Diazepam Teva 5 mg

Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes. Prévention et traitement du delirium tremens et des autres manifestations du sevrage alcoolique.

Posologie Population pédiatrique Le comprimé n'est pas une forme adaptée à l'enfant de moins de 6 ans (risque de fausse route). L'utilisation chez l'enfant doit rester exceptionnelle. Dose Dans tous les cas, le traitement sera initié à la dose efficace la plus faible et la dose maximale ne sera pas dépassée. La posologie habituelle chez l'adulte dans l'anxiété est de 5 à 20 mg par jour. En psychiatrie : 20 à 40 mg par jour. Pour de faibles posologies, la forme dosée à 2 mg est la mieux adaptée. Chez l'enfant : il est recommandé de diminuer la posologie, de moitié par exemple. Chez l'insuffisant rénal ou l'insuffisant hépatique léger à modéré : il est nécessaire de réduire la posologie de diazépam à la dose la plus faible possible (de moitié, par exemple). Chez le sujet âgé : la plus faible dose possible de diazépam doit être utilisée (la moitié de la dose recommandée chez l’adulte, par exemple). L’effet pharmacologique des benzodiazépines apparaît plus important chez le sujet âgé que chez le sujet jeune à des concentrations plasmatiques similaires. Durée Le traitement doit être aussi bref que possible. L'indication sera réévaluée régulièrement surtout en l'absence de symptômes. La durée globale du traitement ne devrait pas excéder 8 à 12 semaines pour la majorité des patients, y compris la période de réduction de la posologie (voir rubrique 4.4). Dans certains cas, il pourra être nécessaire de prolonger le traitement au-delà des périodes préconisées. Ceci suppose des évaluations précises et répétées de l'état du patient. Prévention et traitement du delirium tremens et des autres manifestations du sevrage alcoolique : traitement bref de l'ordre de 8 à 10 jours.

• hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;
• insuffisance respiratoire sévère ;
• syndrome d'apnée du sommeil ;
• insuffisance hépatique sévère, aiguë ou chronique (risque de survenue d'une encéphalopathie hépatique) ;
• myasthénie.

Mises en garde Les benzodiazépines ne sont pas recommandées pour le traitement principal d’une psychose. Risque lié à l’utilisation concomitante d’opioïdes L’utilisation concomitante de DIAZEPAM TEVA et d’opioïdes peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments apparentés tels que DIAZEPAM TEVA avec des opioïdes doit être réservée aux patients pour lesquels d’autres options thérapeutiques ne sont pas possibles. Si la décision de prescrire DIAZEPAM TEVA en même temps que des opioïdes est prise, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée de traitement doit être aussi courte que possible. Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue de signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants afin qu’ils connaissent ces symptômes (voir rubrique 4.5). Utilisation concomitante d’alcool / agents dépresseurs du SNC L’utilisation concomitante du diazépam et d’alcool (éthanol) (boisson alcoolisée ou médicaments contenant de l’alcool) et/ou de dépresseurs du système nerveux central doit être évitée. Cette association est susceptible d’augmenter les effets cliniques du diazépam, pouvant entrainer une sédation sévère, une dépression respiratoire et/ou cardiovasculaire, importante sur le plan clinique (voir rubrique 4.5). Prévention des convulsions fébriles chez l'enfant La présence d'une somnolence ou d'une hypotonie doivent faire rechercher une infection du système nerveux central avant de l'attribuer au diazépam. L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne le diazépam, les causes de ces aggravations peuvent être : un choix de médicament mal approprié vis-à-vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autre explication qu'une réaction paradoxale. Tolérance pharmacologique L'effet anxiolytique des benzodiazépines et apparentés peut diminuer progressivement malgré l'utilisation de la même dose en cas d'administration durant plusieurs semaines. Dépendance Tout traitement par les benzodiazépines et apparentés, et plus particulièrement en cas d'utilisation prolongée, peut entraîner un état de pharmacodépendance physique et psychologique (voir rubrique 4.8). Le risque de pharmacodépendance augmente en fonction de la dose et de la durée du traitement. Le risque est également plus élevé chez les patients ayant des antécédents de dépendance médicamenteuse ou non, y compris alcoolique. Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez des patients sans facteur de risque individualisé. L'association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu'en soit l'indication anxiolytique ou hypnotique, d'accroître le risque de pharmacodépendance. Des cas d’abus ont été rapportés, notamment chez des patients abusant d’autres substances médicamenteuses ou non. DIAZEPAM TEVA doit être utilisé avec extrême précaution chez les patients ayant des antécédents de dépendance médicamenteuse ou non, y compris alcoolique. Sevrage Une fois qu’une dépendance physique s’est installée, l’arrêt brutal du traitement entrainera un phénomène de sevrage et de rebond. Certains symptômes sont fréquents et d'apparence banale : insomnie, céphalées, diarrhée, anxiété importante, myalgies, tension musculaire, irritabilité. D'autres symptômes sont plus rares : agitation voire épisode confusionnel, paresthésies des extrémités, hyperréactivité à la lumière, au bruit, et au contact physique, dépersonnalisation, déréalisation, phénomènes hallucinatoires, convulsions. Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suivent l'arrêt du traitement. Pour les benzodiazépines à durée d'action brève, et surtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes peuvent même se manifester dans l'intervalle qui sépare deux prises. Lors de l'utilisation de benzodiazépines à longue durée d'action, il est important d'informer le patient que le passage à une benzodiazépine de courte durée d'action peut entraîner l'apparition de symptômes de sevrage. Phénomène de rebond Ce syndrome transitoire peut se manifester à l’arrêt du traitement par la réapparition, sous une forme accentuée, des symptômes d’anxiété et d’insomnie qui avait motivés le traitement par les benzodiazépines et apparentés. Ce phénomène peut s’accompagner d’autres réactions, comme des modifications de l’humeur, une anxiété, des troubles du sommeil, et une nervosité. Comme le risque de phénomènes de rebond/ sevrage est plus élevé après l'arrêt brutal du traitement, il est recommandé de diminuer progressivement la posologie. Amnésie et altérations des fonctions psychomotrices Une amnésie antérograde ainsi que des altérations des fonctions psychomotrices sont susceptibles d'apparaître dans les heures qui suivent la prise. L’amnésie peut être associée à un comportement anormal. Cette amnésie peut survenir aux doses thérapeutiques, le risque augmente avec la dose. Troubles du comportement et réactions paradoxales Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvent entraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération de l'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire : Peuvent être observés :

• aggravation de l'insomnie, cauchemars, agitation, nervosité, agressivité, colère ;
• idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes de type psychotique ;
• désinhibition avec impulsivité ;
• euphorie, irritabilité ;
• amnésie

Les médicaments inhibiteurs du CYP3A et du CYP2C19 peuvent conduire à une sédation augmentée et prolongée et des effets anxiolytiques. Ces modifications sont susceptibles d’exacerber les effets du diazépam chez les patients qui souffrent d’une sensibilité augmentée (par exemple, en raison de leur âge, d’une fonction hépatique diminuée ou d’un traitement à base de médicaments qui perturbent l’oxydation). Associations déconseillées + Alcool (boisson ou excipient) Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des benzodiazépines et apparentés. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool. + Sodium (oxybate de) Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicule et l’utilisation de machines. Associations faisant l'objet de précautions d’emploi + Cimétidine ≥ 800 mg/j Risque accru de somnolence. Avertir les patients de l'augmentation du risque en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines. + Phénytoïne (et par extrapolation, fosphénytoïne) Variations imprévisibles : les concentrations plasmatiques de phénytoïne peuvent augmenter, avec signes de surdosage, mais peuvent aussi diminuer ou rester stables. Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne. + Stiripentol Augmentation des concentrations plasmatiques du diazépam, avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique, dosage plasmatique lorsque cela est possible de la benzodiazépine et adaptation éventuelle de sa posologie. Associations à prendre en compte + Autres dépresseurs du système nerveux central : dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), neuroleptiques, barbituriques, autres anxiolytiques, hypnotiques, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H1 sédatifs, antihypertenseurs centraux, baclofène, thalidomide. Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. De plus, pour les dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), barbituriques : risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage. + Buprénorphine Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale. Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites. + Buspirone Risque de majoration des effets indésirables de la buspirone. + Clozapine Risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et/ou cardiaque. + Autres médicaments sédatifs Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicule et l’utilisation de machines. + Jus de pamplemousse Le jus de pamplemousse contient de puissants inhibiteurs du CYP3A4. L’administration orale du diazépam avec du jus de pamplemousse plutôt qu’avec de l’eau a été associée à une forte augmentation de l’exposition au produit (3,2 fois l’ASC ; 1,5 fois la Cmax) ainsi qu’à un allongement du Tmax. + Dérivés azolés antifongiques Les dérivés azolés antifongiques inhibent les voies du CYP3A4 et du CYP2C19 et provoquent une augmentation de l’exposition au diazépam (le rapport d’ASC du diazépam est de 2,5 pour le fluconazole et de 2,2 pour le voriconazole) et une prolongation de la demi-vie d’élimination du diazépam (allant de 31 h à 73 h avec le fluconazole et de 31 h à 61 h avec le voriconazole). L’influence des antifongiques sur les concentrations de diazépam n’a été observée que 4 heures ou plus suivant l’administration. D’après les évaluations des performances psychomotrices, l’itraconazole produit un effet plus modéré qui n’est associé à aucune interaction avec le diazépam qui soit cliniquement significative. + Fluvoxamine La fluvoxamine, un inhibiteur de la recapture de la sérotonine, est également à l’origine de l’inhibition des deux voies de dégradation du diazépam. De plus, elle augmente non seulement l’exposition au diazépam de 180 % tout en prolongeant sa demi-vie d’élimination de 51 h à 118 h. De plus, elle augmente également l’exposition au métabolite desméthyl ainsi que le délai nécessaire avant l’obtention de son état d’équilibre. + Fluoxétine La fluoxétine a présenté un effet plus modéré sur l’ASC du diazépam (augmentation d’environ 50 %) et elle n’a eu aucune incidence sur la réponse psychomotrice étant donné que les deux concentrations de diazépam et de desméthyl-diazépam ont présenté des valeurs similaires avec ou sans fluoxétine. + Contraceptifs oraux combinés Il semblerait que les contraceptifs hormonaux combinés réduisent la clairance (de 67 %) et prolongent la demi-vie d’élimination (de 47 %) du diazépam. Les troubles psychomoteurs dus au diazépam chez les femmes sous contraceptifs peuvent être plus importants au cours de la période d’interruption (soit, pendant les 7 jours de menstruations). Les benzodiazépines sont susceptibles d’augmenter l’incidence de métrorragies chez les femmes sous contraceptifs hormonaux. Aucun échec de contraception n’a été observé. + Oméprazole L’oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons également responsable de l’inhibition du CYP2C19 et du CYP3A4, a augmenté respectivement l’ASC et la demi-vie du diazépam respectivement de 40 % et de 36 %, lorsqu’il était administré à une dose de 20 mg une fois par jour et de 122 % et 130 %, lorsqu’il était administré à une dose de 40 mg une fois par jour. Il a également réduit le temps d’élimination du desméthyl-diazépam. L’effet de l’oméprazole n’a pas été observé chez les patients présentant un métabolisme lent du CYP2C19 ; il a uniquement été observé chez les sujets présentant un métabolisme rapide du CYP2C19. + Esoméprazole L’ésoméprazole (mais pas le lansoprazole ni le pantoprazole) est susceptible d’e

Grossesse De nombreuses données issues d’études de cohorte n’ont pas mis en évidence la survenue d’effets malformatifs lors d’une exposition aux benzodiazépines au cours du 1er trimestre de la grossesse. Cependant, dans certaines études épidémiologiques cas-témoins, une augmentation de la survenue de fentes labio-palatines a été observée avec les benzodiazépines. Selon ces données, l’incidence des fentes labio-palatines chez les nouveau-nés, serait inférieure à 2/1 000 après exposition aux benzodiazépines au cours de la grossesse alors que le taux attendu dans la population générale est de 1/1 000. En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2ème et/ou 3ème trimestres de grossesse une diminution des mouvements actifs fœtaux et une variabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrits. Un traitement en fin de grossesse par benzodiazépines même à faibles doses, peut être responsable chez le nouveau-né de signes d’imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troubles de la succion entraînant une faible prise de poids. Ces signes sont réversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie de la benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoire ou des apnées, et une hypothermie peuvent apparaître chez le nouveau-né. Par ailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, même en l'absence de signes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par une hyperexcitabilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenant à distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vie d'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci est longue. Compte tenu de ces données, par mesure de prudence, l'utilisation du diazépam est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme. En cas de prescription du diazépam à une femme en âge de procréer, celle-ci devrait être avertie de la nécessité de contacter son médecin si une grossesse est envisagée ou débutée afin qu’il réévalue l’intérêt du traitement. En fin de grossesse, s'il s'avère réellement nécessaire d'instaurer un traitement par diazépam, éviter de prescrire des doses élevées et tenir compte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemment décrits. Allaitement L'utilisation de ce médicament pendant l'allaitement est déconseillée.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la fatigue, la somnolence et la faiblesse musculaire. Ils sont dose-dépendants. Ces effets apparaissent principalement en début de traitement et ont tendance à disparaitre en cas d’administration prolongée. Affections du système nerveux

• Ataxie, dysarthrie, troubles de l’élocution, céphalées, tremblements, vertiges, diminution de la vigilance.
• Une amnésie antérograde peut survenir aux doses thérapeutiques, le risque augmente avec la dose. L’amnésie peut être associée à un comportement anormal. Affections psychiatriques
• Réactions paradoxales telles que troubles du comportement, agitation, irritabilité, agressivité, idées délirantes, colère, cauchemars, hallucinations, psychoses. Des comportements anormaux peuvent survenir avec l’utilisation de benzodiazépines. Si ces effets surviennent, le traitement doit être arrêté. Ils apparaissent plus fréquemment chez les enfants et les sujets âgés.
• Etat confusionnel, diminution des émotions, dépression, modification de la libido.
• L’utilisation prolongée (même à des doses thérapeutiques) peut conduire à une dépendance physique avec un phénomène de rebond, ou un syndrome de sevrage à l'arrêt du traitement.
• Des cas d’abus de benzodiazépines ont été rapportés chez des personnes abusant de plusieurs substances médicamenteuses ou non (Voir Rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• Des cas de chutes et de fractures ont été rapportés chez des patients traités par benzodiazépine. Ce risque augmente lors de l’utilisation concomitante de sédatifs (incluant les boissons alcoolisées) et chez les personnes âgées. Affections gastro-intestinales
• Nausées, bouche sèche ou hypersalivation, constipation et autres troubles gastro-intestinaux. Affections oculaires
• Diplopie, vision trouble. Affections vasculaires
• Hypotension. Investigations
• Une augmentation des phosphatases alcalines et de très rares cas d'augmentation des transaminases ont été rapportés.
• Fréquence cardiaque irrégulière. Affections du rein et des voies urinaires
• Incontinence, rétention d’urine. Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• Eruptions cutanées. Affections de l’oreille et du labyrinthe
• Vertiges. Affections cardiaques
• Insuffisance cardiaque. Affections respiratoires
• Dépression respiratoire y compris insuffisance respiratoire. Troubles hépatobiliaires
• Très rares cas de jaunisse. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr.

Symptômes Les benzodiazépines s'accompagnent souvent d'une somnolence, d'une ataxie, d'une dysarthrie et d'un nystagmus. Un surdosage par DIAZEPAM TEVA menace rarement le pronostic vital si le médicament est pris seul, mais il peut provoquer une absence de réflexe, une apnée, une hypotension artérielle, une dépression cardio-respiratoire et un coma. Le coma ne dure généralement que quelques heures mais il peut être plus prolongé et cyclique, notamment chez les patients âgés. Les effets dépresseurs respiratoires des benzodiazépines sont plus graves chez les patients atteints de maladie respiratoire. Les benzodiazépines augmentent les effets des autres dépresseurs du système nerveux central, y compris l'alcool. Traitement Surveiller les signes vitaux du patient et instaurer des mesures de soutien en fonction de l'état clinique du patient. Les patients peuvent notamment avoir besoin d'un traitement symptomatique des effets cardio-respiratoires et neurologiques centraux. La poursuite de l'absorption du médicament doit être évitée au moyen d'une méthode appropriée, par exemple l'administration de charbon activé dans un délai de 1 à 2 heures en l’absence de contre-indication. L'administration de charbon activé doit impérativement s'accompagner d'une protection des voies aériennes chez les patients somnolents. En cas d'ingestion mixte, un lavage gastrique peut être envisagé, mais pas de manière systématique. En cas de dépression sévère du SNC, envisager l'utilisation de flumazénil, antagoniste des benzodiazépines. Celui-ci ne doit être administré que sous étroite surveillance. Le flumazénil ayant une demi-vie courte (environ une heure), les patients devront être surveillés après la disparition de ses effets. Le flumazénil doit être utilisé avec une extrême prudence en présence de médicaments qui réduisent le seuil épileptogène (les antidépresseurs tricycliques par exemple). Consulter l'information de prescription du flumazénil pour plus d'informations sur le bon usage de ce médicament. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES