Depakote 250 mg

Chez l'adulte Traitement des épisodes maniaques du trouble bipolaire en cas de contre-indication ou d'intolérance au lithium. La poursuite du traitement après l’épisode maniaque peut être envisagée chez les patients ayant répondu au divalproate de sodium lors de l’épisode aigu.

Adolescents et hommes en âge de procréer Il est recommandé que le traitement par valproate soit instauré et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge du trouble bipolaire (voir rubriques 4.4 et 4.6). Mode d'administration Voie orale. Posologie Episodes maniaques du trouble bipolaire : Chez les adultes La posologie quotidienne sera établie et contrôlée individuellement par le médecin. La posologie initiale recommandée est de 750 mg par jour. De plus, dans les essais cliniques, une dose initiale de 20 mg/kg de divalproate de sodium a aussi montré un profil de tolérance satisfaisant. La posologie sera ensuite augmentée aussi rapidement que possible, pour atteindre la dose minimale efficace. La posologie quotidienne doit être adaptée à la réponse clinique de chaque patient pour établir la dose individuelle minimale efficace. La posologie moyenne se situe habituellement entre 1 000 et 2 000 mg de divalproate de sodium par jour. Les patients recevant des doses supérieures à 45 mg/kg/j doivent être surveillés attentivement. La poursuite du traitement au décours de l'épisode maniaque du trouble bipolaire doit être adaptée individuellement en utilisant la dose minimale efficace. Chez le sujet âgé Des modifications des paramètres de pharmacocinétique ont été observées dans cette population (diminution de la clairance du valproate libre, diminution de la liaison du valproate aux protéines). La prudence en ce qui concerne la détermination de la posologie est donc recommandée. La dose initiale doit être réduite et la posologie sera établie en fonction de la réponse clinique. Chez les enfants et les adolescents L'efficacité de DEPAKOTE chez les enfants de moins de 18 ans dans le traitement des épisodes maniaques du trouble bipolaire n'a pas été établie. Ce médicament n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents. En ce qui concerne les informations de sécurité chez les enfants, voir « rubrique 4.8. ». En cas d'anomalies des fonctions rénales ou hépatiques (voir rubriques 4.3 et 4.4). Patients atteints d’insuffisance rénale Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, il peut s’avérer nécessaire de diminuer la posologie, et chez les patients sous hémodialyse, il pourra être nécessaire de l’augmenter. Le valproate de sodium est dialysable (voir la rubrique 4.9). La posologie doit être modifiée selon la surveillance clinique du patient (voir la rubrique 4.4).

• Femmes enceintes (voir rubriques 4.4 et 4.6).
• Femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir rubriques 4.4 et 4.6).
• Antécédent d’hypersensibilité au valproate, au divalproate, au valpromide ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Hépatite aiguë.
• Hépatite chronique.
• Antécédent personnel ou familial d'hépatite sévère, notamment médicamenteuse.
• Porphyrie hépatique.
• Patients ayant des troubles connus du cycle de l’urée (voir rubrique 4.4).
• Patient présentant une déficience systémique primaire en carnitine, non corrigée (voir rubrique 4.4 « Patients à risque d’hypocarnitinémie »).
• Le valproate est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles mitochondriaux connus, causés par des mutations du gène nucléaire codant l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG), par ex. le syndrome d’Alpers-Huttenlocher, et chez les enfants de moins de deux ans suspectés d’avoir un trouble lié à la POLG (voir la rubrique 4.4).
• Association au millepertuis (voir rubrique 4.5).

Mises en garde La molécule « divalproate de sodium » est composée d’une molécule de valproate de sodium et d’une molécule d’acide valproïque dans un rapport 1/1. Ce médicament se transformant dans l'organisme en acide valproïque, il convient de ne pas l'associer à d'autres médicaments subissant cette même transformation afin d'éviter un surdosage en acide valproïque (par exemple : valpromide, valproate). Programme de prévention de la grossesse Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero au valproate (voir rubrique 4.6). Le valproate ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux autres traitements. Si aucune autre thérapeutique alternative (médicamenteuse ou non) n’est possible, se conformer au programme de prévention de la grossesse ci-après. DEPAKOTE est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Chez les femmes enceintes (voir rubriques 4.3 et 4.6).
• Chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir rubriques 4.3 et 4.6). Conditions du programme de prévention de la grossesse Le prescripteur doit s’assurer que :
• les situations individuelles sont évaluées au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement, de discuter des options thérapeutiques alternatives (médicamenteuses ou non) et de s’assurer qu’elle a compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques ;
• le risque de survenue de grossesse est évalué chez toutes les patientes de sexe féminin ;
• la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l’ampleur de ces risques pour les enfants exposés in utero au valproate ;
• la patiente comprend la nécessité d’effectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, en tant que de besoin ;
• la patiente a été conseillée en matière de contraception et est capable de se conformer à la nécessité d’utiliser une contraception efficace (pour plus de détails, voir la sous-rubrique « Contraception » de cet encadré), sans interruption, pendant toute la durée du traitement par valproate ;
• la patiente comprend la nécessité qu’un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement ;
• la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu’elle envisage une grossesse afin d’en discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ceci avant d’arrêter la contraception ;
• la patiente comprend la nécessité de consulter en urgence son médecin en cas de grossesse ;
• la patiente a reçu la brochure d’information patiente ;
• la patiente a reconnu avoir compris les risques et précautions nécessaires associés à l’utilisation du valproate (attestation d’information partagée). Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu’il existe des raisons incontestables indiquant qu’il n’y a aucun risque de grossesse. Test de grossesse Une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement par valproate. Le traitement par valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l’obtention d’un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique d’une sensibilité d’au moins 25 m UI/m L), confirmé par un professionnel de santé, afin d’éliminer toute possibilité d’utilisation involontaire du produit pendant la grossesse. Ce test de grossesse doit être répété à intervalles réguliers pendant le traitement. Contraception Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption et pendant toute la durée du traitement par valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention de la grossesse, ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n’utilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode dont l’efficacité ne dépend pas de l’utilisateur, telle qu’un dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, les situations individuelles doivent être examinées au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance des mesures choisies. L’ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas d’aménorrhée. Médicaments contenant des œstrogènes Une utilisation concomitante avec des médicaments contenant des œstrogènes, y compris les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes, peut potentiellement entraîner une diminution de l’efficacité du valproate (voir rubrique 4.5). Les médecins prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle de l’humeur) à l’initiation ou à l’arrêt des médicaments contenant des œstrogènes. A l’inverse, le valproate ne réduit pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Evaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par valproate afin de vérifier s’il constitue toujours le traitement le plus approprié pour la patiente. Le médecin spécialiste doit discuter de l’attestation d’information partagée au moment de l’instauration du traitement et lors de chaque évaluation annuelle et doit s’assurer que la patiente a compris son contenu. L’attestation d’information partagée doit être dûment complétée et signée par le prescripteur et la patiente (ou son représentant légal). Planification de grossesse Chez les femmes envisageant une g

Associations contre-indiquées + Millepertuis Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant. Associations déconseillées + Lamotrigine Risque majoré des réactions cutanées graves (Syndrome de Lyell). Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son métabolisme hépatique par le valproate de sodium). Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique étroite. + Pénems (carbapénèmes) Risque de survenue de crises convulsives, par diminution rapide des concentrations plasmatiques de l’acide valproïque, pouvant devenir indétectables. L’administration d’acide valproïque en association à des carbapénèmes a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque de l’ordre de 60 à 100 % en environ deux jours. En raison de l'apparition rapide et de l'importance de la diminution des concentrations plasmatiques, l’administration simultanée de carbapénèmes chez des patients stabilisés sous acide valproïque ne pouvant être surveillée doit donc être évitée (voir rubrique 4.4). Associations faisant l'objet de précautions d’emploi + Acetazolamide Augmentation de l’hyperammoniémie, avec risque accru d’encéphalopathie. Surveillance clinique et biologique régulière. + Aztreonam Risque de survenue de crises convulsives, par diminution des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque. Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticonvulsivant pendant le traitement par l'anti-infectieux et après son arrêt. + Carbamazépine Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine avec signes de surdosage. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine. Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants. + Clozapine Le traitement concomitant par valproate et clozapine peut augmenter le risque de neutropénie et de myocardite induite par la clozapine. Si l’utilisation concomitante de valproate et de clozapine est nécessaire, une surveillance attentive de ces deux effets est nécessaire. + Felbamate Augmentation des concentrations plasmatiques de l’acide valproïque, avec risque de surdosage. Surveillance clinique, contrôle biologique et adaptation éventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et après son arrêt. + Médicaments contenant des œstrogènes, y compris les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes Les œstrogènes sont des inducteurs des isoformes de l’UDP-Glucuronosyl Transférase (UGT) impliquées dans la glucuro-conjugaison du valproate et peuvent augmenter sa clairance ; ceci pourrait entraîner une diminution de la concentration sérique du valproate et potentiellement une diminution de son efficacité (voir rubrique 4.4). Envisager une surveillance des concentrations sériques du valproate. A l’inverse, en raison de l'absence d'effet inducteur enzymatique, le valproate ne diminue pas l'efficacité des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale. + Métamizole Le métamizole peut diminuer les concentrations sériques de valproate lorsqu'il est co-administré, ce qui peut entraîner une diminution potentielle de l'efficacité clinique du valproate. Surveillance de la réponse clinique (contrôle des crises ou contrôle de l'humeur) et envisager la surveillance des concentrations sériques de valproate, le cas échéant. + Méthotrexate Certains cas décrivent une diminution significative des taux sériques de valproate après l’administration de méthotrexate, avec survenue de convulsions. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des convulsions ou contrôle de l’humeur) et envisager une surveillance appropriée des taux sériques de valproate. + Nimodipine (voie orale et par extrapolation, voie injectable) Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de la nimodipine de 50 %. Par conséquent, la posologie de la nimodipine doit être réduite en cas d’hypotension. + Phénobarbital, et par extrapolation primidone Augmentation de l’hyperammoniémie, avec risque accru d’encéphalopathie. Surveillance clinique et biologique régulière. + Phénytoïne, et par extrapolation fosphénytoïne Augmentation de l’hyperammoniémie, avec risque accru d’encéphalopathie. Surveillance clinique et biologique régulière. + Propofol Possible augmentation des concentrations sanguines de propofol. Une réduction de la dose de propofol est à envisager en cas d’association avec le valproate. + Rifampicine Risque de survenue de crises convulsives, par augmentation du métabolisme hépatique du valproate par la rifampicine. Surveillance clinique et biologique et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et après son arrêt. + Rufinamide Possible augmentation des concentrations de rufinamide, notamment chez l’enfant de moins de 30 kg. Chez l’enfant de moins de 30 kg : ne pas dépasser la dose totale de 600 mg/j après la période de titration. + Topiramate Augmentation de l’hyperammoniémie, avec risque accru d’encéphalopathie. Surveillance clinique et biologique régulière. + Zidovudine Risque d'augmentation des effets indésirables, notamment hématologiques, de la zidovudine par diminution de son métabolisme par l'acide valproïque. Surveillance clinique et biologique régulière. Un hémogramme à la recherche d'une anémie devrait être réalisé au cours des deux premiers mois de l'association. + Zonisamide Augmentation de l’hyperammoniémie, avec risque accru d’encéphalopathie. Surveillance clinique et biologique régulière. Autres formes d'interactions + Lithium DEPAKOTE n’a pas d’effet sur la lithémie. + Risque d’atteintes hépatiques L'utilisation concomitante de dérivés salicylés doit être évitée chez les enfants de moins de 3 ans en raison du risque de toxicité hépatique (voir r

Le « divalproate de sodium » est composé d'une molécule de valproate de sodium et d'une molécule d'acide valproïque dans un rapport 1/1. Les données cliniques suivantes sont celles obtenues avec le valproate de sodium. Le valproate est contre-indiqué (voir rubriques 4.3 et 4.4) :

• pendant la grossesse ;
• chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies. Utilisation chez les adolescents et hommes en âge de procréer : voir rubrique 4.4 « mise en garde » et le paragraphe « Adolescents et hommes en âge de procréer » ci-après. Grossesse et femmes en âge de procréer Tératogénicité et effets neuro-développementauxsuite à une exposition in utero Chez les femmes, l'utilisation du valproate, qu'il soit en monothérapie ou en polythérapie, est fréquemment associée à des issues de grossesses anormales. Les données disponibles montrent un risque accru de malformations congénitales majeures et de troubles neuro-développementaux, à la fois en monothérapie et en polythérapie avec le valproate, par rapport à la population non exposée au valproate. Il a été montré que le valproate traverse la barrière placentaire chez l’animal et chez l’Homme (voir rubrique 5.2). Chez l’animal, des effets tératogènes ont été démontrés chez la souris, le rat et le lapin (voir rubrique 5.3). Dans les études précliniques, une diminution, dose-dépendante, du poids fœtal a été démontrée chez les animaux exposés au valproate in utero en comparaison aux animaux non exposés (voir rubrique 5.3).
• Malformations congénitales suite à une exposition in utero Une méta-analyse (incluant des registres et des études de cohortes) a montré qu’environ 11 % des enfants nés de mères épileptiques traitées par le valproate en monothérapie pendant leur grossesse avaient des malformations congénitales majeures. Ceci est supérieur au risque de malformations majeures rencontré dans la population générale (environ 2 à 3 %). Le risque de malformations congénitales majeures chez les enfants exposés in utero à une polythérapie d’antiépileptiques incluant le valproate est plus élevé que celui lié à une polythérapie d’antiépileptiques sans le valproate. Ce risque est dose-dépendant lors d’une monothérapie avec le valproate et les données disponibles suggèrent qu'il est dose-dépendant lors d’une polythérapie avec le valproate. Cependant, aucune dose seuil excluant ce risque n’a pu être déterminée. Les données disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures. Les malformations le plus souvent rencontrées incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de l’ordre de 2 à 3 %), des dysmorphies faciales, des fentes labiales et fentes palatines, des craniosténoses, des malformations cardiaques, rénales et uro-génitales (notamment hypospadias), des malformations des membres (notamment aplasie bilatérale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps. L’exposition in utero au valproate peut également entraîner un déficit auditif ou une surdité due aux malformations de l’oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou à la toxicité directe sur la fonction auditive. Les cas décrivent une surdité ou un déficit auditif unilatéral(e) et bilatéral(e). Les évolutions n’ont pas été rapportées pour tous les cas. Lorsque les évolutions sont rapportées, il n’y pas eu de rétablissement dans la majorité des cas. L’exposition in utero au valproate peut entraîner des malformations oculaires (notamment des colobomes et une microphtalmie), qui ont été rapportées conjointement à d’autres malformations congénitales. Ces malformations oculaires peuvent affecter la capacité visuelle.
• Troubles neuro-développementaux suite à une exposition in utero Les études mettent en évidence que le valproate entraîne un risque accru des troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero. Le risque de troubles neuro- développementaux (y compris l'autisme) semble dose-dépendant lorsque le valproate est utilisé en monothérapie mais les données disponibles ne permettent pas de déterminer une dose excluant ce risque. Lorsque le valproate est administré en polythérapie avec d'autres médicaments antiépileptiques pendant la grossesse, les risques de troubles neuro-développementaux chez l’enfant ont également été significativement augmentés par rapport à ceux de la population générale ou ceux nés de mères épileptiques non traitées. La période à risque de ces effets est incertaine et la possibilité d'un risque pendant toute la grossesse ne peut être exclue. Lorsque le valproate est administré en monothérapie, les études menées chez des enfants d'âge préscolaire exposés in utero au valproate montrent que jusqu'à 30 à 40 % d'entre eux présentent des retards de développement dans la petite enfance, tels que des retards dans l’acquisition de la parole et de la marche, des capacités intellectuelles diminuées, des capacités verbales (parole et compréhension) diminuées ainsi que des troubles de la mémoire. Le quotient intellectuel (QI) mesuré chez des enfants d'âge scolaire (6 ans) exposés in utero au valproate est en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés à d'autres antiépileptiques. Bien que le rôle des facteurs confondants ne puisse être exclu, il est prouvé que cette diminution de QI observée chez les enfants exposés in utero est indépendante du QI maternel. Les données sur l’évolution de ces troubles à long terme sont limitées. Les données disponibles provenant d’une étude basée sur la population montrent que les enfants exposés in utero au valproate ont un risque accru de présenter des troubles du spectre de l’autisme (environ 3 fois plus fréquent) et d'autisme infantile (environ 5 fois plus fréquent), par rapport à la population non exposée dans l'étude. Des données disponibles provenant d’une autre étude basée sur la population montrent que les enfants exposés in utero au valproate ont un risque

Classificationdesfréquencesattendues: Trèsfréquent(≥10%);Fréquent(≥1%-<10%);Peufréquent(≥0,1%-<1%);Rare(≥0,01%-< 0,1%); Trèsrare(<0,01 %);Indéterminée(nepeutêtreestiméed’aprèslesdonnéesdisponibles) Affectionscongénitales,familialesetgénétiques

• Malformations congénitales, troubles neuro-développementaux (voir rubriques 4.4 et 4.6). Affections hématologiques et du système lymphatique
• Fréquent : anémie, thrombopénie Descasdethrombopéniedose-dépendante, généralementdedécouvertesystématiqueetsans retentissementclinique,ontétédécrits. Encasdethrombopénieasymptomatique, siletauxdeplaquettesetsilecontrôledelamaladiele permettent,laseulediminutiondeposologiedecemédicament permetleplussouventlarégression de cettethrombopénie.
• Peu fréquent : leucopénie, pancytopénie.
• Rare : aplasie médullaire globale ou aplasie pure de la lignée rouge, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose. Investigations
• Fréquent : prises de poids*
• Rare : diminution d’au moins un facteur de coagulation, tests de coagulation anormaux (tel que allongement du temps de prothrombine, allongement du temps de céphaline activé, allongement du temps de thrombine, augmentation de l’INR) (voir rubriques 4.4 et 4.6), déficit en vitamine B8 (biotine)/déficit en biotinidase
• Fréquence indéterminée : anomalie acquise de Pelger-Huët**. *Lesprisesdepoidsétantunfacteurderisquedesurvenuedusyndromedesovairespolykystiques,lepoidsdespatientesdoitfairel’objet d’une surveillanceattentive (voir rubrique 4.4). **Une anomalie acquise de Pelger-Huët a été rapportée, avec et sans syndrome myélodysplasique. Affections du système nerveux
• Très fréquent : tremblements
• Fréquent : troubles extrapyramidaux**, stupeur*, sédation, convulsion*, troubles de la mémoire, céphalées, nystagmus, sensations nauséeuses ou vertigineuses
• Peu fréquent : coma*, encéphalopathie*, léthargie*, syndromes parkinsoniens réversibles**, ataxie, paresthésie
• Rare : diplopie, troubles cognitifs d’installation insidieuse et progressive (pouvant réaliser un tableau complet de syndrome démentiel) réversibles quelques semaines à quelques mois après l’arrêt du traitement** *Des cas d'états stuporeux ou de léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire (encéphalopathie) sous valproate, ont été observés, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces états surviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou d'augmentation brusque des doses de valproate. **Ces symptômes peuvent être associés à une imagerie d’atrophie cérébrale. Affections de l’oreille et du labyrinthe
• Fréquent : pertes d’audition Affectionsrespiratoires,thoraciquesetmédiastinales
• Peu fréquent : épanchement pleural (éosinophilique). Affectionsgastro-intestinales
• Très fréquent : nausées
• Fréquent : vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite, douleurs épigastriques, diarrhées qui peuvent survenir chez certains patients en début de traitement, mais qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement.
• Peu fréquent : pancréatite dont l’évolution peut être fatale et qui nécessite un arrêt précoce du traitement (cf rubrique 4.4). Affectionsdureinetdes voiesurinaires
• Fréquent : incontinence urinaire.
• Peu fréquent : insuffisance rénale.
• Rare : énurésie, néphrite tubulo-interstitielle, syndrome de Fanconi. Affectionsdelapeauetdutissusous-cutané
• Fréquent : chute des cheveux passagère et/ou dose-dépendante, troubles de l’ongle et du lit de l’ongle
• Peu fréquent : angioœdème, réactions cutanées, troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux, changements de la couleur des cheveux, pousse anormale des cheveux)
• Rare : syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse.
• Fréquence indéterminée : hyperpigmentation. Affectionsendocriniennes
• Peu fréquent : syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique (SIADH), hyperandrogénie (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie de type androgénique, et/ou augmentation du taux d’hormones androgènes)
• Rare : hypothyroïdie (voir rubrique 4.6) Troublesdumétabolismeetdelanutrition
• Fréquent : hyponatrémie.
• Rare : hyperammoniémie* (voir rubrique 4.4), obésité. *Unehyperammoniémieisoléeetmodéréesansmodificationdestestsbiologiqueshépatiquespeutêtreobservée,surtoutencasde polythérapie,et ne doit pas faireinterrompreletraitement. Toutefois,descasd'hyperammoniémieavecsymptômesneurologiques(pouvantallerjusqu'aucoma)ontaussiétérapportés,nécessitant alorsdes investigations complémentaires(voir les rubriques 4.3 et 4.4 : « Troubles du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie et Patients à risque d’hypocarnitinémie »).
• Fréquence indéterminée : hypocarnitinémie (voir rubriques 4.3 et 4.4). Tumeursbénignes,malignes,etnonprécisées(incl.kystesetpolypes)
• Rare : syndrome myélodysplasique Affections vasculaires
• Fréquent : hémorragie (voir rubriques 4.4 et 4.8).
• Peu fréquent : vascularite cutanée, essentiellement vascularite leucocytoclasique. Troublesgénérauxetanomaliesausited’administration
• Peu fréquent : hypothermie, œdème périphérique non sévère Affectionshépatobiliaires
• Fréquent : hépatopathies (cf. rubrique 4.4). Affectionsdesorganesdereproductionetdusein
• Fréquent : irrégularités menstruelles
• Peu fréquent : aménorrhées
• Rare : troubles de la fertilité masculine, (voir rubrique 4.6), ovaires polykystiques. Affections musculo-squelettiques et systémiques
• Peu fréquent : diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose et fractures chez des patients traités au long cours par DEPAKOTE. Le mode d’action de DEPAKOTE sur le métabolisme osseux n’est pas connu.
• Rare : lupus érythémateux aigu disséminé (voir rubrique 4.4), rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Affectionspsychiatriques
• Fréquent : état confusionnel, hallucinations, agressivité*, agitation*, troubl

Le tableau de l'intoxication aiguë massive comporte habituellement un coma calme, plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l'autonomie respiratoire, acidose métabolique, hypotension et collapsus/choc cardio-vasculaire. Quelques cas d'hypertension intracrânienne liée à un œdème cérébral ont été décrits. Les mesures à entreprendre en milieu hospitalier sont : évacuation gastrique si indiqué, maintien d'une diurèse efficace, surveillance cardiorespiratoire. Dans les cas très graves, on pratiquera éventuellement une épuration extra- rénale. Le pronostic de ces intoxications est généralement favorable, cependant quelques décès ont été rapportés. La présence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entraîner une hypernatrémie en cas de surdosage. Traitement En cas de surdosage en valproate entraînant une hyperammoniémie, de la carnitine peut être administrée par voie IV pour tenter de normaliser les taux d’ammonium. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES