infections à CMV, des réactions neurologiques ont été observées plus fréquemment que chez les patients recevant des doses plus faibles, utilisées dans d’autres indications. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Peu fréquent : Dyspnée Affections gastro-intestinales Fréquent : Vomissements, diarrhées. Peu fréquent : Inconfort abdominal Affections hépatobiliaires Peu fréquent : Augmentations réversibles des résultats des tests du bilan hépatique (par exemple : bilirubine et enzymes hépatiques). Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent : Eruptions cutanées incluant photosensibilité, prurit Peu fréquent : Urticaire Rare : Angiœdème Très rare : pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) (voir rubrique 4.4) Fréquence indéterminée : nécrolyse épidermique toxique (NET)*, syndrome de Stevens Johnson (SSJ)*(voir rubrique 4.4) *Ces événements ont été rapportés avec l'aciclovir (voir rubrique 4.4) Affections du rein et des voies urinaires Peu fréquent : Douleur rénale, hématurie (souvent associée à d’autres événements rénaux) Rare : Altération de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë (notamment chez les sujets âgés ou chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, recevant des doses supérieures aux doses recommandées). La douleur rénale peut être associée à une insuffisance rénale. La survenue de précipitation intratubulaire de cristaux d’aciclovir dans le rein a également été rapportée. Un apport hydrique adéquat doit être assuré tout au long du traitement (voir rubrique 4.4). Fréquence indéterminée : Néphrite tubulo-interstitielle Informations supplémentaires pour des populations particulières Des cas d’insuffisance rénale, d'anémie hémolytique microangiopathique et de thrombopénie (parfois observés en association) ont été rapportés chez des adultes sévèrement immunodéprimés, en particulier chez ceux qui présentaient une maladie VIH à un stade avancé, traités à des doses élevées de valaciclovir (8000 mg par jour) pendant une période de temps prolongée dans des essais cliniques. Ces événements ont également été observés chez des patients non traités par le valaciclovir et présentant les mêmes pathologies sous-jacentes et concomitantes. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

Signes et symptômes Une insuffisance rénale aiguë ainsi que des symptômes neurologiques, parmi lesquels une confusion, des hallucinations, une agitation, une altération de la conscience et un coma, ont été rapportés chez les patients avec un surdosage en valaciclovir. Des nausées et des vomissements peuvent également survenir. La prudence est de rigueur afin d'éviter tout surdosage accidentel. De nombreux cas rapportés concernaient des patients insuffisants rénaux et des patients âgés recevant des surdosages répétés, en raison de l'absence d'adaptation posologique appropriée. Traitement Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite visant à détecter tout signe de toxicité. L'hémodialyse accroît de façon significative l'élimination de l'aciclovir de la circulation sanguine et pourra de ce fait être envisagée comme option de prise en charge en cas de surdosage symptomatique. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES