Teralithe Lp 400 mg

• Prévention des rechutes des troubles bipolaires et des états schizo-affectifs intermittents.
• Traitement curatif des états d'excitation maniaque ou hypomaniaque.

La posologie doit être individualisée pour chaque malade selon les concentrations sanguines et la réponse clinique. Les doses nécessaires pour maintenir une lithiémie active varient selon les individus. Il faut la stabiliser au plus faible taux efficace. Concentration plasmatique minimale efficace recommandée (Cmin.) : La lithiémie minimale efficace recommandée est de 0,5 à 0,8 m Eq/l, quelle que soit la forme pharmaceutique administrée (forme à libération immédiate ou à libération prolongée). Horaire de la concentration minimale efficace (Tmin.) Cet horaire diffère selon la forme pharmaceutique administrée. Avec TERALITHE LP 400 mg, comprimé (forme à libération prolongée), la concentration plasmatique minimale efficace se situe le soir, c'est-à-dire 24 heures après la dernière prise unique de la veille au soir, et juste avant la prise unique du soir (cette concentration minimale efficace se situe le matin avec la forme à libération immédiate). Horaire du dosage et niveau de la lithiémie de contrôle Avec la forme à libération prolongée TERALITHE LP 400 mg comprimé, les contrôles de lithiémie effectués le soir déterminent la concentration minimale efficace, qui doit être comprise entre 0,5 et 0,8 m Eq/l; les contrôles de lithémie effectués le matin déterminent la concentration minimale intermédiaire, à mi-chemin entre 2 prises. Elle est située entre 0,8 et 1,2 m Eq/l. En résumé :

TERALITHE LP 400 mg, comprimé est donné d'emblée ou en substitution à un traitement par la forme à libération immédiate (TERALITHE 250 mg, comprimé). Avaler les comprimés sans les croquer ni les sucer. A titre indicatif:

• la posologie initiale avec TERALITHE LP 400 mg comprimé est de 10 à 20 m Eq de lithium par jour, soit 1 à 2 comprimés en une prise. Le médicament doit être pris au cours du repas du soir, vers 20 heures.
• la posologie ultérieure sera adaptée à partir des lithiémies déterminées à J7, J14 et si nécessaire J21.
• un tableau de correspondances posologiques est présenté pour la substitution de traitement entre TERALITHE 250 mg, comprimé à libération immédiate et TERALITHE LP 400 mg, forme à libération prolongée.

*En fonction de la lithiémie obtenue avec TERALITHE 250 mg, comprimé (forme à libération immédiate). Quelle que soit la forme pharmaceutique utilisée :

• En cas de taux sériques insuffisants, la dose est augmentée par palier d'un demi-comprimé.
• Une fois la lithiémie efficace atteinte, les dosages sanguins sont effectués toutes les semaines pendant le premier mois, puis tous les mois pendant le premier trimestre, puis tous les deux mois. Population pédiatrique : L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez l’enfant. Sujet âgé : Chez le sujet âgé, les posologies initiales et d'entretien doivent être plus basses et augmentées plus progressivement.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Allaitement (voir rubrique 4.6).
• Insuffisance rénale en cas d'impossibilité d'exercer une surveillance très stricte et très régulière de la lithiémie et de la créatinine plasmatique.
• Insuffisance cardiaque.
• Maladie d’Addison.
• Syndrome de Brugada ou antécédent familial de syndrome de Brugada.

Mises en garde spéciales En cas d'insuffisance rénale préexistante, avant toute prescription de TERALITHE, l'évaluation du rapport bénéfice/risque fera l'objet d'une concertation entre le psychiatre et le néphrologue (voir rubrique 4.3). En cas d'apparition d'une insuffisance rénale, le contrôle de la lithiémie et de la créatinine plasmatique avec calcul de la clairance de la créatinine devra être plus fréquent. En cas d'aggravation rapide et/ou d'une clairance de la créatinine ≤ 40 ml/min, l'arrêt du lithium doit être envisagé après concertation entre le psychiatre et le néphrologue. Sont susceptibles d'entraîner un surdosage, en raison du risque de réabsorption tubulaire accrue (voir rubrique 4.9) :

• les régimes désodés et de façon générale toutes déplétions hydrosodées,
• l'insuffisance rénale,
• l'association avec les médicaments pouvant augmenter la lithiémie (voir rubrique 4.5). Tumeurs rénales : des cas de microkystes, oncocytomes et carcinomes rénaux des tubes collecteurs ont été signalés chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ayant reçu du lithium pendant plus de 10 ans (voir rubrique 4.8). La prise concomitante de ce médicament avec les antagonsites des récepteurs de l’angiotensine II, les AINS, la carbamazépine, les diurétiques de l’anse et thiazidiques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les corticoïdes est déconseillée (voir rubrique 4.5). Précautions d'emploi Examens à pratiquer avant le traitement :
• Mesure de la fonction rénale (créatininémie et clairance de la créatinine estimée par la formule de Cockroft et Gault) et de la calcémie et recherche d'une protéinurie.
• A l'instauration du traitement on s'assurera que la femme en âge de procréer n'est pas enceinte et on instaurera une méthode de contraception efficace avant la mise sous traitement (voir rubrique 4.6).
• Ionogramme sanguin, numération et formule sanguine.
• Examen cardiaque : le lithium entraîne des modifications de repolarisation surtout aux fortes doses ou en cas de surdosage. Il doit être utilisé avec précaution, et après avis spécialisé chez les sujets ayant des troubles du rythme paroxystiques ou chroniques. Le lithium est susceptible d’allonger l’intervalle QT. Ce traitement doit être évité chez les patients présentant des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT (tels qu’allongement de l’intervalle QT, bradycardie, hypokaliémie).
• Thyroïde : dosage de l'hormone thyroïdienne et de la TSH plasmatique (en cas d'hypothyroïdie, elle devra être corrigée avant le début du traitement).
• Vérification de la glycémie à jeun : en cas de prise de poids un autre contrôle devra être effectué en cours de traitement.
• EEG : risque de perturbation en cas d'atteinte du seuil épileptique ou d'antécédents comitiaux. Au cours du traitement :
• Réaliser des contrôles réguliers de la créatinémie et de la calcémie.
• Surveiller régulièrement la fonction cardiaque (surveillance ECG).
• Surveiller régulièrement la fonction thyroïdienne (dosage de la TSH).
• Assurer le maintien du taux sérique du lithium comme indiqué pour chacune des 2 formes pharmaceutiques (voir rubrique 4.2).
• Informer le patient que l’apparition de polydipsie et/ou de polyurie, doit motiver une consultation. Dans ces cas, l’ionogramme et la fonction rénale seront surveillés.
• Equilibre hydro-électrolytique o Ne pas modifier les apports sodés. o En cas de modification des apports sodés (troubles digestifs, restriction sodée, syndrome fébrile, …) surveiller la lithiémie de manière rapprochée. o Une surveillance doit être réalisée pour s’assurer que la prise d’aliments et de boissons est normale afin de maintenir l’équilibre hydro-électrolytique. o Cela peut être particulièrement important en cas de temps chaud ou sur le lieu de travail.
• Il est indispensable d'expliquer le principe du traitement au malade car l'équilibration de la lithiémie est impossible sans la régularité des prises et la rigueur des contrôles (voir rubrique 4.2). Des informations claires sur les symptômes d’intoxication doivent être données au malade traité à long terme par le lithium. Dès le premier signe de toxicité, le patient doit consulter un médecin et la lithiémie doit être contrôlée.
• Eviter l'absorption de boissons alcoolisées.
• La prudence est recommandée chez les patients épileptiques ou traités par un médicament abaissant le seuil épileptogène (voir rubrique 4.8).
• En cas de céphalées persistantes et/ou de troubles visuels, un bilan ophtalmologique avec fond d'œil s'impose à la recherche d'un œdème papillaire.
• Syndrome de Brugada
• Le lithium peut révéler ou aggraver le syndrome de Brugada, une maladie héréditaire des canaux sodiques cardiaques, présentant des anomalies caractéristiques à l’ECG (un bloc de branche droit et une élévation du segment ST dans les dérivations précordiales droites), qui peut entraîner un arrêt cardiaque ou une mort subite. Le lithium ne doit pas être administré chez les patients ayant un syndrome de Brugada connu ou des antécédents familiaux de syndrome de Brugada (voir rubrique 4.3). La prudence est recommandée chez les patients ayant des antécédents familiaux d’arrêt cardiaque ou de mort subite. Chez les patients ayant subi une chirurgie bariatrique, une dose d’entretien inférieure de lithium peut être nécessaire. Les concentrations de lithium doivent être étroitement surveillées en raison du risque de toxicité du lithium jusqu’à la stabilisation du poids. Patients âgés Les patients âgés sont particulièrement sensibles à la toxicité du lithium et peuvent présenter des effets indésirables à des concentrations habituellement bien tolérées par des patients plus jeunes. La prudence est également recommandée car l’excrétion du lithium peut être diminuée chez les patients âgés (voir rubrique 4.2). Population pédiatrique L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez l’enfant.

Associations déconseillées + Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II : azilsartan, candesartan, cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan, valsartan Augmentation de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l’usage d’un antagoniste de l’angiotensine II est indispensable, surveillance stricte de la lithiémie et adaptation de la posologie. + Anti-inflammatoires non stéroïdiens (A.I.N.S.) et, par extrapolation, tous les A.I.N.S. incluant les inhibiteurs de la Cox-2, sauf les salicylés (voie générale) Augmentation de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l’excrétion rénale du lithium). Si l’association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithiémie et adapter la posologie du lithium pendant l’association et après l’arrêt de l’AINS. + Carbamazépine Risque de neurotoxicité se manifestant par des troubles cérébelleux, confusion, somnolence, ataxie. Ces troubles sont réversibles à l'arrêt du traitement par le lithium. + Diurétiques de l’anse et diurétiques thiazidiques et apparentés Augmentation de la lithiémie avec signes de surdosage en lithium, comme lors d’un régime désodé (diminution de l’excrétion urinaire du lithium). Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithiémie et adaptation de la posologie du lithium. + Autres médicaments modifiant l’équilibre hydro-électrolytique tels que les corticostéroïdes Augmentation de la lithiémie (diminution de l’excrétion urinaire du lithium). Si l’association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithiémie et adaptation de la posologie de lithium. + Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) Augmentation de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l’usage d’un IEC est indispensable, surveillance stricte de la lithiémie et adaptation de la posologie du lithium. Associations faisant l'objet de précautions d’emploi + Calcitonine Risque de baisse de l’efficacité du lithium par augmentation de son élimination rénale par la calcitonine. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association. + Mannitol, glycérol, acétazolamide Diminution de la lithiémie avec risque de baisse de l’efficacité thérapeutique. Surveillance stricte de la lithiémie et adaptation éventuelle de la posologie du lithium. + Théophylline Diminution de la lithiémie avec risque de baisse de l’efficacité thérapeutique. Surveillance stricte de la lithiémie et adaptation éventuelle de la posologie du lithium. + Topiramate Chez des volontaires sains, une diminution (18 % de l’ASC) de l’exposition systémique au lithium a été observée au cours de l’administration concomitante de topiramate 200 mg/jour. Chez des patients présentant un trouble bipolaire, les paramètres pharmacocinétiques du lithium n’ont pas été modifiés au cours du traitement par topiramate aux doses de 200 mg/jour ; cependant, une augmentation de l’exposition systémique (26 % de l’ASC) a été observée après administration de topiramate à des doses allant jusqu’à 600 mg/jour. Des cas de toxicité du lithium ont été signalés lors d’une administration conjointe avec le topiramate. Les concentrations de lithium doivent être étroitement surveillées en cas d’administration concomitante avec le topiramate+ Bicarbonate de sodium, chlorure de sodium Risque de baisse de l’efficacité du lithium par augmentation de son élimination rénale par les sels de sodium. Eviter les surcharges sodées et tenir compte de la présence de sodium dans certains médicaments comme les antiacides. + Neuroleptiques Risque d’apparition de signes neuropsychiques évocateurs d’un syndrome malin des neuroleptiques pouvant être fatal ou d’une intoxication au lithium. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association. + Méthyldopa Augmentation de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques, avec signes de surdosage en lithium. Surveillance clinique et adaptation de la posologie du lithium. + Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine : Citalopram, dapoxétine, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique*. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association. + Diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés) Augmentation de la lithémie avec signes de surdosage en lithium, comme lors d’un régime désodé (diminution de l’excrétion urinaire du lithium). Surveillance stricte de la lithémie et adaptation éventuelle de la posologie du lithium. + Métronidazole Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques, avec signes de surdosage en lithium. Surveillance stricte de la lithémie et adaptation éventuelle de la posologie du lithium. Associations à prendre en compte + Caféine En cas d’arrêt brutal de la consommation de café ou de médicaments contenant de la caféine, risque d’augmentation de la lithiémie. + Orlistat Risque d'échec thérapeutique en cas de traitement par orlistat. *Syndrome sérotoninergique : Certains surdosages ou certains médicaments (lithium) peuvent donner lieu à un syndrome sérotoninergique justifiant l’arrêt immédiat du traitement. Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l'hospitalisation voire entraîner le décès. Ces symptômes peuvent être d'ordre :

• psychiques (agitation, confusion, hypomanie),
• moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité),
• végétatifs (hypo- ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs, éventuellement coma)
• digestifs (diarrhée). Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention de l'apparition de ce syndrome.

Femmes en âge de procréer : Chez la femme en âge de procréer, à l’instauration du traitement, on s’assurera de l’absence de grossesse, de la mise en place d’une contraception efficace et la patiente devra être informée du potentiel tératogène du lithium. L’absence de grossesse sera vérifiée régulièrement. Grossesse Une augmentation du taux global des malformations a été observée chez des enfants exposés in utero au lithium. Les malformations observées sont principalement cardiaques dont la maladie d’Ebstein. En raison des limites des études et de leurs résultats parfois discordants, le risque global de malformations ne peut être quantifié précisément, mais serait de l’ordre de 3-4 fois celui observé dans la population générale qui est d'approximativement 2-3 %. Chez une patiente traitée au lithium souhaitant un enfant, il est conseillé de réaliser une consultation pré-conceptionnelle. Le traitement au lithium ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, en particulier au cours des 9 premières semaines d’aménorrhée (fin de l’organogénèse cardiaque), à moins qu'il ne soit jugé essentiel pour la santé de la mère. L’arrêt du lithium devra être progressif :

• dans le cas d’une grossesse planifiée, il est préférable de procéder à un arrêt du lithium sur une période d’au moins 3 mois.
• en cas de grossesse débutée sous traitement, il est préférable de procéder à un arrêt du lithium sur une dizaine de jours. Compte tenu de la demi-vie du lithium, la dernière prise doit intervenir 5 jours avant le début de l’organogenèse cardiaque, c’est à dire avant le 16ème jour post-conceptionnel (4 semaines d’aménorrhée et 2 jours). Une exposition au cours des 2 premiers mois de grossesse nécessite la réalisation d’une échocardiographie à la recherche d’éventuelles malformations. Si après avis du prescripteur, l’interruption du lithium risque de compromettre l’équilibre maternel, la poursuite du lithium est possible sous réserve d’une surveillance comprenant :
• Echocardiographie en cas d’exposition au cours des 2 premiers mois de grossesse, à la recherche d’éventuelles malformations
• Contrôle accru des lithiémies maternelles tout au long de la grossesse et en particulier au troisième trimestre
• Maintien des lithiémies efficaces les plus basses possibles.
• Surveillance d’une éventuelle déshydratation liée à des vomissements
• Surveillance du volume du liquide amniotique (cas d’hydramnios et diabète fœtal insipide rapportés). Dans le post-partum, il est souhaitable de réajuster rapidement la posologie maternelle, en fonction des posologies efficaces, antérieures à la grossesse, tout en surveillant la lithiémie. Surveillance du nouveau-né : Les lithiémies maternelles et néo-natales sont proches. Les nouveau- nés peuvent montrer des signes de toxicité au lithium. Des troubles néo-nataux réversibles ont été rapportés, notamment cardiaques, rénaux, thyroïdiens et neurologiques (hypotonie, léthargie, diminution des réflexes archaïques en particulier du réflexe de succion). Une surveillance adaptée du nouveau-né sera mise en place. On peut s’aider d’une lithiémie au sang du cordon. Allaitement L'allaitement est contre-indiqué en raison d'un passage du lithium dans le lait maternel et d'effets rapportés chez les nouveau-nés allaités (hypotonie, hypothermie, cyanose). Fertilité Des études chez des rats exposés au lithium ont montré une altération de la fertilité mâle (voir rubrique 5.3). Des études in vitro et des cas rapportés chez l'homme traité par le lithium suggèrent un effet sur la qualité du sperme. Le lithium pourrait aussi avoir un impact sur la fertilité humaine.

Les effets indésirables sont habituellement réversibles avec une diminution de la dose ou à l'arrêt du traitement. Les signes les plus fréquents d'un risque de surdosage : nausées, tremblements, soif et troubles de l'équilibre. En cas d'apparition de ces signes, il est nécessaire de surveiller la lithiémie et d'adapter le traitement. Affections hématologiques et du système lymphatique

• Hyperleucocytose avec hyperneutrophilie et lymphocytopénie. Affections endocriniennes
• Goitre isolé (euthyroïdie) ou associé à une hypothyroïdie (parfois hyperthyroïdie).
• Hypercalcémie (fréquence : très fréquente), hyperparathyroïdisme, adénome parathyroïdien, hyperplasie parathyroïdienne (fréquence indéterminée). : cette dernière peut être liée à un adénome. Investigations
• Prise de poids.
• Hypermagnésémie. Affections du système nerveux
• Tremblements, notamment tremblements des mains, sédation, léthargie, obnubilation, confusion, délire, nystagmus, vertiges, états convulsifs (voir rubriques 4.4 et 4.5), rarement syndrome sérotoninergique (en association), hypertension intracrânienne bénigne, troubles extrapyramidaux, encéphalopathie, syndrome cérébelleux (habituellement réversible). Ces symptômes peuvent entraîner une chute. Une neuropathie périphérique peut survenir lors de traitement prolongé et est habituellement réversible à l’arrêt du traitement. Affections cardiaques
• Arythmies cardiaques principalement bradycardie, bloc sino-auriculaire, modifications de l’ECG telles que anomalies du segment ST avec onde T aplatie, voire négative en dehors de tout surdosage et ne nécessitant pas l'interruption de la lithiothérapie et allongement de l’intervalle QT, bloc auriculo-ventriculaire, parfois complet, notamment lors de surdosage, cardiomyopathie. Une dégénérescence myofibrillaire cardiaque avec infiltrat interstitiel lymphocytaire a été décrite.
• Fréquence indéterminée : Syndrome de Brugada (révélation/aggravation) Affections gastro-intestinales
• Nausées, vomissements, diarrhée, dysgueusie. Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• Acnés ou éruptions acnéiformes, aggravations ou déclenchements de psoriasis ou d'éruptions psoriasiformes, alopécie, réaction lichénoïde médicamenteuse.
• Fréquence indéterminée : Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) Affections oculaires
• Irritation oculaire (réversible dans la plupart des cas) ; gonflement du disque optique avec augmentation de la pression intracrânienne (œdème papillaire) pouvant entraîner des troubles de la vue (généralement réversibles) ; exophtalmie (pas toujours associée avec des troubles thyroïdiens). Affections musculo-squelettiques et systémiques
• Hypotonie musculaire, rhabdomyolyse. Affections du rein et des voies urinaires
• Soif et polyurie (voir rubrique 4.4).
• Possibilité de diabète insipide néphrogénique et de syndrome néphrotique (voir rubrique 4.4).
• Insuffisance rénale par néphropathie tubulo-interstitielle chronique lors de traitements prolongés pouvant évoluer vers une atteinte rénale irréversible et conduire à l’insuffisance rénale terminale malgré l’arrêt du lithium.
• Fréquence indéterminée : microkystes, oncocytome et carcinome rénal des tubes collecteurs (lors d’une thérapie à long terme) (voir rubrique 4.4). Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• Œdème périphérique.
• Urticaire et angiooedème liés à la présence de certains excipients. Affections des organes de reproduction et du sein :
• Dysfonction sexuelle. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :https://signalement.social-sante.gouv.fr.

Les signes les plus courants en cas de surdosage sont les suivants : encéphalopathie, syndrome cérébelleux avec des symptômes tels que faiblesse musculaire, manque de coordination, somnolence, vertiges, ataxie, nystagmus, tremblements, troubles de la vigilance, hyperréflexie, convulsions, coma, troubles digestifs, modifications électrocardiographiques : arythmie, bloc auriculo-ventriculaire, allongement de l’intervalle QT. Une déshydratation, avec troubles électrolytiques et insuffisance rénale peut être observée, notamment au décours des surdosages massifs. En cas de surdosage, l’hospitalisation est nécessaire. Un traitement d’appoint, incluant la correction du déséquilibre hydro-électrolytique, doit être mis en place, si nécessaire. Les diurétiques ne doivent pas être utilisés (voir rubrique 4.5). Dans certains cas de surdosage avec insuffisance rénale ou d’intoxication grave (par exemple avec coma), le recours à l’épuration extrarénale pourra être nécessaire. Compte tenu de la pharmacocinétique du produit, une surveillance prolongée est recommandée, ainsi l’hémodialyse doit être continuée jusqu’à ce qu’il n’y ait plus de lithium dans le sang ou dans le dialysat. Les lithiémies doivent être surveillées pour prendre en compte une possible remontée des concentrations sériques de lithium dû à son accumulation intracellulaire. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES