Provames 2 mg

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes -ménopausées [au moins 6 mois après les dernières règles]. Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose. L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

Posologie La posologie est fonction de chaque cas individuel, habituellement 1 comprimé par jour. Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4). En fonction de l'évolution clinique, la posologie peut être adaptée aux besoins individuels : l'apparition d'une sensation de tension des seins, d'une irritabilité indique en général que la dose est trop élevée. Si la dose choisie n'a pas corrigé les symptômes de déficit estrogénique, il faut l'augmenter. Le traitement d'entretien doit toujours se faire avec la plus petite dose efficace. Provames 2 mg, comprimé pelliculé peut être utilisé selon le schéma thérapeutique :

• Cyclique (discontinu) pendant 21 à 28 jours, suivis d'un intervalle libre de tout traitement de 2 à 7 jours. Durant cet intervalle, des hémorragies de privation peuvent apparaître.
• Continu séquentiel, sans aucune période d'arrêt du traitement. Un traitement continu, non cyclique, peut être indiqué dans le cas où les symptômes de déficit estrogénique se manifestent à nouveau fortement au cours de l'intervalle libre. S'il s'agit d'une prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou d'un relais d'un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n'importe quel jour. Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle de traitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement par Provames 2 mg, comprimé pelliculé. Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajouté pour s'opposer au développement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène. Le traitement séquentiel par des progestatifs doit se faire selon le schéma suivant :
• Si PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé est administré selon un schéma de traitement cyclique, le progestatif sera administré durant au moins les 12 derniers jours du traitement par l'estradiol. Ainsi, il n'y aura aucune administration hormonale pendant l'intervalle libre de chaque cycle.
• Si PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé est administré selon un schéma de traitement continu séquentiel, il est recommandé de prendre le progestatif au moins 12 jours chaque mois. Dans les deux cas, des hémorragies de privation peuvent apparaître après l'arrêt du traitement par le progestatif. Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'associer un progestatif sauf en cas d'antécédent d'endométriose. En cas d'oubli d'un comprimé, celui-ci doit être pris dans les 12 heures suivant l'heure habituelle de la prise. L'oubli d'un comprimé peut favoriser la survenue de spottings et saignements. Mode d’administration Voie orale.

• Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein.
• Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l'endomètre).
• Hémorragie génitale non diagnostiquée.
• Hyperplasie endométriale non traitée.
• Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux idiopathique ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).
• Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde).
• Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques.
• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Porphyrie.
• Troubles thrombophiliques connus (par exemple déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine, voir rubrique 4.4)

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru. Les preuves de l’existence de risques associés à un THS dans le traitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison du faible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice/risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmes plus âgées. Examen clinique et surveillance Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente. Affections nécessitant une surveillance Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par Provames 2 mg, comprimé pelliculé, en particulier :

• léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;
• antécédent ou présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;
• facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein ;
• hypertension artérielle ;
• troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;
• diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;
• lithiase biliaire ;
• migraines ou céphalées sévères ;
• lupus érythémateux disséminé ;
• antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;
• épilepsie ;
• asthme ;
• otospongiose. Arrêt immédiat du traitement Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :
• ictère ou altération de la fonction hépatique ;
• augmentation significative de la pression artérielle ;
• céphalée de type migraine inhabituelle ;
• grossesse. Hyperplasie endométriale et cancer de l’endomètre Le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls (voir rubrique 4.8). Le risque de cancer de l’endomètre chez les utilisatrices d’estrogènes seuls est multiplié par 2 à 12 comparativement aux non-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose d’estrogène (voir rubrique 4.8). Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans. Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou l’utilisation d’un traitement continu combiné estro-progestatif peut prévenir l’augmentation du risque associé aux estrogènes seuls. La sécurité endométriale de doses quotidiennes supérieures à 2 mg d'estradiol par voie orale, associées à un progestatif, n'a pas été étudiée. Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne. La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose. Cancer du sein L’ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement oestroprogestatif, ou chez celles prenant un THS à base d’oestrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement. Traitement estroprogestatif combiné : L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s Health Initiative study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné, apparaissant au bout d’environ 3 (1-4) ans de traitement (voir rubrique 4.8). Traitement par oestrogènes seuls : L'essai WHI n’a pas montré d’augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls comme THS. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chez les utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs (voir rubrique 4.8). Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus. Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein. Cancer des ovaires Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques p

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, oxcarbazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, efavirenz). Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes. Les préparations à base de plante contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes. L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins. Effet des THS œstrogéniques sur d'autres médicaments Il a été démontré que les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes diminuent significativement les concentrations plasmatiques de lamotrigine en cas d'administration concomitante, en raison de l'induction de la glucuronidation de la lamotrigine. Cela peut réduire le contrôle des crises. Bien que l'interaction potentielle entre le traitement hormonal substitutif et la lamotrigine n'ait pas été étudiée, on s'attend à ce qu'une interaction similaire existe, ce qui pourrait conduire à une réduction du contrôle des crises chez les femmes prenant les deux médicaments en même temps. Interactions pharmacodynamiques Au cours des essais cliniques sur le traitement de l’infection par le VHC par l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans dasabuvir, les élévations du taux d’ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des œstrogènes autres que l’éthinylestradiol, comme l’estradiol, la fréquence des élévations du taux d’ALAT était similaire à celle observée chez les femmes n’utilisant aucun œstrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres œstrogènes, il convient d’être prudent en cas de co-administration avec l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et avec le traitement par glécaprévir/pibrentasvir(voir rubrique 4.4). Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie du THS sont recommandées pendant le traitement par inducteur enzymatique et après son arrêt.

Grossesse Ce médicament n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé impose l'arrêt immédiat du traitement. A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes. Allaitement Ce médicament n’a pas d’indication au cours de l’allaitement.

Les effets indésirables suivants ont été observés lors d’un traitement hormonal substitutif de la ménopause (études cliniques) :

Risque de cancer du sein Une augmentation jusqu’à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapportée chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans. L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’associations estroprogestatives. Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement (voir rubrique 4.4). Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus large essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus large méta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentées ci-après. Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans d’utilisation chez les femmes avec un IMC de 27 (kg/m2)

\* Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez dans les pays développés des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2) Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’Union européenne (UE), le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement. Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans d’utilisation chez les femmes avec un IMC de 27 (kg /m2)

\* Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2) Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement. Études WHI américaines – risque additionnel de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

‡ Lorsque l’analyse était limitée aux femmes n’ayant pas utilisé de THS avant l’étude, il n’était pas observé d’augmentation du risque au cours de 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices. \* Etude WHI chez les femmes sans utérus n’a pas montré d’augmentation du risque de cancer du sein. Risque de cancer de l’endomètre Chez les femmes non hystérectomisées, le risque est d’environ 5 diagnostics de cancer de l’endomètre sur 1000 femmes n’utilisant pas de THS. Chez les femmes non hystérectomisées, l’utilisation d’estrogènes seuls n’est pas recommandée en raison de l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4). D’après les études épidémiologiques, le risque de cancer de l’endomètre varie de 5 à 55 cas supplémentaires de diagnostics chez 1000 femmes entre 50 et 65 ans, en fonction de la durée d’utilisation et de la dose d’estrogène utilisée. L’association d’un progestatif à l’estrogène pendant au moins 12 jours par cycle prévient l’augmentation de ce risque. Dans l’étude Million Women Study, l’utilisation de THS combiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0 (0,8 – 1,2)). Risque de cancer ovarien L’utilisation d’un THS par œstrogènes seuls ou par une combinaison d’œstrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4). Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n’en ayant jamais pris (RR 1,43, IC 95% 1,31-1,5

Les effets d'un surdosage sont généralement une sensation de tension mammaire, un gonflement abdomino-pelvien, une irritabilité, des nausées, des vomissements et/ou des métrorragies. Il n'existe pas d'antidote et le traitement doit être symptomatique. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES