Spironolactone Altizide Biogaran 25 mg/15 mg

• Hypertension artérielle ;
• Œdèmes d'origine rénale, cardiaque et hépatique.

Posologie Hypertension artérielle 1/2 à 1 comprimé par jour. Le traitement est initié à la dose d'un demi-comprimé par jour ; en cas d'inefficacité, après 6 à 8 semaines de traitement, la posologie est augmentée à 1 comprimé/jour. Œdèmes d'origine cardiaque et rénale

• traitement d'attaque : 3 à 4 comprimés par jour. Ces doses seront ensuite abaissées en fonction de la réponse du malade ;
• traitement d'entretien : 1 à 2 comprimés par jour. Œdèmes d'origine hépatique
• traitement d'attaque : 4 à 6 comprimés par jour ;
• traitement d'entretien : 1 à 2 comprimés par jour. Dans le cas des œdèmes, ces doses seront adaptées à la réponse obtenue (diurèse, poids) et au bilan électrolytique du malade.

Ce médicament NE DOIT JAMAIS être utilisé en cas de :

• insuffisance rénale sévère ou aiguë notamment : anurie, dysfonctionnement rénal à évolution rapide ;
• maladie d’Addison ;
• hyperkaliémie ;
• stade terminal de l'insuffisance hépatique ;
• hypersensibilité aux substances actives, aux sulfamides ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;
• association à d'autres diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés) tels que : amiloride, canrénoate de potassium, éplérénone, triamtérène sauf s’il existe une hypokaliémie (voir rubrique 4.5) ;
• association au mitotane (voir rubrique 4.5) ;
• hypercalcémie importante.

Mises en garde spéciales L'association d'un diurétique épargneur de potassium et d'un natriurétique n'exclut pas la survenue d'une hyperkaliémie ou d'une hypokaliémie. Hypokaliémie Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à risque comme les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens, les insuffisants cardiaques. En effet, dans ces cas l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de trouble du rythme. Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, que l'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie (de même que la bradycardie) agit alors comme facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères (en particulier des torsades de pointes potentiellement létales). Surveiller la kaliémie lors de l'utilisation concomitante avec d'autres médicaments connus pour augmenter le risque d'hypokaliémie induite par les diurétiques thiazidiques. Hyperkaliémie L’utilisation concomitante de médicaments connus pour provoquer une hyperkaliémie et l’altizide/spironolactone peut entraîner une hyperkaliémie sévère. Toute prescription d'un médicament agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone est susceptible de provoquer une hyperkaliémie. Ce risque, potentiellement mortel, est majoré chez les sujets âgés, les insuffisants rénaux et les diabétiques, et/ou en cas d'association de plusieurs médicaments hyperkaliémiants, et/ou lors de la survenue d'événements intercurrents (voir également rubrique 4.5). Avant d'envisager une association de plusieurs médicaments bloquant le système rénine‑angiotensine-aldostérone, il faut évaluer soigneusement le rapport bénéfice/risque et l'existence d'alternatives éventuelles. Les principaux facteurs de risque d'hyperkaliémie à prendre en considération sont :

• diabète, altération de la fonction rénale, âge (> 70 ans) et affections connues à l’origine d’hyperkaliémie ;
• association avec un ou plusieurs autres médicaments bloquant le système rénine‑angiotensine‑aldostérone et/ou d'autres médicaments hyperkaliémiants et/ou de suppléments potassiques et de régime riche en potassium. Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont en effet susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie sévère en association avec la spironolactone : sels de potassium, diurétiques hyperkaliémiants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes de l'angiotensine II (ARA II), anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris inhibiteurs sélectifs de la COX-2), héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime ou tout autre médicament pouvant entraîner une hyperkaliémie ;
• événements intercurrents, en particulier : déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, altération de la fonction rénale, altération importante et soudaine de l'état général (par exemple lors de maladies infectieuses), souffrance et lyse cellulaire (par exemple : ischémie aiguë d'un membre, rhabdomyolyse, traumatismes étendus). Le suivi des patients, et notamment des patients à risque, devra comporter un ionogramme sanguin, avec en particulier un contrôle de la kaliémie, de la natrémie et de la fonction rénale :
• avant l'instauration du traitement puis une semaine à 15 jours après ;
• de même avant et après chaque augmentation de dose ou modification de traitement. Puis en traitement d'entretien, les contrôles devront être réalisés régulièrement OU lors de la survenue d'un événement intercurrent. Risque d'encéphalopathie hépatique en cas d'atteinte hépatique, surtout quand la natrémie est inférieure à 125 mmol/l et chez les sujets susceptibles de présenter une acidose. Dans ce cas, l'administration de cette association diurétique doit être immédiatement interrompue. Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors de l'utilisation des diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il est recommandé d'interrompre le traitement. Si une réadministration du traitement est indispensable il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels. Epanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu à angle fermé L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, a été associé à une réaction idiosyncrasique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire aiguë et à un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition brutale d’une diminution de l'acuité visuelle ou une douleur oculaire, et surviennent typiquement dans les quelques heures à semaines après l’initiation du traitement. En l’absence de traitement, le glaucome à angle fermé peut entraîner une perte de vision permanente. Le traitement initial consiste à interrompre l’hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Un traitement médical ou chirurgical rapide peut s'avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Des antécédents allergiques aux sulfamides ou à la pénicilline sont des facteurs de risque dans le développement d'un glaucome aigu à angle fermé. Précautions d'emploi Equilibre hydroélectrolytique
• Natrémie : elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite plus particulièrement chez les sujets âgés et les cirrhotiques chez lesquels l'administration est déconseillée lorsque la natrémie est inférieure à 125 mmol/l.
• Calcémie : les diurétiques thiazidiques et apparentés diminuent l’excrétion urinaire du calcium et peuvent entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie en l’absence d’anomalies connues du métabolisme calcique. SPIRONOLACTONE ALTIZIDE BIOGARAN doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une hypercalcémie et il ne doit être administré qu’après correction de toute hyper

LIEES A LA SPIRONOLACTONE Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime. L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautions recommandées. Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance. Certaines substances ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu'ils sont associés à d'autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapitre. Outre les autres médicaments connus pour provoquer une hyperkaliémie, l’utilisation concomitante de triméthoprime/sulfaméthoxazole (co-trimoxazole) et d’altizide/spironolactone peut entraîner une hyperkaliémie cliniquement significative. Associations contre-indiquées + Autres diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés) (amiloride, canrénoate de potassium, éplérénone, triamtérène) Hyperkaliémie potentiellement létale notamment chez l'insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants). Contre-indiquée sauf s’il existe une hypokaliémie. + Mitotane Risque de blocage de l’action du mitotane par la spironolactone. La spironolactone peut réduire les concentrations plasmatiques de mitotane chez les patients présentant un carcinome corticosurrénalien traités par le mitotane et ne doit pas être utilisée simultanément au mitotane. Associations déconseillées + Abiratérone La spironolactone se lie au récepteur des androgènes et peut augmenter les taux d’antigène prostatique spécifique (PSA) chez les patients atteints de cancer de la prostate traités par abiratérone. L’utilisation avec l’abiratérone n’est pas recommandée. + Potassium Pour une quantité de potassium > 1 mmol/prise, hyperkaliémie potentiellement létale, notamment chez l'insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants). Association déconseillée sauf en cas d’hypokaliémie. + Ciclosporine, tacrolimus Hyperkaliémie potentiellement létale, surtout lors d’une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). + Inhibiteurs de l'enzyme de conversion, antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II Sauf pour la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg/jour dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, ainsi qu’en cas d’hypokaliémie : Risque d'hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d’une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Si l’association est justifiée, contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale. Associations faisant l'objet de précautions d’emploi + Inhibiteurs de l'enzyme de conversion Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour et avec des doses faibles d'IEC. Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA) avec fraction d'éjection < 35 % et préalablement traitée par l'association inhibiteur de l’enzyme de conversion + diurétique de l'anse : risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect des conditions de prescription de cette association. Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale. Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie (1 fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois ensuite). + Diurétiques hypokaliémiants L’association rationnelle, utile pour certains patients, n’exclut pas la survenue d’hypokaliémie ou, en particulier chez l’insuffisant rénal et le diabétique, d’hyperkaliémie. Surveiller la kaliémie, éventuellement l’ECG et, s’il y a lieu, reconsidérer le traitement. Associations à prendre en compte + Autres hyperkaliémiants Risque de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale. LIEES A L’ALTIZIDE + Médicaments hyponatrémiants Certains médicaments sont plus fréquemment impliqués dans la survenue d’une hyponatrémie. Ce sont les diurétiques, la desmopressine, les antidépresseurs inhibant la recapture de la sérotonine, la carbamazépine et l’oxcarbazépine. L’association de ces médicaments majore le risque d’hyponatrémie. Associations faisant l'objet de précautions d’emploi + Autres hypokaliémiants Risque majoré d'hypokaliémie. Surveillance de la kaliémie avec si besoin correction. + Digitaliques Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques. Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique. + Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique. + Inhibiteurs de l'enzyme de conversion, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration ou de l’augmentation de la posologie d’un traitement par un IEC ou un antagoniste de l'angiotensine II en cas de déplétion sodée préexistante (en particulier chez les sujets porteurs de sténose de l'artère rénale). Dans l'hypertension artérielle : lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

• soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'IEC ou l'ant

Grossesse Effets liés à la spironolactone Les données concernant l’utilisation de la spironolactone chez les femmes enceintes sont limitées. Des études chez l’animal ont montré une toxicité pour la reproduction associée à l’effet anti‑androgène de la spironolactone (voir rubrique 5.3). Effets liés à l’altizide Il existe des données limitées sur l'utilisation des thiazides chez les femmes enceintes, en particulier au cours du premier trimestre. Un autre thiazide, l'hydrochlorothiazide (HCTZ), n'a pas entraîné de toxicité pour la reproduction lorsqu'il a été administré à des souris ou à des rats gravides. (Voir rubrique 5.3). Les diurétiques peuvent entraîner une réduction de la perfusion du placenta et donc une altération de la croissance intra-utérine. Ils ne sont donc pas recommandés pour le traitement standard de l'hypertension artérielle et s’il y a un œdème pendant la grossesse. La spironolactone/altizide ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel. Allaitement Effets liés à la spironolactone La canrénone (un métabolite majeur et actif de la spironolactone) est excrétée dans le lait maternel. Les données sont insuffisantes sur les effets de la spironolactone sur les nouveau-nés/nourrissons. Effets liés à l'altizide Les thiazides sont excrétés dans le lait maternel en petites quantités. Lorsqu’ils sont administrés à fortes doses, les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une diurèse intense qui peut à son tour inhiber la production de lait. Les diurétiques thiazidiques sont excrétés dans le lait humain dans une mesure telle que des effets sur les nouveau-nés/nourrissons allaités sont probables. La spironolactone/altizide ne doit pas être utilisée pendant l'allaitement. Il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir de suivre le traitement par spironolactone/altizide en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Effets liés à la spironolactone Chez la femelle souris, l’administration de la spironolactone a réduit la fertilité (voir rubrique 5.3). Effets liés à l'altizide Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec l'altizide. Un autre thiazide, l'hydrochlorothiazide (HCTZ), administré à des souris et à des rats, n'a pas affecté la fertilité (voir rubrique 5.3).

LIES A LA SPIRONOLACTONE Ces effets indésirables ont été observés chez l'adulte : Au plan clinique Une gynécomastie peut apparaître lors de l'utilisation de la spironolactone, son développement semble être en relation aussi bien avec la posologie utilisée qu'avec la durée de la thérapeutique ; elle est habituellement réversible à l'arrêt de l'administration de la spironolactone ; cependant, dans de rares cas, elle peut persister. D'autres effets indésirables rares et généralement réversibles à l'arrêt de la spironolactone ont été rencontrés, il s'agit de :

• affections gastro-intestinales : intolérance digestive ;
• affections hépatobiliaires : hépatite ;
• affections musculo-squelettiques et systémiques : crampes des membres inférieurs ;
• affections du système nerveux : somnolence ;
• affections des organes de reproduction et du sein : troubles des règles chez la femme, impuissance chez l’homme ;
• affections de la peau et du tissu sous-cutané : syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, éruption cutanée d’origine médicamenteuse avec éosinophilie et manifestations systémiques (syndrome DRESS), éruption cutanée, pemphigoïde ;
• affections du rein et des voies urinaires : insuffisance rénale aiguë. Au plan biologique Des perturbations électrolytiques et des hyponatrémies peuvent être observées. Sous spironolactone, la kaliémie peut augmenter modérément. Des hyperkaliémies plus marquées sont rapportées chez l'insuffisant rénal et chez les patients sous supplémentation potassique ou sous IEC : bien que dans leur grande majorité, ces hyperkaliémies soient asymptomatiques, elles doivent être rapidement corrigées. En cas d'hyperkaliémie, le traitement par la spironolactone sera arrêté (voir rubrique 4.4). LIES A L’ALTIZIDE Les effets indésirables biologiques ou cliniques sont pour la plupart dose-dépendants et peuvent être réduits par la recherche de la dose minimale efficace, en particulier dans l'hypertension artérielle. Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent entraîner : Au plan biologique
• une déplétion potassique avec hypokaliémie, notamment en cas de diurèse intensive, et particulièrement grave dans certaines populations à risque (voir rubrique 4.4) ;
• une hyponatrémie avec hypovolémie à l'origine d'une déshydratation et d'une hypotension orthostatique. La perte concomitante d'ions chlore peut secondairement entraîner une alcalose métabolique compensatrice : l'incidence et l'amplitude de cet effet sont faibles ;
• une élévation de l'uricémie et de la glycémie au cours du traitement : l'emploi de ces diurétiques sera soigneusement discuté chez les sujets goutteux et diabétiques ;
• des troubles hématologiques, beaucoup plus rares : thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, aplasie médullaire, anémie hémolytique ;
• une hypercalcémie exceptionnelle. Au plan clinique
• en cas d'insuffisance hépatique, possibilité de survenue d'encéphalopathie hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4) ;
• réactions d'hypersensibilité, essentiellement dermatologiques, chez des sujets prédisposés aux manifestations allergiques et asthmatiques ;
• des cas de réaction de photosensibilité (peu fréquent) ont été rapportés (voir rubrique4.4) ;
• éruptions maculo-papuleuses, purpura, possibilité d'aggravation d'un lupus érythémateux aigu disséminé préexistant ;
• nausées, constipation, vertiges, asthénie, paresthésies, céphalées, rarement constatés et cédant le plus souvent à une réduction de la posologie ;
• exceptionnellement : pancréatite ;
• affections oculaires :glaucome aigu à angle fermé (voir rubrique 4.4). Description de certains effets indésirables Des cas d’épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel ont été rapportés suite à l’utilisation de thiazide et de diurétiques thiazidiques. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordres hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Au plan clinique, possibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes, vertiges, somnolence, état confusionnel, polyurie ou oligurie allant jusqu'à l'anurie (par hypovolémie). Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES