Actilyse

Traitement thrombolytique de l'infarctus du myocarde (IDM) aigu.

• Schéma thérapeutique dit"accéléré" (90 minutes) (voir rubrique 4.2) : destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes.
• Schéma thérapeutique dit "des 3 heures"(voir rubrique 4.2) : destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté entre 6 et 12 heures après l'apparition des symptômes, à condition que l'indication soit évidente. L'altéplase permet de réduire le taux de mortalité à 30 jours après infarctus du myocarde. Traitement thrombolytique après embolie pulmonaire (EP) massive à la phase aiguë avec instabilité hémodynamique. Le diagnostic devra être confirmé dans la mesure du possible par des méthodes objectives (angiographie, scanner). Il n'existe pas de preuve d'un bénéfice en termes de morbi-mortalité dans cette indication. Traitement thrilbolytique de l’accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique à la phase aiguë dans les 4 heures 30 suivant le dernier moment où le patient a été vu en bonne santé, et après exclusion d’une hémorragie intracrânienne.

ACTILYSE doit être prescrit par des médecins familiarisés avec l’utilisation des traitements thrombolytiques et ayant à leur disposition les moyens de surveillance adéquats. Le traitement par ACTILYSE devra être instauré aussitôt que possible après l'apparition des symptômes. Les recommandations suivantes concernant la posologie doivent être appliquées : Infarctus du myocarde à la phase aiguë Posologie a) Schéma posologique dit "accéléré" (90 minutes) adapté aux patients à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde pouvant être traités dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes. Chez les patients de poids corporel ≥ 65 kg :

| | Volume à administrer en fonction de la concentration d'altéplase | | --- | --- | --- | | 1 mg/ml | 2 mg/ml | | Bolus intraveineux de 15 mg, suivi immédiatement par | 15 ml | 7,5 ml | | Perfusion intraveineuse à débit constant de 50 mg sur les 30 premières minutes, immédiatement suivi par | 50 ml | 25 ml | | Perfusion intraveineuse à débit constant de 35 mg sur 60 minutes, sans dépasser la dose maximale totale de 100 mg | 35 ml | 17,5 ml |

Chez les patients de poids corporel < 65 kg, la dose totale doit être adaptée en fonction du poids selon le schéma d’administration suivant :

| | Volume à administrer en fonction de la concentration d'altéplase | | --- | --- | --- | | 1 mg/ml | 2 mg/ml | | Bolus intraveineux de 15 mg, suivi immédiatement par | 15 ml | 7,5 ml | | Perfusion intraveineuse à débit constant, de 0,75 mg/kg de poids corporel (pc) sur les 30 premières minutes, suivi immédiatement par | 0,75 ml/kg pc | 0,375 ml/kg pc | | Perfusion intraveineuse à débit constant, de 0,5 mg/kg de poids corporel (pc) sur 60 minutes | 0,5 ml/kg pc | 0,25 ml/kg pc |

b) Schéma posologique dit "des 3 heures" adapté aux patients souffrant d’un infarctus du myocarde en phase aiguë, chez qui le traitement est mis en œuvre entre la 6e et la 12e heure suivant l'apparition des symptômes. Chez les patients de poids corporel ≥ 65 kg :

| | Volume à administrer en fonction de la concentration d'altéplase | | --- | --- | --- | | 1 mg/ml | 2 mg/ml | | Bolus intraveineux de 10 mg, suivi immédiatement par | 10 ml | 5 ml | | Perfusion intraveineuse à débit constant de 50 mg sur les 60 premières minutes, suivi immédiatement par | 50 ml | 25 ml | | Perfusion intraveineuse à débit constant de 40 mg sur 2 heures jusqu’à une dose maximale totale de 100 mg | 40 ml | 20 ml |

Chez les patients de poids corporel < 65 kg :

| | Volume à administrer en fonction de la concentration d'altéplase | | --- | --- | --- | | 1 mg/ml | 2 mg/ml | | Bolus intraveineux de 10 mg, suivi immédiatement par | 10 ml | 5 ml | | Perfusion intraveineuse à débit constant sur 3 heures, jusqu’à la dose maximale totale de 1,5 mg/kg pc | 1,5 ml/kg pc | 0,75 ml/kg pc |

Traitements associés Un traitement adjuvant anti-thrombotique est recommandé conformément aux recommandations internationales actuelles concernant la prise en charge des patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST. Mode d’administration La solution reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse et doit être utilisée immédiatement. Le flacon de 2 mg d’altéplase n’est pas adapté pour une utilisation dans cette indication. Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6. Embolie pulmonaire massive à la phase aiguë Posologie Chez les patients de poids corporel ≥ 65 kg : Une dose totale de 100 mg d’altéplase doit être administrée en 2 heures. L'expérience acquise porte essentiellement sur le schéma posologique suivant :

| | Volume à administrer en fonction de la concentration d'altéplase | | --- | --- | --- | | 1 mg/ml | 2 mg/ml | | Bolus intraveineux de 10 mg sur 1 à 2 minutes, suivi immédiatement par | 10 ml | 5 ml | | Perfusion intraveineuse à débit constant de 90 mg sur 2 heures jusqu’à une dose maximale de 100 mg | 90 ml | 45 ml |

Chez les patients de poids corporel < 65 kg :

| | Volume à administrer en fonction de la concentration d'altéplase | | --- | --- | --- | | 1 mg/ml | 2 mg/ml | | Bolus intraveineux de 10 mg sur 1 à 2 minutes, suivi immédiatement par | 10 ml | 5 ml | | Perfusion intraveineuse à débit constant sur 2 heures jusqu’à la dose maximale totale de 1,5 mg/kg pc | 1,5 ml/kg pc | 0,75 ml/kg pc |

Traitement associé Après le traitement par ACTILYSE, une héparinothérapie doit être instaurée (ou reprise) si la valeur du TCA est inférieure à deux fois la limite supérieure de la normale. La perfusion doit être ajustée afin d'obtenir un TCA de 50 à 70 secondes (1,5 à 2,5 fois la valeur de référence). Mode d’administration La solution reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse et doit être utilisée immédiatement. Le flacon de 2 mg d’altéplase n’est pas adapté pour une utilisation dans cette indication. Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6. Accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë L’instauration et le suivi du traitement doivent être réalisés sous la responsabilité d’un médecin formé et expérimenté en pathologie neurovasculaire (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le traitement par ACTILYSE doit être initié, chez les adultes et les adolescents âgés de 16 ans ou plus (voir rubriques 4.3 et 4.4), le plus tôt possible dans les 4 heures 30 suivant le dernier moment où le patient a été vu en bonne santé, et après exclusion d’une hémorragie intracrânienne par des techniques d’imagerie adaptées. L’effet du traitement étant temps-dépendant, l’instauration précoce du traitement augmente les chances d’évolution favorable. Au-delà de 4h30 après l’apparition des symptômes, l’administration d’ACTILYSE est associée à un rapport bénéfice/risque défavorable, ACTILYSE ne doit donc pas être administré (voir rubrique 5.1). Posologie La posologie totale recommandée est de 0,9 m

Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Contre-indications dans l’infarctus du myocarde à la phase aiguë, dans l’embolie pulmonaire massive à la phase aiguë et dans l’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë ACTILYSE est contre-indiqué dans toutes les situations associées à un risque élevé de saignement :

• trouble hémorragique significatif actuel ou au cours des six derniers mois,
• diathèse hémorragique connue,
• hémorragie sévère ou potentiellement dangereuse, manifeste ou récente,
• antécédents de lésion du système nerveux central (par exemple néoplasie, anévrisme, intervention chirurgicale intracérébrale ou intra-rachidienne),
• accouchement récent (moins de 10 jours), ponction récente d'un vaisseau non accessible à la compression (par exemple, ponction de la veine sous-clavière ou jugulaire),
• hypertension artérielle sévère non contrôlée (voir rubrique 4.4),
• endocardite bactérienne, péricardite,
• pancréatite aiguë,
• ulcères gastro-intestinaux actifs , varices œsophagiennes,anévrisme artériel connu et/ou de malformations artérielles ou veineuses,
• néoplasie majorant le risque hémorragique,
• hépatopathie sévère, y compris insuffisance hépatique, cirrhose, hypertension portale (varices œsophagiennes) et hépatite évolutive,
• intervention chirurgicale ou traumatismes importants au cours des 3 derniers mois. Contre-indications complémentaires dans l’indication d’infarctus du myocarde à la phase aiguë et dans l’embolie pulmonaire massive à la phase aiguë
• tout antécédent connu d’accident vasculaire cérébral hémorragique ou d’origine inconnue,
• antécédents connus d’accident vasculaire cérébral ischémique ou d’accident ischémique transitoire (AIT) au cours des six mois précédents, sauf si l’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë est survenu dans les 4h30 précédentes.
• Traitement par des anticoagulants oraux à dose efficace (par exemple antagonistes de la vitamine K avec un INR > 1,3) (voir rubrique 4.4) Contre-indications complémentaires dans l’indication d’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë
• déficit neurologique mineur ou symptômes s’améliorant rapidement avant l’initiation du traitement,
• accident vasculaire cérébral jugé sévère d’après l’examen clinique (par exemple NIHSS > 25) et/ou l’examen d’imagerie réalisé à l’aide d’une technique adaptée ,
• antécédents connus ou suspicion d'hémorragie intracrânienne
• signes d’hémorragie intracrânienne (HIC) au scanner,
• symptômes suggérant une hémorragie sous-arachnoïdienne, même si la tomodensitométrie est normale ,
• traitement par des anticoagulants oraux à dose efficace (par exemple antagonistes de la vitamine K avec un INR > 1,7) (voir rubrique 4.4)
• administration d’héparine au cours des 48 heures précédentes avec TCA (temps de céphaline + activateur) dépassant la limite supérieure de la normale,
• antécédents d’AVC et de diabète concomitant ,
• antécédent d’accident vasculaire cérébral au cours des 3 derniers mois,
• numération plaquettaire inférieure à 100 000/mm3,
• pression artérielle systolique > 185 mm Hg ou pression artérielle diastolique > 110 mm Hg, lorsque la pression artérielle ne peut être réduite en dessous de ces limites par une prise en charge rigoureuse
• glycémie < 50 mg/d L (voir rubrique 4.4) ou > 400 mg/d L (< 2,8mmol/l ou > 22,2 mmol/l). Utilisation chez l’enfant, l’adolescent ACTILYSE n’est pas indiqué pour le traitement de l’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë chez les enfants âgés de moins de 16 ans (pour les adolescents âgés de 16 ans ou plus, voir rubrique 4.4).

Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. La présentation appropriée d’ACTILYSE doit être choisie soigneusement et en accord avec l’utilisation prévue. Le flacon de 2 mg d’altéplase n’est pas adapté pour une utilisation à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde, de l’embolie pulmonaire massive à la phase aiguë ou de l’accident vasculaire cérébral ischémique (en raison d’un risque de sous-dosage important). Seuls les flacons de 10 mg, 20 mg et 50 mg sont indiqués pour ces utilisations. Il est recommandé d’administrer ACTILYSE au sein de structures disposant en permanence d’équipements et de traitements de réanimation. Hypersensibilité Les réactions d’hypersensibilité à médiation immunitaire associées à l’administration d’ACTILYSE peuvent être induites par la substance active altéplase ou à l’un des excipients. Aucune formation durable d’anticorps dirigés contre la molécule recombinante d’activateur tissulaire du plasminogène humain n’a été observée après le traitement. Il n’y a pas de données relatives à une réadministration d’ACTILYSE. Il existe également un risque de réactions d’hypersensibilité, médiées par un mécanisme non immunologique. La réaction d’hypersensibilité la plus fréquemment rapportée avec ACTILYSE est l’angio-œdème. Le risque peut être accru dans le cas d’un accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë et/ou par la prise d’un traitement concomitant à base d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (voir rubrique 4.5). Le risque d’angio-œdème doit être surveillé chez les patients traités avec ACTILYSE , pendant la perfusion et dans les 24 heures suivant la perfusion. En cas d’apparition d’une réaction d’hypersensibilité sévère (par ex. angio-œdème), la perfusion doit être interrompue et un traitement approprié instauré immédiatement. Cela peut inclure l’intubation. Saignement La complication la plus fréquemment rencontrée pendant le traitement par ACTILYSE est le saignement. L’utilisation concomitante d’autres substances actives agissant sur la coagulation ou la fonction plaquettaire peut contribuer aux saignements (voir rubrique 4.3) (voir rubrique 4.2 pour l’accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique à la phase aiguë). Durant le traitement par ACTILYSE, la fibrine est lysée, pouvant causer des saignements aux sites de ponction récente. Ainsi, tout traitement thrombolytique nécessite une attention particulière à tous les sites potentiels de saignements (incluant ceux faisant suite à l’insertion d’un cathéter, points de ponction artérielle ou veineuse, sièges d’incision et points de piqûre). L’utilisation de cathéters rigides, les injections intramusculaires et interventions non essentielles doivent être évitées durant le traitement par ACTILYSE. Le traitement fibrinolytique et le traitement concomitant par de l’héparine doit être interrompu immédiatement en cas de survenue d'un saignement potentiellement dangereux, en particulier d’une hémorragie cérébrale. En général, il n'est cependant pas nécessaire d'administrer des facteurs de coagulation en raison de la courte demi-vie de l'altéplase et de ses faibles effets sur ces facteurs de coagulation systémiques. Dans la plupart des cas, les saignements peuvent être contrôlés par une interruption des traitements thrombolytique et anticoagulant, par l’administration d’une solution de remplissage vasculaire ou par une pression manuelle sur le vaisseau lésé. On peut envisager de recourir à la protamine en cas d'administration d'héparine dans les 4 heures précédant la survenue de l’hémorragie. Chez les rares patients ne répondant pas à ces mesures conservatrices, l’utilisation appropriée de produits de transfusion peut être envisagée. Une transfusion de cryoprécipité, de plasma frais congelé ou de plaquettes peut être envisagée en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration. Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion de cryoprécipité est de 1 g/l. Les antifibrinolytiques constituent la dernière alternative thérapeutique. Le risque d'hémorragie intracrânienne est augmenté chez le sujet âgé, par conséquent, il y a lieu d'évaluer avec soin le rapport bénéfice/risque chez ce type de patient. L'utilisation de l'altéplase doit prendre soigneusement en compte les risques éventuels et le bénéfice thérapeutique attendu, en particulier dans les cas suivants :

• traumatismes mineurs récents, tels que biopsies, ponction de gros vaisseaux, injections intramusculaires
• réanimation cardio-pulmonaire ou massage cardiaque prolongé (> 2 minutes) ou traumatique.
• patients recevant un anticoagulant par voie orale : l’utilisation d’ACTILYSE peut être envisagée lorsque la dose ou le délai depuis la dernière prise du traitement anticoagulant rend peu probable un effet résiduel et si le(s) test(s) approprié(s) de l’activité anticoagulante du/des produit(s) concerné(s) ne montrent pas d’activité cliniquement significative sur le système de la coagulation (par exemple, un INR ≤ 1,3 (IDM aigu et EP) ou INR ≤ 1,7 (AVC ischémique) pour les antagonistes de la vitamine K ou, pour les autres anticoagulants oraux, un résultat au[x] test[s] approprié[s] ne dépassant pas la limite supérieure à la normale). Thromboembolie L’utilisation d’ACTILYSE peut augmenter le risque d’événements thromboemboliques chez les patients présentant un thrombus, par exemple un thrombus ventriculaire gauche (sténose mitrale ou fibrillation auriculaire, etc.). Population pédiatrique Il y a peu d'expérience de l'utilisation d’ACTILYSE chez les enfants et les adolescents. Lorsque ACTILYSE est envisagé comme traitement de l’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë chez des adolescents âgés de 16 ans ou plus, sélectionnés avec attention, le bénéfice du traitement doit être attentivement évalué de manière individuelle, par rapport aux risques encourus. Ce choix doit être discut

Aucune étude d’interaction entre ACTILYSE et des médicaments communément administrés lors de la phase aiguë de l’infarctus du myocarde, l’embolie pulmonaire massive à la phase aiguë et l’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë n’a été spécifiquement réalisée. + Médicaments agissant sur la coagulation/fonction plaquettaire Les produits agissant sur la coagulation ou ceux modifiant la fonction plaquettaire sont susceptibles d’accroître le risque hémorragique (qu’ils soient administrés avant, pendant ou après un traitement par alteplase). L’utilisation de ces produits doit être évitée dans les 24 heures suivant le traitement de l’AVC ischémique par ACTILYSE. Voir les rubriques 4.2, 4.3 et 4.4 pour l’utilisation de ces substances en prétraitement. + Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine L’administration concomitante d’IEC peut augmenter le risque de survenue d’une réaction d’hypersensibilité, voir rubrique 4.4. L’administration concomitante d’un antagoniste des récepteurs GPIIb/IIIa augmente le risque hémorragique.

Grossesse Les données sur l'administration d'altéplase à des femmes enceintes sont limitées. Des études non-cliniques réalisées avec l’altéplase à des doses plus élevées que celles utilisées chez l’homme ont révélé une immaturité fœtale et/ou une embryotoxicité secondaires à l’activité pharmacologique connue du produit. L’altéplase n’est pas considéré comme tératogène (voir rubrique 5.3). En cas de menace du pronostic vital, il faut prendre en considération les bénéfices attendus et les risques éventuels. Allaitement On ne sait pas si l’altéplase est excrété dans le lait humain et les données sur l’excrétion dans le lait animal sont limitées. Il convient d'être prudent lors de l’utilisation d’Actilyse chez la femme qui allaite et une décision concernant l’interruption de l'allaitement pendant les 24 premières heures suivant l'utilisation d'Actilyse doit être prise. Fertilité Il n’y a pas de données cliniques sur la fertilité disponibles pour ACTILYSE. Les études non-cliniques réalisées avec l’altéplase n’ont pas montré d’effet indésirable sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Les effets indésirables les plus fréquemment associés à l’administration d’ACTILYSE sont les hémorragies, sous différentes formes, associées à une chute de l'hématocrite et/ou de l'hémoglobinémie. Les effets indésirables cités ci-dessous sont présentés par fréquence et par classe de systèmes d’organes. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). A l’exception des cas d’hémorragies intracrâniennes comme effet indésirable pour le traitement de l’accident vasculaire cérébral et des cas d’arythmies de reperfusion pour le traitement de l’infarctus du myocarde à la phase aiguë, aucune raison médicale ne laisse supposer que le profil qualitatif et quantitatif des effets indésirables d’ACTILYSE puisse être différent dans le cadre du traitement de l’embolie pulmonaire massive à la phase aiguë et de l’accident vasculaire cérébral ou dans le cadre du traitement de l’infarctus du myocarde à la phase aiguë. Tableau 1 : Effets indésirables dans les indications d’infarctus du myocarde à la phase aiguë, d’embolie pulmonaire massive à la phase aiguë et d’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë

*Voir les rubriques 4.4 et 4.5. **Affections cardiaques Comme avec les autres agents thrombolytiques, les évènements décrits ci-dessus dans la section correspondante ont été rapportés en tant que séquelles d’un infarctus du myocarde et/ou d’un traitement thrombolytique. Ces événements cardiaques peuvent menacer le pronostic vital et entraîner le décès. ***Calcul des fréquences Cet effet indésirable a été observé après la commercialisation. Avec 95% de certitude, la catégorie de fréquence n’est pas supérieure à « rare », mais pourrait être plus faible. L’estimation précise de la fréquence n’est pas possible car l’effet indésirable n’a pas été décrit dans la base de données des 8299 patients des essais cliniques. Des décès et des handicaps irréversibles ont été rapportés chez des patients ayant présenté un accident vasculaire cérébral (y compris des saignements intracrâniens) ou d’autres épisodes de saignements graves. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspect

Symptômes Si la dose maximale recommandée est dépassée, le risque d’hémorragie intracrânienne augmente. Malgré la relative spécificité de l'altéplase pour la fibrine, un surdosage peut entraîner une diminution cliniquement significative des taux de fibrinogène et des autres facteurs de la coagulation. Traitement Dans la plupart des cas, il suffit d'attendre la régénération physiologique de ces éléments après la fin du traitement par ACTILYSE. Toutefois, si une hémorragie sévère se produit, la transfusion de plasma frais congelé est recommandée, ainsi que, si nécessaire, l'administration d'antifibrinolytiques de synthèse. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES