Nozinan 25 mg

• Etats psychotiques aigus. Etats psychotiques chroniques (schizophrénies, délires chroniques non schizophréniques : délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires chroniques).
• En association avec un antidépresseur, traitement de courte durée de certaines formes sévères d'épisode dépressif majeur. Cette association ne peut se faire que pendant la période initiale du traitement, soit pendant 4 à 6 semaines.

Posologie Réservé à l'adulte. Voie orale. La posologie minimale efficace sera toujours recherchée. Le traitement sera instauré à dose faible, puis augmenté progressivement. La posologie est de 25 à 200 mg/jour. Dans certains cas exceptionnels, la posologie pourra être augmentée jusqu'à 400 mg/j maximum. La dose journalière sera soit prise le soir au coucher soit répartie en 3 prises au moment des repas.

• Hypersensibilité à la lévomépromazine ou à l'un des autres constituants.
• En association avec : ole citalopram, l’escitalopram, ol’hydroxyzine ola pipéraquine ola dompéridone oles dopaminergiques, hors parkinson
• Chez les patients présentant une allergie au blé (autre que la maladie cœliaque).

Mises en garde spéciales Une numération formule sanguine complète est conseillée en cas de fièvre persistante, de mal de gorge ou d'infection sous lévomépromazine. En cas de leucocytose ou de leucopénie, le traitement doit être arrêté. NOZINAN 25 mg, comprimé pelliculé sécable a été associé au syndrome malin des neuroleptiques : une réponse idiosyncratique rare caractérisée par une hyperthermie, une rigidité musculaire généralisée, une instabilité du système nerveux autonome (pouls ou pression artérielle irréguliers, tachycardie, diaphorèse et dysrythmie cardiaque), altération de la conscience et augmentation des taux sériques de créatine phosphokinase. L'hyperthermie est souvent un signe d’appel précoce de ce syndrome. Des signes supplémentaires peuvent inclure une élévation de la créatine phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. Le traitement antipsychotique doit être arrêté immédiatement, une prise en charge appropriée doit être mise en place, ainsi qu’une surveillance étroite de l'état du patient. Allongement de l'intervalle QT : la lévomépromazine prolonge l'intervalle QT avec un effet dose-dépendant. Cet effet connu pour potentialiser le risque de survenue de troubles du rythme ventriculaire graves, notamment à type de torsades de pointe, est majoré par l'existence d'une bradycardie, d'une hypokaliémie, d'un QT long congénital ou acquis (association à un médicament augmentant l'intervalle QT) (voir rubrique 4.8). Il convient donc lorsque la situation clinique le permet, de s'assurer avant toute administration, de l'absence de facteurs pouvant favoriser la survenue de ce trouble du rythme :

• bradycardie inférieure à 55 battements par minute,
• hypokaliémie,
• allongement congénital de l'intervalle QT,
• traitement en cours par un médicament susceptible d'entraîner une bradycardie marquée (< 55 battements par minute), une hypokaliémie, un ralentissement de la conduction intracardiaque, un allongement de l'intervalle QT (voir rubriques 4.3 et 4.5). Hormis les situations d'urgence, il est recommandé d'effectuer un ECG dans le bilan initial des patients devant être traités par un neuroleptique. Accident vasculaire cérébral : dans des études cliniques randomisées versus placebo réalisées chez des patients âgés atteints de démence et traités avec certains antipsychotiques atypiques, il a été observé un risque plus élevé d'accident vasculaire cérébral comparé au placebo. Le mécanisme d'une telle augmentation de risque n'est pas connu. Une élévation du risque avec d'autres antipsychotiques ou chez d'autres populations de patients ne peut être exclue. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral. Patients âgés déments : le risque de mortalité est augmenté chez les patients âgés atteints de psychose associée à une démence et traités par antipsychotiques. Les analyses de 17 études contrôlées versus placebo (durée moyenne de 10 semaines), réalisées chez des patients prenant majoritairement des antipsychotiques atypiques, ont mis en évidence un risque de mortalité 1,6 à 1,7 fois plus élevé chez les patients traités par ces médicaments comparativement au placebo. A la fin du traitement d'une durée moyenne de 10 semaines, le risque de mortalité a été de 4,5 % dans le groupe de patients traités comparé à 2,6 % dans le groupe placebo. Bien que les causes de décès dans les essais cliniques avec les antipsychotiques atypiques aient été variées, la plupart de ces décès semblait être soit d'origine cardiovasculaire (par exemple insuffisance cardiaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par exemple pneumonie). Des études épidémiologiques suggèrent que, comme avec les antipsychotiques atypiques, le traitement avec les antipsychotiques classiques peut augmenter la mortalité. La part respective de l'antipsychotique et des caractéristiques des patients dans l'augmentation de la mortalité dans les études épidémiologiques n'est pas claire. Thromboembolie veineuse : des cas de thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportés avec les antipsychotiques. Les patients traités par des antipsychotiques présentant souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tout facteur de risque potentiel de TEV doit être identifié avant et pendant le traitement par NOZINAN 25 mg, comprimé pelliculé sécable et des mesures préventives doivent être mises en œuvre (voir rubrique 4.8). En dehors de situations exceptionnelles, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de maladie de Parkinson. La lévomépromazine peut provoquer des douleurs abdominales et une distension mimant un iléus paralytique qui doit être traité d’urgence. La prise de ce médicament est déconseillée en association avec l'alcool, la lévodopa, les dopaminergiques, les antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointe, la méthadone, d'autres neuroleptiques et médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe (voir rubrique 4.5). La lévomépromazine doit être utilisée avec prudence en cas d'hypothyroïdie, d'insuffisance cardiaque, de phéochromocytome, de myasthénie ( myasthenia gravis), ou d'hypertrophie de la prostate. Le risque d'apparition d'une dyskinésie tardive, même à faibles doses, en particulier chez les enfants et les personnes âgées, doit être pris en compte. Excipients à effet notoire Lactose Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Amidon de blé (contenant du gluten) Ce médicament contient une très faible teneur en gluten (provenant de l’amidon de blé) et est donc peu susceptible d’entraîner des problèmes en cas de maladie cœliaque. Un comprimé sécable ne contient pas plus de 5,87 microgrammes de gluten. Les patients avec une allergie au blé (différente de la maladie cœliaque), ne doivent pas prendre ce mé

Médicaments abaissant le seuil épileptogène L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, les fluoroquinolones, le bupropion, le tramadol. Médicaments atropiniques Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuvent additionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement une rétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, une sécheresse de la bouche, etc Les divers médicaments atropiniques sont représentés par les antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1 atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi que la clozapine. Médicaments sédatifs Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide. Substances susceptibles de donner des torsades de pointes Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie est un facteur favorisant, de même que la bradycardie ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénital ou acquis. Les médicaments à l’origine de cet effet indésirable sont notamment les antiarythmiques de classe Ia et III, et certains neuroleptiques. D’autres molécules n’appartenant pas à ces classes sont également en cause. Pour l’érythromycine et la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuse sont concernées par cette interaction. L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale. Certains d’entre eux, en raison de leur caractère incontournable, font exception à la règle, en étant seulement déconseillés avec les autres torsadogènes. Il s’agit des antiparasitaires (chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine), de l'arsénieux, de l'hydroxychloroquine, de la méthadone, du crizotinib, du cotrimoxazole et des neuroleptiques. A noter que le citalopram, l’escitalopram, la dompéridone, l’hydroxyzine et la pipéraquine ne suivent pas cet assouplissement, et sont contre-indiqués avec tous les torsadogènes, suite à un arbitrage européen. Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique Outre les antihypertenseurs, de nombreux médicaments peuvent entraîner une hypotension orthostatique. C’est le cas notamment des dérivés nitrés, des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, des alpha-bloquants à visée urologique, des antidépresseurs imipraminiques et des neuroleptiques phénothiaziniques, des agonistes dopaminergiques et de la lévodopa. Leur utilisation conjointe risque donc de majorer la fréquence et l’intensité de cet effet indésirable. Se reporter aux interactions propres à chaque classe, avec les niveaux de contrainte correspondants. Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3) + Citalopram, escitalopram Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe. + Hydroxyzine Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe. + Pipéraquine Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe. + Dompéridone Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe. + Dopaminergiques, hors Parkinson (par exemple cabergoline, quinagolide) Antagonisme réciproque de l'agoniste dopaminergique et des neuroleptiques. Associations déconseillées (voir rubrique 4.4) + Antiparkinsoniens dopaminergiques (par exemple amantadine, apomorphine, bromocriptine, entacapone, lisuride, pergolide, piribédil, pramiprexole, rasagiline, ropinirole, rotigotine, sélégiline, tolcapone, ...). Antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques. Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. En cas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez le patient parkinsonien traité par dopaminergique, ces derniers doivent être diminués progressivement jusqu'à l'arrêt (leur arrêt brutal expose à un risque de « syndrome malin des neuroleptiques »). + Autres substances susceptibles de donner des torsades de pointe (sauf antiparasitaires, neuroleptiques, le citalopram, la dompéridone, l’escitalopram, l’hydroxyzine, la pipéraquine et méthadone) : les antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), les antiarythmiques de classe III (amiodarone, dronédarone, sotalol), et autres substances telles que mais non limité aux arsénieux, cocaïne, crizotinib, dompéridone, érythromycine IV, hydroxychloroquine, lévofloxacine, méquitazine, moxifloxacine, spiramycine IV, torémifène, vandétanib, vincamine IV Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si l’association ne peut être évitée, contrôle clinique et électrocardiographique régulier. + Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes (par exemple chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine) Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements.

Grossesse Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout au long de la grossesse pour éviter toute décompensation. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse. Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont NOZINAN 25 mg, comprimé pelliculé sécable) pendant le troisième trimestre de la grossesse, présentent un risque d’événements indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en termes de sévérité et de durée après la naissance. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, troubles de l’alimentation. Les données cliniques avec la lévomépromazine sont rassurantes mais encore limitées et les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité pour la reproduction. Compte-tenu de ces données, il est préférable, par mesure de prudence, d’éviter d’utiliser le NOZINAN 25 mg, comprimé pelliculé sécable au cours de la grossesse et il est nécessaire de surveiller étroitement les nouveau-nés en cas de traitement en fin de grossesse. Allaitement La lévomépromazine passe dans le lait maternel humain. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. L'allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement. Fertilité Il n’y a pas de données sur la fertilité chez les animaux. Chez l’Homme, la levopromazine interagissant avec les récepteurs dopaminergiques, elle peut provoquer une hyperprolactinémie pouvant être associée à une baisse de la fertilité féminine et/ou masculine.

Dès les faibles doses : Troubles neuro-végétatifs :

• effets anticholinergiques à type de sécheresse de la bouche, constipation voire iléus paralytique, troubles de l'accommodation, risque de rétention urinaire (voir rubrique 4.4). Troubles neuropsychiques :
• sédation ou somnolence, plus marquée en début de traitement ;
• réactions anxieuses, variation de l'état thymique. A doses plus élevées : Troubles neuropsychiques :
• Parkinsonisme (en cas de traitement prolongé à dose élevées),
• dyskinésies précoces (torticolis spasmodiques, crises oculogyres, trismus...),
• syndrome extrapyramidal : oakinétique avec ou sans hypertonie, et cédant partiellement aux antiparkinsoniens anticholinergiques, omouvements hyperkinéto-hypertoniques, excito-moteurs, oakathisie.
• dyskinésies tardives. Les antiparkinsoniens anticholinergiques sont sans action ou peuvent provoquer une aggravation. Troubles neuro-végétatifs :
• effets anticholinergiques: de très rares cas d'entérocolite nécrosante potentiellement fatale ont été rapportés (voir rubrique 4.4). Troubles du métabolisme et de la nutrition :
• hyperprolactinémie : aménorrhée, galactorrhée, gynécomastie, impuissance.
• dysrégulation thermique,
• hyperglycémie, diabète, altération de la tolérance au glucose (voir rubrique 4.4). Rarement et dose-dépendants : Affections cardiaques :
• Les modifications de l'ECG comprennent l’allongement de l'intervalle QT (comme avec d'autres neuroleptiques), la dépression du segment ST, des modifications des ondes U et T. Des arythmies cardiaques ont été rapportées au cours d'un traitement neuroleptique à base de phénothiazine, possiblement liées à la posologie, incluant : odes arythmies ventriculaires et des arythmies auriculaires, oun bloc auriculo-ventriculaire, oune tachycardie ventriculaire, pouvant entraîner une fibrillation ventriculaire oou un arrêt cardiaque,
• de très rares cas de torsades de pointes ont été rapportés. Plus rarement, et non dose-dépendants : Affections de la peau et du tissu sous cutané :
• réactions cutanées allergiques,
• photosensibilisation. Affections hématologiques et du système lymphatique :
• fréquence inconnue : agranulocytose,
• leucopénie. Affections oculaires :
• dépôts brunâtres dans le segment antérieur de l'œil, dus à l'accumulation du produit, en général sans retentissement sur la vision. Affections hépatobiliaires :
• augmentation des transaminases, ictère cholestatique, hépatite de type cholestatique, cytolytique et mixte. Investigations :
• prise de poids, Affections des organes de reproduction et du sein
• très rares cas de priapisme. Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Par ailleurs, des cas isolés de mort subite d'origine cardiaque ainsi que des cas de mort subite inexpliquée ont été rapportés chez des patients traités par les neuroleptiques antipsychotiques à structure phénothiaziniques, butyrophénone ou benzamide (voir rubrique 4.4). Affections vasculaires : Des cas de thromboembolies veineuses, y compris des cas d'embolies pulmonaires ainsi que de thromboses veineuses profondes, ont été rapportés avec les antipsychotiques - fréquence inconnue (voir rubrique 4.4). Hypotension orthostatique. Grossesse, puerpérium et conditions périnatales : syndrome de sevrage néonatal (voir rubrique 4.6).- fréquence indéterminée. Affections du système nerveux : Etats confusionnels, convulsions fréquence indéterminée : Syndrome malin des neuroleptiques (voir rubrique 4.4). Troubles du métabolisme et de la nutrition: Hyponatrémie, syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique (SIADH).-fréquence indéterminée. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

Convulsions, syndrome parkinsonien gravissime, coma. Traitement symptomatique, surveillance respiratoire et cardiaque continue (risque d'allongement de l'intervalle QT) qui sera poursuivie jusqu'à rétablissement du patient (voir rubrique 4.4). 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES