Bactrim

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et antiparasitaire du produit, des caractéristiques pharmacocinétiques du sulfaméthoxazole et du triméthoprime, du risque d'effets indésirables (hématologiques et cutanés en particulier) et doivent tenir compte, dans un pays donné, de l'évolution de la sensibilité des germes vis-à-vis du produit et des autres antibiotiques disponibles. Selon les indications et les germes en cause, il convient d'utiliser en première intention l'antibiotique présentant le meilleur rapport bénéfice / risque. Elles sont limitées aux infections de l'adulte et de l’adolescent de plus de 12 ans dues aux germes sensibles (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 et 5.1). Tout particulièrement

• Traitement curatif : o Des infections à Pneumocystis jirovecii ; o Des infections uro-génitales de l'homme, notamment les prostatites.
• Prévention des infections à Pneumocystis jirovecii, chez l'immunodéprimé, et notamment : o Chez les patients infectés par le VIH et à risque de pneumocystose. Dans ces cas, l'incidence de la toxoplasmose cérébrale semble également diminuée au cours d'études menées chez les patients qui reçoivent l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole et le tolèrent pendant de longues périodes ; o En cas de greffe de moelle osseuse ou de transplantation d'organe. D'autre part En tenant compte du rapport bénéfice / risque par rapport à d'autres produits, de l'épidémiologie et des résistances bactériennes observées dans ces pathologies : Traitement :
• Des infections urinaires hautes et basses de la femme ; notamment traitement monodose de la cystite aiguë non compliquée de la femme de moins de 65 ans ; (voir rubrique 4.4) ;
• Des otites et sinusites, mais uniquement après documentation bactériologique (voir rubrique 4.4);
• De certaines infections broncho-pulmonaires ;
• Des infections digestives, et de la fièvre typhoïde. Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Posologie Adultes et adolescents de plus de 12 ans Sujet normo-rénal La posologie habituelle est de 2 comprimés toutes les 12 heures. Elle peut atteindre 6 comprimés par jour en 2 ou 3 prises en cas d'infections sévères. Cas particuliers : Traitement monodose de la cystite aiguë non compliquée de la femme de moins de 65 ans : 6 comprimés en prise unique. Traitement des infections à Pneumocystis jirovecii: 80 à 100 mg/kg/j de sulfaméthoxazole et 16 à 20 mg/kg/j de triméthoprime en 3 à 4 prises. Prévention des infections à Pneumocystis jirovecii: d'une façon générale, notamment chez les sujets infectés par le VIH, 1 à 2 comprimés par jour. Chez les greffés de moelle osseuse : 2 comprimés 2 fois par jour, 2 jours consécutifs par semaine pendant au moins 6 mois après la greffe. Chez les receveurs de greffe d'organe : de 2 comprimés par jour à 2 comprimés 3 fois par semaine. Sujet insuffisant rénal Clairance de la créatinine > 30 ml/min : posologie normale. 15 ml/min < clairance de la créatinine < 30 ml/min : demi-dose (même posologie unitaire, mais en une seule prise par jour) (voir rubrique 4.4). Clairance de la créatinine < 15 ml/min (en dehors de la dialyse) : Bactrim ne doit pas être utilisé (voir rubrique 4.3). Patients dialysés : Chez les patients hémodialysés, la posologie usuelle est réduite de moitié, administrée après dialyse ; une vérification régulière des concentrations plasmatiques est recommandée. Mode d’administration L'administration se fera de préférence au cours des repas.

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE :

• Chez les prématurés et les nourrissons de moins de 6 semaines en raison de l'immaturité de leurs systèmes enzymatiques,
• En cas d'antécédents d'hypersensibilité à l'un des composants (en particulier, hypersensibilité aux sulfamides),
• En cas de déficit en G6PD, y compris chez l'enfant allaité : risque de déclenchement d'hémolyse,
• En cas d'association avec le méthotrexate (voir rubrique 4.5),
• En cas d'atteinte sévère du parenchyme hépatique,
• En cas d’insuffisance rénale sévère caractérisée par une clairance de la créatinine < 15m L/min, en dehors de la dialyse (voir rubrique 4.2). Ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS ETRE UTILISE :
• En période d'allaitement (voir rubrique 4.6),
• En association avec la phénytoïne, les hyperkaliémiants (voir rubrique 4.5).

Limites du cadre d’utilisation de cette spécialité Le bénéfice d’un traitement par l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole, en particulier pour des infections peu sévères, doit être contrebalancé avec les informations relatives au profil de risque de cet antibiotique et aux données épidémiologiques. En effet la gravité éventuelle des accidents doit faire pondérer le bénéfice thérapeutique attendu par le risque encouru. Des cas de décès liés à certains effets indésirables graves ont été rapportés avec Bactrim, en particulier des atteintes hématologiques (aplasie médullaire, agranulocytose, thrombopénie), des toxidermies (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (syndrome DRESS) et des atteintes hépatiques potentiellement fatales. Il convient de tenir compte des recommandations thérapeutiques qui peuvent limiter l’usage de cet antibiotique notamment dans le traitement d’infections urinaires et d’infections ORL. Mises en garde spéciales Les manifestations cutanées ou hématologiques imposent l'arrêt immédiat et définitif du traitement. La survenue, en début de traitement, d’un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, doit faire suspecter une pustulose exanthématique aiguë généralisée (rubrique 4.8) ; elle impose l’arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration de triméthoprime seul ou associé. Les accidents hématologiques sont plus fréquents :

• Chez les sujets âgés,
• Chez les sujets ayant une carence préexistante en folates (sujet âgé, grossesse, alcoolisme, insuffisance hépatique chronique, dénutrition, malabsorption chronique et patients traités par antiépileptiques inducteurs enzymatiques et autres médicaments inducteurs tels les médicaments de la famille de la rifampicine). Ces modifications hématologiques sont réversibles après traitement par acide folinique. Chez ces patients, il est recommandé de ne pas dépasser dix jours de traitement par l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole. Un contrôle hématologique périodique est nécessaire en cas de :
• Traitement prolongé ou itératif ;
• Sujets de plus de 65 ans ;
• Sujets carencés en folates. L'utilisation de l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole n'est pas recommandée en cas d'anémie macrocytaire. Des cas de pancytopénie ont été rapportés chez des patients ayant pris de façon concomitante l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole et méthotrexate (voir rubrique 4.5). Chez les patients atteints de porphyrie, Bactrim est fortement déconseillé. Il ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice l’emporte sur le risque. Lymphohistiocytose hémophagocytaire De très rares cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire ont été rapportés chez les patients traités par cotrimoxazole. La lymphohistiocytose hémophagocytaire est un syndrome potentiellement mortel d’activation immunitaire pathologique caractérisée par les signes cliniques et les symptômes d’une inflammation systémique excessive (ex : fièvre, hépatosplénomégalie, hypertriglycéridémie, hypofibrinogénémie, hyperferritinémie, cytopénies et hémophagocytose). Les patients développant les manifestations précoces d’une activation immunitaire pathologique doivent être immédiatement examinés. Si le diagnostic de lymphohistiocytose hémophagocytaire est établi, le traitement par cotrimoxazole doit être interrompu. Toxicité respiratoire Des cas très rares et graves de toxicité respiratoire, évoluant parfois en syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été signalés lors d’un traitement par cotrimoxazole. L’apparition de signes pulmonaires, tels que la toux, la fièvre et la dyspnée associés à des signes radiologiques d’infiltrats pulmonaires avec détérioration de la fonction pulmonaire peuvent être des signes préliminaires d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë. Dans de telles circonstances, l’administration de cotrimoxazole doit être interrompue et un traitement approprié doit être administré. Effets rénaux Les sulfamides, dont Bactrim, peuvent augmenter la diurèse, en particulier chez les patients souffrant d’un œdème d’origine cardiaque. Populations particulières Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (c’est-à-dire avec une clairance de la créatinine de 15-30 m L/min) et recevant Bactrim, une surveillance est recommandée. Précautions d'emploi En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la posologie doit être réduite (voir rubrique 4.2). Une surveillance biologique particulière doit être effectuée en cas d'insuffisance hépatique (transaminases et bilirubine), d'antécédents hématologiques (hémogramme, plaquettes, réticulocytes), et d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine). Une surveillance étroite de la kaliémie et de la fonction rénale est nécessaire chez les patients recevant une dose élevée de Bactrim, comme dans le cadre d’une pneumonie à Pneumocystis jirovecii, ainsi que chez les patients recevant une dose standard de Bactrim et présentant des troubles sous-jacents du métabolisme potassique ou une insuffisance rénale, et chez les patients infectés par le VIH, les sujets âgés, et les patients recevant d'autres médicaments hyperkaliémiants (voir rubrique 4.5). Pendant le traitement, assurer un apport hydrique suffisant (au moins 2 litres par jour) afin de prévenir d'éventuelles cristalluries. Des calculs rénaux composés de métabolites de sulfaméthoxazole (100 % ou partiels) ont été observés (voir section 4.8). Les patients devront être informés du risque de réactions de photosensibilité (voir rubrique 4.8). L’exposition au soleil ou aux rayonnements UV devra être évitée et le port de vêtement pour se protéger de toute exposition directe importante au soleil est recommandé pendant toute la durée du traitement et jusqu’à trois jours suivant l’arrêt. Interférences biologiques (examens paracliniques) Le triméthoprime peut interférer avec le dosage de la créatinine plasmatique quand la réaction à l'acide picrique est utilisée. Il en

Interactions propres au triméthoprime + Médicaments hyperkaliémiants Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime. L’association de ces médicaments majore le risque d’hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu’ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l’association d’un IEC et d’un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l’instant que sont mises en œuvre les précautions recommandées. Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance. Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l’objet d’interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu’ils sont associés à d’autres médicaments déjà mentionnés dans ce paragraphe. Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3) + Méthotrexate Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate par déplacement de sa liaison aux protéines plasmatiques et diminution de son excrétion rénale ainsi que par l'inhibition additive de la dihydrofolate réductase. Association déconseillée (voir rubrique 4.4) + Répaglinide Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du répaglinide par inhibition de son métabolisme hépatique par le triméthoprime. Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite. Associations faisant l’objet d’une précaution d’emploi + Metformine Augmentation des concentrations de la metformine par le triméthoprime. Surveillance clinique et biologique notamment chez les patients insuffisants rénaux. + Paclitaxel Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du paclitaxel par inhibition de son métabolisme hépatique par le triméthoprime. Surveillance clinique et biologique étroite et, éventuellement, adaptation de la posologie du paclitaxel pendant l’association. + Pyriméthamine Anémie mégaloblastique plus particulièrement à fortes doses des deux produits (déficit en acide folique par l’association de deux 2-4 diaminopyrimidines). Contrôle régulier de l'hémogramme et association d'un traitement par l'acide folique (injections IM régulières). Associations à prendre en compte + Autres hyperkaliémiants Risque de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale. + Ciclosporine Avec le triméthoprime (seul ou associé) par voie orale : augmentation de la créatininémie avec diminution possible des concentrations sanguines de ciclosporine. Interactions propres au sulfaméthoxazole Associations déconseillées(voir rubrique 4.4) + Antivitamines K (acénocoumarol, fluindione, warfarine) Augmentation importante de l’effet de l’antivitamine K et du risque hémorragique. Si l’association ne peut être évitée, contrôle plus fréquent de l’INR et adaptation de la posologie de l’antivitamine K pendant le traitement par cotrimoxazole et après son arrêt. + Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne) Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme). Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux, sinon surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par les sulfamides anti-infectieux et après son arrêt. Association à prendre en compte + Autres médicaments méthémoglobinisants Risque d’addition des effets méthémoglobinisants. Interactions communes au sulfamethoxazole et triméthoprime Association déconseillée (voir rubrique 4.4) + Substances susceptibles de donner des torsades de pointes Risque de troubles ventriculaires, notamment de torsades de pointes. Si l’association ne peut être évitée, contrôles cliniques et électrocardiographiques réguliers. Association à prendre en compte + Sulfamides hypoglycémiants Rares survenues d’hypoglycémies, notamment chez le sujet âgé, dénutri ou insuffisant rénal. Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Grossesse L’utilisation de l'association sulfaméthoxazole/triméthoprime au cours du premier trimestre de grossesse n’est pas recommandée. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène (voir rubrique 5.3). Des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque d’avortement spontané et de malformations congénitales, en particulier des anomalies de fermeture du tube neural et des fentes orales, chez les enfants de mère traitée par le triméthoprime pendant le 1er trimestre de grossesse. Le mécanisme d’action incriminé serait celui d’une interférence avec les folates. Néanmoins, si l’association sulfaméthoxazole-triméthoprime est utilisée en début de grossesseou chez les femmes envisageant une grossesse, une supplémentation en acide folique de 5 mg/jour doit être proposée pendant la durée du traitement sans évaluation à ce jour de son efficacité dans la prévention des anomalies évoquées. Aux 2ème et 3ème trimestres, l'utilisation peut être envisagée si besoin. Néanmoins, durant le dernier trimestre de grossesse, Bactrim doit être évité autant que possible en raison du risque potentiel d’ictère nucléaire chez le nouveau-né. En cas de déficit congénital en G6PD, la survenue d'une hémolyse néonatale est possible. Allaitement L'association triméthoprime-sulfaméthoxazole passe dans le lait maternel (voir rubrique 5.2). L'allaitement est contre-indiqué dans le cas où la mère ou l'enfant présente un déficit en G6PD, afin de prévenir la survenue d'hémolyses. De façon générale, l'allaitement est déconseillé en cas de traitement par Bactrim. Fertilité Sans objet

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans la population générale traitée par Bactrim. Les catégories de fréquence utilisées sont les suivantes : Très fréquent ≥ 1/10 ; fréquent ≥ 1/100 et < 1/10 ; peu fréquent ≥1/1000 et < 1/100 ; rare ≥ 1/10 000 et < 1/1000 ; très rare < 1/10 000 ; indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Des cas de décès liés à certains effets indésirables graves ont été rapportés avec Bactrim, en particulier des atteintes hématologiques (aplasie médullaire, agranulocytose, thrombopénie), des toxidermies (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell), syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (syndrome DRESS) et des atteintes hépatiques potentiellement fatales. Description de certains effets indésirables : Les effets indésirables rapportés, par ordre de fréquence décroissante, sont les suivants : Affections vasculaires Des cas de choc circulatoire, souvent accompagnés de fièvre et ne répondant pas au traitement standard de l’hypersensibilité, ont été rapportés avec le sulfaméthoxazole + triméthoprime, principalement chez des patients immunodéprimés. Troubles généraux Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées : Hyperthermie, œdème de Quincke, choc anaphylactique et réactions anaphylactoïdes. Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été signalés. Affections respiratoires La présence d’infiltrats pulmonaires rapportés dans un contexte d’alvéolite éosinophilique ou allergique peut se manifester par des symptômes tels que la toux ou l’essoufflement. (Voir rubrique 4.4) Manifestations cutanées Comme avec tout autre médicament, des réactions allergiques telles que éruption cutanée prurigineuse et urticaire peuvent se produire chez les patients présentant une hypersensibilité aux composants du médicament. Très rares cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.4). Comme d'autres médicaments contenant des sulfamides, l'association sulfaméthoxazole- triméthoprime a été associée à des manifestations cutanées de type érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrose épidermique toxique (syndrome de Lyell), érythème pigmenté fixe, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (syndrome de DRESS) (voir rubrique 4.4) et purpura vasculaire. Des réactions de photosensibilité peuvent être observées avec Bactrim (voir rubrique 4.4). Troubles digestifs Epigastralgies. Parmi les patients atteints de pancréatite aiguë, plusieurs présentaient des maladies graves, notamment le SIDA. Troubles hépatiques Atteintes hépatiques aiguës cytolytiques (nécrose hépatique), cholestatiques et/ou mixtes parfois graves et rarement d’évolution fatale. Manifestations hématologiques Les cas de thrombopénie avec ou sans purpura, leuco-neutropénie, agranulocytose, aplasie médullaire, anémie hémolytique semblent relever préférentiellement d'un mécanisme immuno-allergique. Chez les sujets âgés de plus de 65 ans et/ou carencés en folates, ces accidents hématologiques, en particulier les cas d'anémie mégaloblastique et de cytopénies, semblent plutôt relever d'un mécanisme toxique, dose et durée dépendant. En effet, le produit peut interférer avec le métabolisme des folates (voir rubrique 4.4). Manifestations neurologiques De rares cas de tremblements ont été signalés. Troubles métaboliques L’administration de fortes doses de Bactrim, comme dans les pneumocystoses à Pneumocystis jirovecii, entraine une augmentation progressive mais réversible du potassium sérique chez un nombre substantiel de patients. L’administration de Bactrim même aux doses recommandées peut entrainer une hyperkaliémie chez les patient

Symptômes Les symptômes de surdosage ne sont pas différents des effets indésirables décrits précédemment. Dans le cas d'un surdosage chronique, une dépression médullaire se manifestant par une thrombopénie ou une leucopénie ou une autre dyscrasie sanguine due à la carence en acide folique peut survenir. Traitement En fonction des symptômes, les mesures thérapeutiques suivantes peuvent être considérées : lavage gastrique, traitement émétique, induction de l'excrétion rénale par diurèse forcée, hémodialyse (la dialyse péritonéale n'est pas efficace), surveillance hématologique et électrolytique. Si une dyscrasie sanguine significative survient ou si un ictère apparaît, un traitement spécifique devra être institué pour ces complications. Des injections intramusculaires d'acide folinique peuvent être indiquées. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES