SPIRAMYCINE/METRONIDAZOLE Biogaran 1

SPIRAMYCINE/METRONIDAZOLE BIOGARAN est indiqué dans le traitement curatif d’infections odonto-stomatologiques telles que des abcès dentaires, chez l’adulte et chez l’enfant, après avoir évalué le rapport bénéfice-risque d’un traitement par cette association fixe à base de spiramycine / métronidazole et lorsqu’un autre traitement antibiotique ne peut pas être utilisé (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1). Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Posologie Enfant de plus de 15 ans et adulte

• 2 à 3 comprimés par jour en 2 ou 3 prises (soit : 3 à 4,5 M.U.I. de spiramycine et 500 à 750 mg de métronidazole).
• Dans les cas sévères, la posologie peut être portée à 4 comprimés par jour. Il existe une incertitude sur la dose optimale de cette association fixe (voir rubrique 5.1). Mode d’administration Voie orale. Les comprimés doivent être avalés avec un grand verre d'eau. Les comprimés sont à prendre au cours du repas.

• Hypersensibilité à la spiramycine, et/ou au métronidazole, et/ou à tout autre antibiotique de la famille des imidazolés ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Enfant de moins de 15 ans.
• Traitements concomitants avec certains médicaments susceptibles d’induire des torsades de pointes : amiodarone, citalopram, disopyramide, dompéridone, dronédarone, érythromycine par voie intraveineuse, escitalopram, hydroquinidine, hydroxyzine, méquitazine, moxifloxacine, pipéraquine, quinidine, sotalol, torémifène, vandétanib, vincamine par voie intraveineuse (voir rubrique 4.5).

Cadre d’utilisation de cette spécialité Dans la mesure où il est attendu qu’une monothérapie antibiotique soit adaptée au traitement de la plupart des infections odonto-stomatologiques, il convient de peser la nécessité du recours à une association fixe à base de spiramycine-métronidazole compte tenu de la possibilité d’une prise séparée de chaque antibiotique. Il est recommandé d’utiliser en première intention dans les infections odonto-stomatologiques le traitement antibiotique présentant le meilleur rapport bénéfice-risque. Hypersensibilité/peau et annexes

• Des réactions d’allergie, y compris des chocs anaphylactiques, peuvent survenir et mettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.8). Dans ces cas, le métronidazole doit être interrompu et un traitement médical adapté doit être mis en place.
• Des cas de réactions cutanées sévères incluant syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée (PEAG) ont été rapportés avec spiramycine/métronidazole. Les patients doivent être informés des signes et symptômes et une surveillance cutanée rapprochée doit être pratiquée.
• La survenue de signes ou symptômes de syndrome de Stevens‑Johnson, syndrome de Lyell (exemple : éruption progressive souvent accompagnée de bulles ou de lésions des muqueuses) ou PEAG (Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée) (voir rubrique 4.8) impose l'arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration de spiramycine ou de métronidazole seule ou associée. Système nerveux central
• Si des symptômes évocateurs d’encéphalopathie ou de syndrome cérébelleux (par exemple : ataxie, dysarthrie, troubles de la démarche, nystagmus, tremblements, vertiges, confusions, convulsions, neuropathies sensitives périphériques, céphalées (voir rubrique 4.8)) apparaissent, la prise en charge du patient doit être immédiatement réévaluée et le traitement par le métronidazole doit être arrêté.
• Des cas d’encéphalopathie ont été rapportés avec le métronidazole lors de la surveillance post-commercialisation. Des cas de modifications de l’IRM associées à une encéphalopathie ont également été observés (voir rubrique 4.8). Les lésions observées sont localisées le plus fréquemment dans le cervelet (particulièrement dans le noyau dentelé) et dans le splenium du corps calleux. La plupart des cas d’encéphalopathie et de modifications de l’IRM sont réversibles à l’arrêt du traitement. D’exceptionnels cas d’évolution fatale ont été rapportés.
• Surveiller l’apparition de signes évocateurs d’encéphalopathie ou en cas d’aggravation chez les malades atteints d’affection neurologique centrale.
• En cas de méningite aseptique sous métronidazole, la réintroduction du traitement est déconseillée ou doit faire l’objet d’une appréciation du rapport bénéfice-risque en cas d’infection grave. Système nerveux périphérique
• Surveiller l’apparition de signes évocateurs de neuropathies périphériques, en particulier en cas de traitement prolongé ou chez les malades atteints d’affections neurologiques périphériques sévères, chroniques ou évolutives. Troubles psychiatriques
• Des réactions psychotiques avec possible comportement à risque pour le patient, peuvent survenir dès les premières prises du traitement, notamment en cas d’antécédents psychiatriques (voir rubrique 4.8). Le métronidazole doit alors être arrêté, le médecin informé et les mesures thérapeutiques nécessaires prises immédiatement. Lignée sanguine
• En cas d’antécédents de troubles hématologiques, de traitement à forte dose et/ou de traitement prolongé, il est recommandé de pratiquer régulièrement des examens sanguins, particulièrement le contrôle de la formule leucocytaire.
• En cas de leucopénie, l’opportunité de la poursuite du traitement dépend de la gravité de l’infection. Allongement de l’intervalle QT
• Des cas d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés chez des patients prenant des macrolides, y compris la spiramycine.
• La prudence est recommandée lors d’un traitement par spiramycine, chez des patients présentant des facteurs de risque connus pour allonger l’intervalle QT tels que : oun déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple, l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie) ; oun syndrome du QT long congénital ; odes pathologies cardiaques (par exemple, une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde, une bradycardie) ; oun traitement concomitant avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (par exemple, certains antiparasitaires, arsénieux, crizotinib, délamanide, hydroxychloroquinine, méthadone, certains neuroleptiques, sulfaméthoxazole + triméthoprime, anagrélide, azithromycine, bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque, médicaments bradycardisants, ciprofloxacine, clarithromycine, glasdégib, médicaments diminuant le potassium, lévofloxacine, médicaments provoquant l’hypogonadisme masculin, norfloxacine, ondansétron et roxithromycine) ; oles personnes âgées, les nouveau-nés et les femmes peuvent être plus sensibles à l’allongement du QT (voir rubriques 4.2, 4.5, 4.8 et 4.9). Hépatotoxicité chez les patients atteints du syndrome de Cockayne
• Des cas d'hépatotoxicité sévère/d'insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas entraînant une issue fatale avec une survenue très rapide après l'initiation du traitement chez des patients atteints du syndrome de Cockayne, ont été rapportés avec des produits contenant du métronidazole destinés à une utilisation systémique. Dans cette population, le métronidazole ne doit pas être utilisé, sauf si le bénéfice est considéré comme l’emportant sur le risque et si aucun traitement alternatif n'est disponible. Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés juste avant le début du traitement, tout au long de celui-ci et après la fin du traitement, jusqu'à ce que la fonction hépatique se situe dans les limites des valeurs normales, ou jusqu'à ce que les valeurs initiales soient obtenues. Si les tests de la fonction hépatique deviennent nettement élevés pendant le traitement, la

LIEES A LA SPIRAMYCINE Associations contre-indiquées + Substances susceptibles de provoquer des torsades de pointes (en dehors des arsénieux, antiparasitaires, neuroleptiques, méthadone, cotrimoxazole, crizotinib) : amiodarone, citalopram, disopyramide, dompéridone, dronédarone, érythromycine par voie intraveineuse, escitalopram, hydroquinidine, hydroxyzine, méquitazine, moxifloxacine, pipéraquine, quinidine, sotalol, torémifène, vandétanib, vincamine par voie intraveineuse Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Associations déconseillées + Antiparasitaires susceptibles de provoquer des torsades de pointes (chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine) Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre l'un des deux traitements. Si l'association ne peut être évitée, un contrôle préalable du QT et une surveillance ECG doivent être effectués. + Arsénieux Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance clinique et électrocardiographique régulière doit être effectuée. + Crizotinib Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance clinique et électrocardiographique régulière doit être effectuée. + Délamanide Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance clinique et électrocardiographique régulière doit être effectuée. + Hydroxychloroquine Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance clinique et électrocardiographique régulière doit être effectuée. + Méthadone Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance clinique et électrocardiographique régulière doit être effectuée. + Neuroleptiques susceptibles d'induire des torsades de pointes (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sulpiride, tiapride, zuclopenthixol) Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance clinique et électrocardiographique régulière doit être effectuée. + Sulfaméthoxazole + triméthoprime Risque de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si l’association ne peut être évitée, une surveillance clinique et électrocardiographique régulière doit être effectuée. Associations faisant l’objet de précautions d’emploi + Anagrélide Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Une surveillance clinique et électrocardiographique doit être effectuée en cas d’administration concomitante. + Azithromycine Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Une surveillance clinique et électrocardiographique doit être effectuée en cas d’administration concomitante. + Bêtabloquants dans l'insuffisance cardiaque Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Une surveillance clinique et électrocardiographique doit être effectuée en cas d’administration concomitante. + Bradycardisants Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Une surveillance clinique et électrocardiographique doit être effectuée en cas d’administration concomitante. + Ciprofloxacine Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Une surveillance clinique et électrocardiographique doit être effectuée en cas d’administration concomitante. + Clarithromycine Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Une surveillance clinique et électrocardiographique doit être effectuée en cas d’administration concomitante. + Glasdégib Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Une surveillance clinique et électrocardiographique doit être effectuée en cas d’administration concomitante. + Hypokaliémiants Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique. + Lévofloxacine Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Une surveillance clinique et électrocardiographique doit être effectuée en cas d’administration concomitante. + Médicaments à l’origine d’un hypogonadisme masculin Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Une surveillance clinique et électrocardiographique doit être effectuée en cas d’administration concomitante. + Norfloxacine Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Une surveillance clinique et électrocardiographique doit être effectuée en cas d’administration concomitante. + Ondansétron Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Une surveillance clinique et électrocardiographique doit être effectuée en cas d’administration concomitante. + Roxithromycine Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Une surveillance clinique et électrocardiographique doit être effectuée en cas d’administration concomitante. + Lévodopa En cas d’association avec la carbidopa : inhibition de l'absorption de la carbidopa avec diminution des concentrations plasmatiques de la lévodopa. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la lévodopa. LIEES AU METRONIDAZOLE Réaction antabuse Les médicaments provoquant une réaction a

Grossesse L'utilisation de ce médicament peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin, quel qu'en soit le terme. METRONIDAZOLE En clinique, l'analyse d'un nombre élevé de grossesses exposées n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier du métronidazole. Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient de vérifier l'absence de risque. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène du métronidazole. SPIRAMYCINE L'utilisation de la spiramycine peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin. En effet, l'utilisation large de la spiramycine au cours de la grossesse n'a pas révélé, à ce jour, d'effet malformatif ou fœtotoxique de cette molécule. Allaitement Le métronidazole et la spiramycine passant dans le lait maternel, éviter l'administration de ce médicament pendant l'allaitement.

LIES A LA SPIRAMYCINE Affections cardiaques

• Fréquence indéterminée : allongement de l'intervalle QT, arythmie ventriculaire, tachycardie ventriculaire, torsades de pointes pouvant conduire à un arrêt cardiaque (voir rubrique 4.4). Affections du système immunitaire
• Fréquence indéterminée : vascularite incluant le purpura de Henoch-Schönlein ou purpura rhumatoïde, chocs anaphylactiques (voir rubrique 4.4). Affections gastro-intestinales
• Fréquent : douleur abdominale, nausées, vomissements, gastralgies, diarrhée, colites pseudo-membraneuses. Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• Fréquent : éruptions.
• Fréquence indéterminée : urticaire, prurit, œdème de Quincke, syndrome de Stevens‑Johnson, syndrome de Lyell, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ( [voir rubrique 4.4](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0212943.htm#Rcp_4_4_Mises En Garde_1)). Affections du système nerveux
• Très fréquent : paresthésies occasionnelles et transitoires.
• Fréquent : dysgueusie transitoire. Affections hépatobiliaires
• Très rares : anomalies des tests hépatiques.
• Fréquence indéterminée : cas d’hépatite cholestatique, mixte ou plus rarement cytolytique. Affections hématologiques et du système lymphatique
• Fréquence indéterminée : leucopénie, neutropénie, anémie hémolytique ( [voir rubrique 4.4](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0236271.htm#Rcp_4_4_Mises En Garde_1)). LIES AU METRONIDAZOLE Affections hématologiques et du système lymphatique
• Neutropénie, agranulocytose et thrombopénie. Affections psychiatriques
• Hallucinations ;
• Réactions psychotiques avec paranoïa et/ou délire pouvant s’accompagner de manière isolée d’idées ou d’actes suicidaires (voir rubrique 4.4) ;
• Humeur dépressive. Affections du système nerveux
• Neuropathies sensitives périphériques ;
• Céphalées ;
• Vertiges ;
• Confusion ;
• Convulsions ;
• Encéphalopathies pouvant être associées à des modifications de l’IRM généralement réversibles à l’arrêt du traitement. D’exceptionnels cas d’évolution fatale ont été rapportés (voir rubrique 4.4) ;
• Fréquence indéterminée : syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES) ;
• Syndrome cérébelleux subaigu (ataxie, dysarthrie, troubles de la démarche, nystagmus, tremblements (voir rubrique 4.4) ;
• Méningite aseptique (voir rubrique 4.4). Affections oculaires
• Troubles visuels transitoires tels que vision trouble, diplopie, myopie, diminution de l’acuité visuelle et changement dans la vision des couleurs ;
• Neuropathies/névrites optiques. Affections de l'oreille et du labyrinthe
• Fréquence indéterminée : hypoacousie/surdité (y compris neurosensorielle), acouphènes. Affections cardiaques
• Un allongement de l’intervalle QT a été signalé, en particulier lorsque le métronidazole était administré avec des médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT. Affections gastro-intestinales
• Troubles digestifs bénins (douleurs épigastriques, nausées, vomissements, diarrhée) ;
• Glossites avec sensation de sécheresse de la bouche, stomatites, troubles du goût, anorexie ;
• Pancréatites réversibles à l'arrêt du traitement ;
• Décoloration ou modification de l’aspect de la langue (mycose). Affections hépatobiliaires
• Elévation des enzymes hépatiques (ALT, AST phosphatases alcalines), très rares cas d’atteinte hépatique aiguë de nature cytolytique (parfois ictérique), cholestatique ou mixte. Des cas isolés d’insuffisance hépatocellulaire pouvant nécessiter une transplantation hépatique ont été rapportés.
• Des cas d’hépatotoxicité sévère et irréversible/d’insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas entraînant une issue fatale avec une apparition très rapide après l’initiation du métronidazole par voie systémique, ont été rapportés chez des patients atteints du syndrome de Cockayne (voir rubrique 4.4). Affections de la peau et du tissu sous‑cutané
• Bouffées congestives, prurit, éruption cutanée parfois fébrile ;
• Urticaire, œdème de Quincke, choc anaphylactique (voir rubrique 4.4) ;
• Très rares cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.4) ;
• Syndrome de Lyell ;
• Syndrome de Stevens-Johnson ;
• Erythème pigmenté fixe. Divers
• Apparition d'une coloration brun-rougeâtre des urines due à la présence de pigments hydrosolubles provenant du métabolisme du produit. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

Il n'existe pas d'antidote spécifique pour la spiramycine ni le métronidazole. En cas de surdosage, le traitement est symptomatique. TROUBLES LIES A LA SPIRAMYCINE Il n'y a pas de dose toxique connue pour la spiramycine. Les signes attendus à forte dose sont digestifs : nausées, vomissements, diarrhées. Des cas d'allongement de l'intervalle QT régressifs à l'arrêt du traitement ont été observés chez des nouveau-nés traités à de fortes doses de spiramycine et après administration intraveineuse de spiramycine chez les sujets à risque d'allongement de l'intervalle QT. En cas de surdosage en spiramycine, un ECG est donc recommandé pour mesure de l'intervalle QT, ce d'autant qu'il existe d'autres facteurs de risque associés (hypokaliémie, allongement congénital de l'intervalle QTc, association aux médicaments prolongeant l'intervalle QT et/ou donnant des torsades de pointes). TROUBLES LIES AU METRONIDAZOLE Des cas d'administration d'une dose unique jusqu'à 12 g ont été rapportés lors de tentatives de suicide et de surdosage accidentel. Les symptômes se sont limités à des vomissements, ataxie et légère désorientation. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES