Absorption
Le valaciclovir est une pro-drogue de l'aciclovir. La biodisponibilité de l’aciclovir à partir du valaciclovir est environ 3,3 à 5,5 fois plus élevée que celle de l'aciclovir oral telle que décrite par les données historiques. Après administration orale, le valaciclovir est bien absorbé et métabolisé rapidement et presque intégralement en aciclovir et en valine. Cette conversion est vraisemblablement médiée par une enzyme retrouvée dans le foie humain et appelée l’hydrolase valaciclovir. La biodisponibilité de l’aciclovir à partir de 1000 mg valaciclovir est de 54 % et n’est pas diminuée par la prise de nourriture.
La pharmacocinétique du valaciclovir n’est pas proportionnelle à la dose. La vitesse et le taux d’absorption diminuent avec l’augmentation de la dose, donnant lieu à une augmentation inférieure et non proportionnelle à la Cmax dans l’intervalle des doses thérapeutiques et à une biodisponibilité réduite aux doses supérieures à 500 mg. Le tableau ci-dessous fournit une estimation des valeurs des paramètres pharmacocinétiques (PK) de l'aciclovir suite à l’administration de valaciclovir à des doses uniques comprises entre 250 et 2000 mg chez des sujets sains présentant une fonction rénale normale.
| Paramètre PK de l’aciclovir | 250 mg (N=15) | 500 mg (N=15) | 1000 mg (N=15) | 2000 mg (N=8) |
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| Cmax | µg/ml | 2,20 ± 0,38 | 3,37 ± 0,95 | 5,20 ± 1,92 | 8,30 ± 1,43 |
| Tmax | heures (h) | 0,75 (0,75– 1,5) | 1,0 (0,75– 2,5) | 2,0 (0,75– 3,0) | 2,0 (1,5– 3,0) |
| ASC | microgrammes.h/ml | 5,50 ± 0,82 | 11,1 ± 1,75 | 18,9 ± 4,51 | 29,5 ± 6,36 |
Cmax = concentration maximale ; Tmax = temps auquel la Cmax est observée ; ASC = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps.
Les valeurs relatives à la Cmax et à l’ASC correspondent à la moyenne ± l’écart-type. Les valeurs relatives à la Tmax correspondent à la médiane et à l’étendue des valeurs.
Les concentrations plasmatiques maximales de valaciclovir non métabolisé ne représentent que 4 % environ de celles de l’aciclovir, sont atteintes dans un délai médian de 30 à 100 minutes suite à l’administration de la dose et sont égales ou inférieures à la limite de quantification dans un délai de 3 h suivant l’administration. Les profils pharmacocinétiques du valaciclovir et de l’aciclovir sont similaires après administration d’une dose unique ou de doses répétées. L’existence d’un zona, d’une infection à Herpes simplex ou d’une infection par le VIH n'induit pas de modification significative de la pharmacocinétique du valaciclovir et de l’aciclovir suite à l’administration de valaciclovir par voie orale en comparaison à celle des adultes sains. Chez les patients ayant bénéficié d’une transplantation d'organe et traités par le valaciclovir à la dose de 2000 mg 4 fois par jour, les concentrations maximales d’aciclovir sont similaires ou supérieures à celles observées chez des volontaires sains ayant reçu la même dose. Les estimations des ASC journalières sont sensiblement supérieures.
Distribution
La liaison du valaciclovir aux protéines plasmatiques est très faible (15 %). La diffusion dans le LCR, évaluée par le ratio des ASC LCR/plasma, n’est pas influencée par l’état de la fonction rénale et est d’environ 25 % pour l’aciclovir et le métabolite 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV), et d’environ 2,5 % pour le métabolite 9(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG).
Biotransformation
Après administration par voie orale, le valaciclovir est métabolisé en aciclovir et en L - valine par effet de premier passage intestinal et/ou hépatique. L’aciclovir est, dans une moindre mesure, métabolisé en 9(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG) par l’alcool déshydrogénase et l’aldéhyde déshydrogénase et en 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV) par l’aldéhyde oxydase. Environ 88 % de l’exposition plasmatique totale combinée est imputable à l'aciclovir, 11 % au CMMG et 1 % au 8-OH-ACV. Le valaciclovir et l’aciclovir ne sont pas métabolisés par les enzymes du cytochrome P450.
Élimination
Le valaciclovir est éliminé dans les urines, principalement sous forme d’aciclovir (plus de 80 % de la dose décelable) et du métabolite de l’aciclovir, le CMMG (environ 14 % de la dose décelable). Le métabolite 8-OH-ACV est détecté seulement en faible quantité dans les urines (< 2 % de la dose décelable). Moins de 1 % de la dose administrée de valaciclovir est détectée sous forme inchangée dans les urines. Chez les patients présentant une fonction rénale normale, la demi-vie d’élimination plasmatique de l’aciclovir observée après administration d’une dose unique ou de doses répétées de valaciclovir est de 3 heures environ.
Populations particulières
Insuffisance rénale
L’élimination de l’aciclovir est corrélée à l’état de la fonction rénale, l’exposition à l'aciclovir augmentera par conséquent avec l’aggravation de l'insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, la demi-vie moyenne d’élimination de l’aciclovir après administration de valaciclovir est de 14 heures environ, par rapport aux 3 heures environ pour une fonction rénale normale (voir rubrique 4.2).
L’exposition à l’aciclovir et à ses métabolites, le CMMG et le 8-OH-ACV, dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), a été évaluée à l'état d'équilibre suite à l'administration de doses répétées de valaciclovir chez 6 patients présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine moyenne : 111 ml/min ; intervalle : 91 à 144 ml/min) et traités à la dose de 2000 mg toutes les 6 heures et chez 3 patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr moyenne : 26 ml/min ; intervalle : 17 à 31 ml/min) traités à la dose de 1500 mg toutes les 12 heures. Dans le plasma comme dans le LCR, les concentrations d’aciclovir, de CMMG et de 8-OH-ACV étaient en moyenne 2, 4 et 5 à 6 fois plus élevées, respectivement, en cas d’insuffisance rénale sévère par rapport à une fonction rénale normale.
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