Abacavir Sandoz 300 mg

ABACAVIR SANDOZ est indiqué, en association à d’autres agents antirétroviraux, dans le traitement de l’infection par le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) chez les adultes, adolescents et enfants (voir rubriques 4.4 et 5.1). La démonstration du bénéfice de l’abacavir est principalement basée sur les résultats d’études conduites chez des patients adultes n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux et traités selon un schéma posologique en 2 prises par jour (voir rubrique 5.1). Avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine ethnique (voir rubrique 4.4). L'abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701.

ABACAVIR SANDOZ doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par le VIH. ABACAVIR SANDOZ peut être pris au cours ou en dehors des repas. Les comprimés doivent être idéalement avalés sans les écraser, afin de garantir l'administration de la dose complète. L’abacavir est également disponible sous forme de solution buvable pour les enfants âgés de plus de trois mois et qui pèsent moins de 14 kg ou pour les patients pour lesquels la forme comprimé n'est pas appropriée. Pour les patients dans l'incapacité d'avaler des comprimés, une autre alternative est d'écraser les comprimés et de les mélanger à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide, le tout devant être ingéré immédiatement (voir rubrique 5.2). Adultes, adolescents et enfants (pesant au moins 25 kg) : La posologie recommandée d’ABACAVIR SANDOZ est de 600 mg par jour. Cette dose peut être administrée soit sous la forme de 300 mg (un comprimé) deux fois par jour, soit sous la forme de 600 mg (2 comprimés) une fois par jour (voir rubriques 4.4. et 5.1.). Enfants (pesant moins de 25 kg) : Il est recommandé d'ajuster la posologie par tranche de poids pour les comprimés d’ABACAVIR SANDOZ. Enfants pesant de ≥ 20 kg à < 25 kg : la posologie recommandée est de 450 mg par jour. Cette dose peut être administrée en deux prises journalières de 150 mg (un demi-comprimé) le matin et 300 mg (un comprimé entier) le soir ou en une prise journalière unique de 450 mg (un comprimé et demi). Enfant pesant de 14 kg à < 20 kg : la posologie recommandée est de 300 mg par jour. Cette dose peut être administrée en deux prises journalières de 150 mg (un demi-comprimé) deux fois par jour ou en une prise journalière unique de 300 mg (un comprimé entier). Enfants de moins de 3 mois : l'expérience clinique acquise chez les enfants de moins de trois mois est limitée et ne permet pas, par conséquent, d'établir de recommandations posologiques spécifiques (voir rubrique 5.2). Les patients passant de deux prises journalières à une seule prise journalière devront prendre la dose journalière unique recommandée (comme décrit ci-dessus), en respectant un intervalle d'environ 12 heures après la dernière des deux prises journalières, puis continuer à prendre la dose recommandée une fois par jour (comme décrit ci-dessus) environ toutes les 24 heures. Les patients revenant à un schéma posologique en deux prises journalières devront prendre la première des deux prises journalières environ 24 heures après la dernière prise journalière unique. Populations particulières : Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique d’ABACAVIR SANDOZ n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale. Cependant, ABACAVIR SANDOZ n'est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale au stade terminal (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Aucune recommandation posologique définitive ne peut être faite chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6). Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, aucune donnée clinique n’est disponible, par conséquent, l’utilisation de l’abacavir n’est pas recommandée, à moins qu'elle ne soit estimée nécessaire. Si l'abacavir est utilisé chez des patients ayant une insuffisance hépatique légère, ceux-ci devront alors impérativement faire l'objet d'une surveillance étroite, incluant si possible un contrôle des concentrations plasmatiques d'abacavir (voir rubrique 4.4 et 5.2). Personnes âgées Aucune donnée pharmacocinétique n’est actuellement disponible chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Hypersensibilité à l’abacavir ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Voir les rubriques 4.4 et 4.8.

Réactionsd’hypersensibilité(voirégalementrubrique4.8): L’abacavirestassociéàunrisquederéactions d’hypersensibilité(voirrubrique4.8)caractériséespar delafièvreet/ouuneéruptioncutanée ainsiqued’autressymptômes traduisant uneatteintemulti- organes.Desréactionsd’hypersensibilitéontétéobservéesavecl’abacavir;certainesd’entreellesont misenjeulepronosticvitaldupatientet,dansderarescas,ontétéfataleslorsqu’elles n’ontpasété prisesenchargedefaçonappropriée. Lerisquededévelopperuneréactiond’hypersensibilité àl’abacavirestélevéchezlespatients porteursdel’allèle HLA-B*5701.Cependant,desréactionsd’hypersensibilité àl’abacavirontété rapportéeschezdes patientsnonporteursdecetallèlemaisavecunefréquencefaible. Parconséquent,lesrecommandationssuivantesdoiventêtrerespectées:

• lestatut HLA-B*5701du patientdoittoujoursêtrerecherchéavantde débuterletraitement,
• untraitementpar ABACAVIRSANDOZne doitjamaisêtredébutéchezlespatientsayantun statut HLA-B*5701positif,nichezlespatientsayantunstatut HLA-B*5701négatifquiont présenté une suspicion de réaction d’hypersensibilité à l’abacavir au cours d’un traitement précédent contenant de l’abacavir (ex : abacavir/lamivudine, lamivudine/zidovudine/abacavir, dolutégravir/abacavir/ lamivudine),
• le traitement par ABACAVIR SANDOZ doit être immédiatement interrompu si une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir est suspectée, même en l’absence de l’allèle HLA-B*5701. Retarder l’arrêt du traitement par ABACAVIR SANDOZ après l’apparition d’une réaction d’hypersensibilité peut entraîner une réaction menaçant le pronostic vital,
• après l’arrêt du traitement par ABACAVIR SANDOZ lié à une suspicion de réaction d’hypersensibilité, ABACAVIR SANDOZ ou tout autre médicament contenant de l’abacavir (ex : abacavir/lamivudine, lamivudine/zidovudine/abacavir, dolutégravir/abacavir/lamivudine) ne doit jamais être réintroduit,
• la reprise d’un traitement contenant de l’abacavir après une suspicion de réaction d'hypersensibilité à l’abacavir peut entraîner une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital et conduire au décès,
• afin d'éviter toute reprise d’abacavir, il sera demandé aux patients ayant présenté une suspicion de réaction d'hypersensibilité, de restituer les comprimés restants d’abacavir. Description clinique d’une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir Les réactions d’hypersensibilité à l’abacavir ont été bien caractérisées au cours des études cliniques et lors du suivi après commercialisation. Les symptômes apparaissent généralement au cours des six premières semaines de traitement par l'abacavir (le délai médian de survenue est de 11 jours), bien que ces réactions puissent survenir à tout moment au cours du traitement. La quasi-totalité des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée. Les autres signes et symptômes observés dans le cadre de réactions d’hypersensibilité à l’abacavir sont détaillés dans la rubrique 4.8 (« Description de certains effets indésirables »), notamment les symptômes respiratoires et gastro-intestinaux. Attention, de tels symptômes peuvent conduire à une erreur diagnostique entre réaction d’hypersensibilité et affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite. Les symptômes liés à cette réaction d’hypersensibilité s’aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Ces symptômes disparaissent généralement à l’arrêt du traitement par l’abacavir. Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement par l’abacavir pour des raisons autres que des symptômes de réaction d’hypersensibilité, ont également présenté des réactions mettant en jeu le pronostic vital dans les heures suivant la réintroduction du traitement par l’abacavir (voir rubrique 4.8 « Description de certains effets indésirables »). La reprise de l’abacavir chez ce type de patients doit être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement accessible. Dysfonctionnementmitochondrial à la suite d’une exposition in utero Les analoguesnucléosidiqueset nucléotidiquespeuvent avoir un impact plusoumoins sévère sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine.Descasde dysfonctionnementmitochondrialontété rapportéschezdesnourrissonsnoninfectésparle VIH, exposés inutero et/ouenpériodepost-natale àdesanaloguesnucléosidiques ; il s’agissait majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Leseffetsindésirablesprincipalement rapportéssontdesatteintes hématologiques (anémie,neutropénie)etdestroublesmétaboliques(hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ceseffetsindésirablesontsouvent été transitoires.Destroublesneurologiques d'apparitiontardiveontétérapportés dans de rares cas(hypertonie,convulsions,troublesducomportement). Le caractèretransitoireoupermanentdecestroublesneurologiquesn'estpasétabliàcejour.Ces données doivent être prises en compte cheztout enfantexposé inutero àdesanaloguesnucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Cesdonnéesnemodifientpaslesrecommandations actuellesnationalesquantà l'utilisation d'untraitementantirétroviralchezlafemmeenceintedanslapréventiondelatransmission materno-fœtaledu VIH. Poids corporel et paramètres métaboliques Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sangui

Le risque potentiel d’interactions médicamenteuses entre l’abacavir et les médicaments métabolisés par le cytochrome P450 est faible. Des études in vitro ont montré que l'abacavir a le potentiel d'inhiber le cytochrome P450 1A1 (CYP1A1). Le cytochrome P450 ne joue pas un rôle majeur dans le métabolisme de l’abacavir, et l’abacavir présente un potentiel limité à inhiber le métabolisme médié par le CYP 3A4. De même, pour les concentrations d’abacavir cliniquement efficaces, aucune inhibition des enzymes CYP 2C9 ou CYP 2D6 n’a été observée in vitro. Aucun effet inducteur du métabolisme hépatique n’a été observé au cours des études cliniques. Le risque d'interaction avec les antirétroviraux IP et avec les autres médicaments métabolisés par les principaux cytochromes P450 est donc faible. Les études cliniques ont montré qu’il n’y a pas d'interaction cliniquement significative entre l'abacavir, la zidovudine et la lamivudine. Les inducteurs enzymatiques puissants tels que la rifampicine, le phénobarbital et la phénytoïne peuvent, via leur action sur l’UDP-glucuronyltransférase, légèrement diminuer les concentrations plasmatiques d’abacavir. Ethanol : le métabolisme de l’abacavir est modifié par l’administration concomitante d’éthanol avec une augmentation d’environ 41 % de l’ASC de l’abacavir. Ces données ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. L'abacavir n'a pas d'effet sur le métabolisme de l’éthanol. Méthadone : lors d’une étude pharmacocinétique, la co-administration de 600 mg d’abacavir deux fois par jour et de méthadone a montré une réduction de 35 % de la Cmax de l’abacavir et un allongement d’une heure du tmax sans changement de l’ASC. Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Dans cette étude, l’abacavir a augmenté de 22 % la valeur moyenne de la clairance systémique de la méthadone. L’induction des enzymes du métabolisme des médicaments ne peut donc pas être exclue. Les patients recevant conjointement de la méthadone et de l’abacavir devront être surveillés afin de détecter des symptômes évocateurs d’un état de manque, ce qui indiquerait un sous-dosage en méthadone, un re-titrage de la méthadone pouvant ponctuellement s’avérer nécessaire. Rétinoïdes : les rétinoïdes sont éliminés par l'alcool-déshydrogénase. Une interaction avec l'abacavir est possible mais n'a pas été étudiée. Riociguat : In vitro, l'abacavir inhibe le CYP1A1. L'administration concomitante d'une dose unique de riociguat (0,5 mg) à des patients VIH recevant l'association abacavir/dolutégravir/lamivudine (600 mg/50 mg/300 mg une fois par jour) a conduit à une ASC(0-∞) du riociguat environ trois fois plus élevée comparée à l'ASC(0-∞) historique du riociguat rapportée chez des sujets sains. Il peut être nécessaire de réduire la dose de riociguat. Consultez l’information produit du riociguat afin de connaître les recommandations posologiques.

Grossesse En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nouveau-né, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l’expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur le développement embryonnaire et fœtal chez le rat, mais pas chez le lapin (voir rubrique 5.3). L’abacavir s’est révélé carcinogène dans les modèles animaux (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces données chez l’homme n’est pas connue. Un passage placentaire de l’abacavir et/ou de ses métabolites a été observé chez l'homme. Chez la femme enceinte, les données issues de plus de 800 grossesses exposées à l’abacavir pendant le premier trimestre, et de plus de 1000 grossesses exposées pendant les deuxième et troisième trimestres n’ont mis en évidence aucun effet malformatif ni toxique de l’abacavir sur le fœtus ou le nouveau-né. Sur la base de ces données, le risque malformatif est peu probable dans l’espèce humaine. Dysfonctionnement mitochondrial Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post- natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4). Allaitement Chez la rate allaitante, l’abacavir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. L’abacavir est également excrété dans le lait maternel humain. Aucune donnée n’est disponible concernant l'innocuité de l'abacavir lors de son administration chez le nouveau-né de moins de 3 mois. Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la transmission du virus. Fertilité Les études réalisées chez l’animal ont montré que l’abacavir n’avait aucun effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Pourlaplupartdeseffetsindésirables rapportés, l'étudedecausalitén'apaspudéterminer les responsabilitésrespectivesdel’abacavir,desnombreuxtraitements concomitantsetdel'infectionpar le VIH. Laplupartdeseffetslistésci-aprèssurviennentfréquemment(nausées,vomissements, diarrhée, fièvre,léthargie,éruptioncutanée)chezlespatientsprésentantuneréactiond’hypersensibilité à l’abacavir.Parconséquent,chezlespatientsprésentantundecessymptômes,laprésenced’une réactiond’hypersensibilitédoitêtresoigneusementrecherchée(voirrubrique4.4).Descas d'érythème polymorphe,desyndromede Stevens-Johnson oudesyndromede Lyell,pourlesquelsl'hypothèse d'uneréaction d'hypersensibilitéàl'abacavir n'apuêtreexclue,ontététrèsrarementrapportés.Dans cescas,lesmédicamentscontenantde l'abacavirdoiventêtredéfinitivementarrêtés. Laplupartdeceseffetsindésirables n’ontpasnécessitél’arrêtdutraitement. Laconvention suivante aétéutiliséepourleurclassification:trèsfréquent(>1/10),fréquent(de<1/10à>1/100),peu fréquent(de< 1/100à> 1/1000),rare(de< 1/1000à>1/10000)ettrèsrare(<1/10000). Troublesdumétabolismeetde la nutrition Fr équent:anorexie. Très rare : acidose lactique. Affectionsdusystèmenerveux Fr équent:céphalées. Affectionsgastro-intestinales Fr équent:nausées,vomissements,diarrhée. Rare:pancréatites. Affectionsdelapeauet dutissusous-cutané Fr équent:rash(sanssymptômesystémique). Tr èsrare:érythèmemultiforme,syndromede Stevens-Johnsonetsyndromede Lyell. Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fr équent:fièvre,léthargie,fatigue. Descriptiondecertainseffetsindésirables Hypersensibilité à l’abacavir Lessignesetsymptômesassociésàuneréactiond’hypersensibilité àl’abacavirsontlistésci- dessous. Ceux-ci ontétéidentifiésaucoursdesessaiscliniquesoulorsdusuiviaprès commercialisation.Les effetsindésirablesrapportéschezau moins 10 %des patientsprésentantune réactiond'hypersensibilitéapparaissenten gras. Chezlaquasi-totalitédespatientsprésentantuneréactiond’hypersensibilité,lesyndromecomporte delafièvreet/ouuneéruptioncutanée(habituellementmaculopapuleuseouurticarienne),cependant certainspatientsontprésentéuneréactionsansfièvreniéruptioncutanée.D’autressymptômes évocateursd’unehypersensibilitécomprennentdessymptômesgastro-intestinaux,respiratoiresou générauxtelsqueléthargieetmalaises. Affectionsdelapeau Eruption cutanée(habituellementmaculopapuleuseouurticarienne). Affectionsgastro-intestinales Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales,ulcérationsbuccales. Affectionsrespiratoireset thoraciques Dyspnée, toux, maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire de l’adulte, insuffisance respiratoire. Effetsdivers Fièvre, léthargie, malaise,œdème, lymphadénopathie, hypotension, conjonctivite, anaphylaxie. Affectionsdusystèmenerveux/Affectionspsychiatriques Céphalées,paresthésie. Affectionshématologiques Lymphopénie. Affectionshépatique/du pancréas Tests de la fonction hépatique élevés,hépatite, insuffisance hépatique. Affectionsmusculosquelettiques Myalgie,rarementrhabdomyolyse,arthralgie,élévationdelacréatinephosphokinase. Affectionsdureinetdesvoiesurinaires Elévation de la créatinine, insuffisance rénale. Les symptômes liés à cette réaction d’hypersensibilité s’aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital ; dans de rares cas, ils ont été fatals. La reprise du traitement par abacavir après une réaction d’hypersensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l’épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital, et conduire au décès. Dans de rares cas, des réactions similaires sont également apparues chez des patients après reprise du traitement par abacavir, alors que ceux-ci n’avaient présenté qu’un seul des symptômes évocateurs d’une réaction d’hypersensibilité (voir ci-dessus) préalablement à l’arrêt du traitement par abacavir ; très rarement des réactions ont également été observées chez des patients pour lesquels le traitement a été réintroduit alors qu’ils ne présentaient au préalable aucun symptôme d’hypersensibilité (c’est-à-dire des patients précédemment considérés comme tolérant l’abacavir). Paramètres métaboliques Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4). Syndromederestaurationimmunitaire Chezlespatientsinfectésparle VIHetprésentantundéficitimmunitaire sévèreaumomentde l’instaurationdutraitementparuneassociationd’antirétroviraux,uneréactioninflammatoireàdes infections opportunistesasymptomatiquesou résiduelles peut seproduire. Des cas d’affections auto-immunes(tellesquelamaladiede Basedow et l’hépatite auto-immune)ontégalementétérapportésdansuncontextede restaurationimmunitaire;toutefois,ledélaide survenuerapportévarie davantage,et cesévènements peuventsurvenirplusieursmoisaprèsl'initiationdutraitement(voirrubrique4.4). Ostéonécrose Descasd’ostéonécroseontétérapportés,enparticulierchezdespatientsprésentantdesfacteursde risqueconnus,unstadeavancédelamaladieliéeau VIHouuntraitement parassociation d’antirétrovirauxaulongcours.Leurfréquencedesurvenuen’estpasconnue(voirrubrique4.4). Modificationsbiologiques Danslesétudescliniquescontrôlées, lesanomaliesbiologiquesliéesautraitementparl’abacaviront étépeufréquentes,sansdifférencede l’incidenceobservéeentre les patientstraitéspar l’abacaviret le brastémoin. Populationpédiatrique 1206patientspédiatriques âgésde3moisà17ansinfectésparle VIHontétéinclusdansl'essai ARROW(COL105677), parmilesquels669ontreçudel'abacaviretdelalamivudineadministrésen uneoudeuxprisesjournalières (voirrubrique5.1).Aucunnouveauproblèmedesécuritén'aétémis enévidencechezlessujetspédiatriquesrecevantuneoudeuxprisesparjour,parrapportaux patientsadultes. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance

Desdosesuniquesd’abacavir≤1200mgetdesdosesquotidiennes≤1800 mgontétéadministrées aucoursdesessaiscliniques. Aucuneffetindésirableautrequeceuxrapportésauxdosesnormales n'aétérapporté. Leseffetsdedosesplusélevées nesontpasconnus.Encasdesurdosage,une surveillancemédicaledupatientavecunéventueltraitementsymptomatiqueestnécessaire (voir rubrique4.8).L’intérêtdeladialysepéritonéaleoudel’hémodialysesurl’éliminationdel’abacavir n’estpasconnu. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES