Estreva 0

Traitement Hormonal Substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées. L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

ESTREVA 0,1 %, gel, est présenté en flacon-tube avec pompe doseuse. Il peut être nécessaire d'amorcer la pompe lors de la première utilisation d'un nouveau flacon. La première dose pouvant ne pas être exacte, il est conseillé de l'éliminer. Chaque pression délivre 0,5 g de gel, soit 0,5 mg d'estradiol. Posologie La posologie moyenne est de 1,5 g de gel par jour, soit 3 doses consécutives, pendant 24 à 28 jours. La posologie de départ est de 0,5 g de gel par jour, pendant 24 à 28 jours. Cette posologie de départ peut être adaptée aux besoins de chaque patiente. La posologie individuelle peut être comprise entre 0,5 et 3 g de gel par jour. Pour débuter ou poursuivre un traitement des symptômes post-ménopausiques, il convient d'utiliser la dose minimale efficace pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4). Chez les femmes ayant un utérus intact, la prise concomitante d’un progestatif pendant au moins 12 à 14 jours par cycle est essentielle pour prévenir le développement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène. Pour plus d’informations, veuillez-vous référer à la rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » - Hyperplasie de l’endomètre. Chez les femmes hystérectomisées, sauf en cas de précédent diagnostic d’endométriose, l’adjonction d’un progestatif n’est pas recommandée. Deux schémas thérapeutiques peuvent être utilisés :

1. Cyclique : traitement pendant 24 à 28 jours, suivi d'une période d'arrêt du traitement de 2 à 7 jours. Le progestatif doit être administré au minimum pendant les 12 derniers jours du traitement par estradiol chez les femmes non hystérectomisées. Des hémorragies de privation peuvent apparaître pendant cette période.
2. Continu : sans période d'arrêt du traitement. Chez les femmes non hystérectomisées, le progestatif doit être administré pendant au moins 12 jours par mois. Des hémorragies de privation peuvent apparaître à l'arrêt du progestatif. Un traitement continu, non cyclique, peut être recommandé en cas de réapparition de symptômes marqués de déficit en estrogènes au cours de la période sans traitement. Mode d’administration La surface d'application doit être l'équivalent de deux fois la taille d'une main. Le gel sera appliqué par la patiente sur une peau propre, sèche et intacte, de préférence après la toilette, le matin ou le soir, sur le ventre, les cuisses, les bras ou les épaules. Le gel ne doit pas être appliqué sur les seins ni sur les muqueuses. Le contact avec les yeux doit être évité. Le massage est inutile, mais il est recommandé d'attendre 2 minutes avant d'enfiler un vêtement. Le gel ne tache pas. Se laver les mains après l'application. L'oubli d'une dose peut favoriser la survenue de métrorragies et de spottings. Les patients doivent être informés que les enfants ne doivent pas être au contact avec la zone du corps sur laquelle le gel d'estradiol a été appliqué (voir rubrique 4.4).

• Cancer du sein connu, passé ou suspecté.
• Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (cancer endométrial, etc.).
• Hémorragie génitale non diagnostiquée.
• Hyperplasie endométriale non traitée.
• Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).
• Troubles thrombophiliques connus (par exemple, déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4.)
• Maladie thromboembolique artérielle en évolution ou récente (angor, infarctus du myocarde, etc.).
• Maladie hépatique aiguë, ou antécédents de maladie hépatique, tant que les fonctions hépatiques ne se sont pas revenues à la normale.
• Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Porphyrie.

Dans le traitement des symptômes postménopausiques, le THS (traitement hormonal substitutif) ne doit être initié qu'en présence de symptômes affectant défavorablement la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation soigneuse des risques et des bénéfices doit être effectuée au moins une fois par an, et le THS ne doit être poursuivi que si le bénéfice attendu dépasse le risque. Les données concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du faible risque absolu chez les femmes jeunes, le rapport bénéfice/risque dans cette population peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées. Examen médical et surveillance Avant d'initier ou de réintroduire un THS, les antécédents médicaux personnels et familiaux complets doivent être examinés. L'examen physique (pelvien et mammaire) doit être guidé par ces informations, ainsi que par les contre-indications et les précautions d'emploi du produit. Pendant le traitement, il est recommandé de réaliser des contrôles périodiques, de fréquence et de nature déterminées au cas par cas. Les femmes doivent être informées des types de modifications mammaires devant être signalés à leur médecin ou infirmier/ère (voir « Cancer du sein » ci-dessous). Des examens, incluant les outils d'imagerie appropriés tels que la mammographie, doivent être conduits conformément aux pratiques en vigueur pour le dépistage, adaptées aux besoins cliniques de chaque patiente. Affections nécessitant une surveillance Si l'une des affections suivantes est présente, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente doit être étroitement surveillée. Il convient de tenir compte du fait que ces affections peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par ESTREVA 0,1 %, gel, en particulier :

• le léiomyome (fibromes utérins) ou l'endométriose ;
• les facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voir ci-après) ;
• les facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, notamment en cas de cancer du sein chez des apparentées du 1er degré ;
• l’hypertension ;
• les atteintes hépatiques (p. ex., adénome hépatique) ;
• le diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire ;
• la cholélithiase ;
• la migraine ou céphalée (sévère) ;
• le lupus érythémateux disséminé ;
• un antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-après) ;
• l'épilepsie ;
• l'asthme ;
• l'otospongiose. Motifs d'arrêt immédiat du traitement Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de découverte d'une contre-indication ou dans les situations suivantes :
• Jaunisse ou dégradation de la fonction hépatique.
• Augmentation significative de la pression artérielle.
• Nouvelle survenue de céphalée migraineuse.
• Grossesse. Hyperplasie et carcinome de l'endomètre
• Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie et de carcinome de l'endomètre est majoré lors de l'administration d'œstrogènes seuls pendant de longues périodes. La majoration rapportée du risque de cancer endométrial chez les utilisatrices d'œstrogènes seuls est 2 à 12 fois supérieure à celui des non-utilisatrices, en fonction de la durée du traitement et de la dose d'œstrogènes (voir rubrique 4.8). Après l'arrêt du traitement, ce risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.
• L'ajout cyclique d'un progestatif pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou le traitement estroprogestatif combiné en continu chez les femmes non hystérectomisées prévient le risque excédentaire associé au THS à base d'œstrogènes seuls.
• Pour des doses orales d’estradiol > 2 mg, d’œstrogènes conjugués équins > 0,625 mg et patches > 50 µg/jour, la sécurité conférée à l’endomètre par l’adjonction d’un progestatif n’a pas été démontrée.
• Des métrorragies et de légers saignements vaginaux (spottings) peuvent survenir pendant les premiers mois du traitement. Si ces événements débutent un certain temps après l'initiation du traitement ou persistent après l'arrêt du traitement, leurs causes doivent être recherchées, avec notamment une biopsie endométriale pour éliminer une lésion maligne endométriale.
• Sans opposition, la stimulation estrogénique peut conduire à une transformation prémaligne ou maligne dans les foyers résiduels d'endométriose. Pour cette raison, l'association d'un progestatif au traitement estrogénique substitutif doit être envisagée chez les femmes ayant subi une hystérectomie en raison d'une endométriose, en cas d'endométriose résiduelle. Cancer du sein Les données disponibles montrent une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif ou chez celles prenant un THS à base d'estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement. Traitement estroprogestatif combiné L’essai randomisé contrôlé versus placebo, « Women's Health Initiative study » (WHI), et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives, montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné, apparaissant au bout d’environ 3 (1-4) ans de traitement (voir rubrique 4.8). Traitement estrogénique seul L'essai WHI n'a pas montré d'augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des oestrogènes seuls comme THS. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chez les femmes utilisatrices d'associations estroprogestatives (voir rubrique 4.8). Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus. Le THS, en particulier l'association estroprogestative, augmente la densité des

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de substances connues pour induire les enzymes du métabolisme, en particulier les enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz). Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus pour être de puissants inhibiteurs, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( Hypericum Perforatum) peuvent induire le métabolisme des estrogènes. L'administration transdermique évite l'effet de premier passage hépatique : par conséquent, les estrogènes administrés par cette voie peuvent être moins affectés par les inducteurs enzymatiques que les hormones administrées par voie orale. Cliniquement, l'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à des modifications du profil des saignements utérins. Effet des THS œstrogéniques sur d’autres médicaments Il a été démontré que les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes diminuent de manière significative les concentrations plasmatiques de lamotrigine en cas d'administration concomitante, en raison de l'induction de la glucuronidation de la lamotrigine. Cela peut réduire le contrôle des crises d’épilepsie. Bien que l'interaction potentielle entre le traitement hormonal substitutif et la lamotrigine n'ait pas été étudiée, une interaction similaire est attendue, ce qui peut conduire à une réduction du contrôle des crises d'épilepsie chez les femmes qui prennent les deux médicaments en même temps. Interactions pharmacodynamiques Au cours des essais cliniques sur le traitement de l’infection par le VHC par l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine, les élévations du taux d’ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Des élévations du taux d’ALAT ont également été observées chez les patientes traitées par glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir, utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des œstrogènes autres que l’éthinylestradiol, comme l’estradiol, et l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine, la fréquence des élévations du taux d’ALAT était similaire à celle observée chez les femmes n’utilisant aucun œstrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres œstrogènes, il convient d’être prudent en cas de co-administration avec les associations médicamenteuses suivantes : ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine, glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (voir rubrique 4.4).

Grossesse ESTREVA 0,1 %, gel n'est pas indiqué pendant la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par ESTREVA 0,1 %, gel impose l'arrêt immédiat du traitement. A ce jour, les résultats de la plupart des études épidémiologiques portant sur l'exposition fœtale accidentelle aux estrogènes n'indiquent pas d'effet tératogène ni fœtotoxique. Allaitement ESTREVA 0,1 %, gel n'est pas indiqué au cours de l'allaitement.

Les effets indésirables graves associés à l’utilisation de traitement hormonal substitutif sont également mentionnés dans la rubrique 4.4. Liste tabulée des effets indésirables Le tableau ci-dessous liste les effets indésirables rapportés chez des utilisatrices de traitement hormonal substitutif (THS) par classe de systèmes d’organes ( Med DRA SOCs).

Le terme Med DRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction, ses synonymes et troubles associés. Risque de cancer du sein

• Une augmentation du risque de cancer du sein, pouvant aller jusqu'à un facteur 2, est observée chez les femmes prenant une association estroprogestative depuis plus de 5 ans.
• L'augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estroprogestatives.
• Le niveau de risque dépend de la durée d’utilisation (voir rubrique 4.4). Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande méta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentées ci-après. Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives - Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)

Etudes WHI aux Etats-Unis : risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

Risque de cancer de l'endomètre Femmes ménopausées non hystérectomisées Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1 000 femmes non hystérectomisées n'utilisant pas de THS. Chez les femmes non hystérectomisées, l'utilisation d'estrogènes seuls n'est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l'endomètre (voir rubrique 4.4). Selon la durée d'utilisation d'estrogènes seuls et la dose d'estrogènes, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dans les études épidémiologiques était comprise entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans. L'ajout d'un progestatif au traitement par un estrogène seul pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir cette augmentation du risque. Dans l'étude Million Women Study, l'utilisation de cinq ans de THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)). Risque de cancer ovarien L'utilisation d'un THS par œstrogènes seuls ou par une association d'œstrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentatio

Les études de toxicité aiguë n’indiquent pas un risque d’effets indésirables graves en cas de prise accidentelle d’un multiple de la dose thérapeutique journalière. Un surdosage est peu probable avec une application transdermique. Des nausées, des vomissements et des saignements de retrait peuvent survenir chez certaines femmes. Il n’y a aucun antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES