Duphaston 10 mg

• Troubles des règles : oirrégularités menstruelles post-pubertaires ou pré-ménopausiques, oaménorrhées secondaires en dehors de la grossesse et après bilan, oménométrorragies.
• Douleurs génitales : osyndrome prémenstruel, odysménorrhée.
• Endométriose.
• Stérilité par insuffisance lutéale.
• Ménopause confirmée (cycle artificiel en association avec un estrogène).
• Mastopathies bénignes.

Posologie En règle générale, pour le traitement de l’insuffisance lutéale : 20 mg/jour, soit 2 comprimés du 16ème au 25ème jour du cycle, en deux prises espacées. Certaines indications nécessitent un mode d’emploi particulier :

• Endométriose : 3 comprimés/jour, en traitement continu ou discontinu (du 5ème au 25ème jour du cycle). Les menstruations ne sont pas obligatoirement supprimées en cas de traitement continu.
• Ménométrorragies : 3 comprimés/jour jusqu’à l’arrêt de l’hémorragie génitale plus 20 jours (pour éviter l’hémorragie de privation immédiate), puis 2 comprimés/jour du 16ème au 25ème jour des cycles suivants.
• Ménopause : cycle artificiel en association avec un estrogène : en règle générale, la posologie est de 1 à 2 comprimés par jour pendant les 12 à 14 derniers jours de la séquence estrogénique, chaque mois. Population pédiatrique Il n’y a pas d’utilisation justifiée de la dydrogestérone avant la ménarche. La sécurité et l’efficacité de la dydrogestérone chez les adolescentes agées de 12 à 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Mode d’administration Voie orale. Lors de l’administration de plusieurs comprimés, les prises doivent être réparties régulièrement sur la journée.

• Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;
• Tumeurs dont le développement est dépendant des progestatifs, connues ou suspectées ;
• Méningiome ou antécédents de méningiome ;
• Saignement vaginal dont le diagnostic n’est pas posé ;
• Contre-indications liées à l’utilisation d’estrogènes doivent être prises en compte lorsqu’elles sont utilisées en association avec la dydrogestérone.

Avant de commencer un traitement par la dydrogestérone dans le cadre de saignements anormaux, l’étiologie des saignements doit être clarifiée. Des métrorragies et des “spottings” peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l’arrêt du traitement doit faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminer une pathologie maligne. Conditions nécessitant une surveillance Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours du traitement par DUPHASTON 10 mg, comprimé pelliculé et l’arrêt du traitement doit être envisagé :

• porphyrie ;
• dépression ;
• valeurs anormales de la fonction hépatique en raison d’une maladie hépatique aiguë ou chronique. Méningiome Des cas de survenue de méningiomes (simples et multiples) ont été rapportés lors de l’utilisation de dydrogestérone. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance afin de détecter les signes et symptômes de méningiomes conformément à la pratique clinique. En cas de diagnostic de méningiome chez un patient, tout traitement à base de dydrogestérone doit être arrêté (voir rubrique 4.3). Une diminution du volume tumoral a été observée après l’arrêt du traitement. Autres conditions Les mises en garde et précautions suivantes s’appliquent quand la dydrogestérone est utilisée en association avec un estrogène dans le cadre d’un traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) (voir également les mises en garde et précautions d’emploi dans le RCP du produit contenant un estrogène) : Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru. Les données concernant les risques associés aux THS lors du traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison d’un risque absolu faible chez les femmes jeunes, la balance bénéfices/risques peut être plus favorable chez ces femmes que chez les femmes plus âgées. Examen clinique et surveillance Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d’effectuer un examen clinique (incluant les seins) et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d’emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, incluant une imagerie médicale telle qu’une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente. Hyperplasie endométriale et cancer de l’endomètre Chez les femmes ayant un utérus, le risque d’hyperplasie endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administration prolongée d’estrogènes seuls. L’association d’un progestatif comme la dydrogestérone pendant au moins 12 jours par cycle de 28 jours ou l’utilisation d’un traitement continu combiné estro-progestatif peut prévenir l’augmentation du risque associé aux estrogènes seuls. Cancer du sein D’une façon générale, les résultats des études montrent une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes traitées par des associations estro-progestatives ou par des estrogènes seuls. Ce risque augmente avec la durée d’utilisation du THS. Pour les associations estro-progestatives : une étude randomisée versus placebo, la « Women’s Health Initiative Study (WHI) » et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives ont montré de façon cohérente une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par des associations estro-progestatives, qui devient significative après environ 3 (1-4) ans. Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus. Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein. Cancer de l’ovaire Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques provenant d’une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d’estrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l’utilisation du produit et diminue progressivement après l’arrêt du traitement. D’autres études, y compris l’essai WHI, suggèrent qu’un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés. Accidents thrombo-emboliques veineux
• Le THS est associé à un risque relatif 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement.
• Les patientes présentant une thrombophilie connue ont un risque accru d’accident thrombo-embolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces

Les données in vitro montrent que la principale voie métabolique de synthèse du principal métabolite pharmacologiquement actif, le 20 α dihydrodydrogestéone (DHD) est catalysée par l’aldo-kéto-réductase 1C (AKR 1C) dans le cytosol humain. En parallèle du métabolisme cytosolique, il existe des transformations métaboliques par les iso-enzymes du cytochrome P450 (CYP), presque exclusivement via le CYP3A4, aboutissant à plusieurs métabolites mineurs. Le principal métabolite actif DHD est un substrat de la transformation métabolique par le CYP3A4. Précautions d’emploi + Inducteurs enzymatiques Le métabolisme de la dydrogestérone et du DHD peuvent être augmentés lors de l’association avec des substances connues pour induire des enzymes CYP telles que les anticonvulsivants (par exemple, phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine), les antibiotiques (par exemple, rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz) et les préparations à base de plante contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum), de la sauge, ou du ginkgo biloba. Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs du cytochrome, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes. D’un point de vue clinique, cette augmentation du métabolisme de la dydrogestérone peut conduire à une diminution de l’effet thérapeutique. Les données in vitro ont montré que la dydrogestérone et la DHD n’inhibent pas ou n’induisent pas les enzymes CYP métabolisant les médicaments à des concentrations cliniquement significatives. Association déconseillée + Ulipristal En raison du risque d’antagonisme des effets du progestatif, l’association avec l’ulipristal est déconseillée pendant 12 jours après l’arrêt de l’ulipristal.

Grossesse Ce produit n’a pas d’indication pendant la grossesse. Des données de la littérature ont mis en évidence une augmentation du risque d’hypospadias avec certains progestatifs. Cependanten raison defacteurs confondantspendant la grossesse, aucune conclusion définitive ne peut être tiréequant à la contributiondes progestatifsàl'hypospadias. Les résultats des études cliniques dans lesquelles un nombre limité des femmes ont été traitées par la dydrogestérone en début de grossesse, ne montrent aucune augmentation du risque. Il n’existe pas d’autres données épidémiologiques à ce jour. Les effets observés au cours des études précliniques portant sur le développement embryo-fœtal et postnatal correspondent au profil pharmacologique. Des effets indésirables sont survenus uniquement à des expositions qui ont considérablement dépassées l’exposition maximale chez l’homme, n’indiquant que peu de pertinence en usage clinique (voir rubrique 5.3). Allaitement Il n’existe pas de données sur l’excrétion de la dydrogestérone dans le lait maternel. L’expérience avec d’autres progestatifs montre que les progestatifs et leurs métabolites passent dans le lait maternel en petites quantités. On ne sait pas s’il existe un risque chez l’enfant. Par conséquent, la prise de ce médicament est déconseillée pendant l’allaitement. Fertilité Il n’y a aucune preuve que la dydrogestérone diminue la fertilité à doses thérapeutiques.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés par les patients traités par la dydrogestérone au cours des essais cliniques, dans les indications sans traitement estrogénique associé, sont : migraine/maux de tête, nausées, troubles des règles et tension/douleur des seins. Les effets indésirables suivants ont été observés au cours des études cliniques utilisant la dydrogestérone (n=3483) dans les indications sans traitement estrogénique associé et spontanément après commercialisation, aux fréquences indiquées ci-dessous :

*La fréquence des effets indésirables rapportés spontanément et qui n’ont pas été observés au cours des études cliniques est notée comme « rare » en se basant sur le fait que la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95% de l’estimation de la fréquence n’est pas plus élevée que 3/x avec x = 3483 (nombre total de sujets observés dans les études cliniques). Effets indésirables chez l’adolescente : Compte tenu des données cliniques limitées chez l’adolescente, le profil de sécurité n’est pas établi avec certitude dans cette population. Les données post-marketing disponibles ne montrent pas de différence par rapport à l’adulte. Effets indésirables associés avec un traitement estro-progestatif (voir rubrique 4.4 et le Résumé des Caractéristiques du Produit des préparations à base d’estrogène) :

• cancer du sein, hyperplasie de l’endomètre, cancer de l’endomètre, cancer des ovaires.
• accidents thrombo-emboliques veineux.
• infarctus du myocarde, maladie coronarienne, accident vasculaire cérébral. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

Des données limitées concernant le surdosage chez l’homme sont disponibles. La dydrogestérone a été bien tolérée après une prise orale (la dose maximale journalière prise à ce jour chez l’homme est de 360 mg). Il n’existe pas d’antidote spécifique ; le traitement doit être symptomatique. Population pédiatrique Ces informations s’appliquent aussi en cas de surdosage chez l’enfant. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES