Previscan 20 mg

Renouvellement d’un traitement équilibré par fluindione dans les indications suivantes:

• Cardiopathies emboligènes : prévention des complications thrombo-emboliques en rapport avec certains troubles du rythme auriculaire (fibrillations auriculaires, flutter, tachycardie atriale), certaines valvulopathies mitrales, les prothèses valvulaires.
• Prévention des complications thrombo-emboliques des infarctus du myocarde compliqués : thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère, dyskinésie emboligène
• Traitement des thromboses veineuses profondes et de l’embolie pulmonaire ainsi que la prévention de leurs récidives. Ces indications sont détaillées en rubrique 4.2 / Surveillance biologique.

Mode d’administration VOIE ORALE Avaler les comprimés avec un verre d'eau. Rythme d’administration Ce médicament doit être administré en une prise par jour. Il est préférable que la prise ait lieu le soir, afin de pouvoir modifier la posologie dès que possible après les résultats de l’INR. Posologie Choix de la dose En raison d’une importante variabilité interindividuelle, la posologie d’antivitamine K (AVK) est strictement individuelle. La dose d’équilibre doit être recherchée et maintenue. Elle est habituellement de 20 mg, à adapter en fonction des résultats biologiques. La surveillance biologique d’un traitement par AVK est indispensable et repose sur l’INR. La dose d’équilibre sera déterminée en adaptant les doses administrées en fonction de l’INR (voir ci-dessous). Posologie chez le sujet âgé et très âgé La dose moyenne d’équilibre est plus faible chez le sujet âgé que chez le sujet jeune, habituellement ½ à ¾ de la dose (voir rubrique 4.4). Population pédiatrique L'expérience des anticoagulants oraux chez l'enfant demeure limitée. La surveillance du traitement relève d'un service spécialisé. Les AVK sont à éviter autant que possible chez les nourrissons de moins d'un mois. Pour cet anticoagulant oral, les posologies chez l'enfant ne reposent que sur l'expérience pratique. La dose moyenne à administrer per os, pour obtenir un INR cible à l'état d'équilibre entre 2 et 3, doit être calculée en fonction de l'âge mais surtout du poids : Chez l'enfant de plus de 3 ans, la dose par kg de poids corporel se rapproche de celle de l'adulte. Chez l'enfant de moins de 3 ans, et notamment avant 12 mois, les doses moyennes utilisées sont plus élevées et plus variables d'un enfant à l'autre que chez l'enfant plus âgé. A titre d’information les doses initiales recommandées en mg/kg/jour sont les suivantes :

Le rythme d'administration (une ou deux fois par jour), la surveillance biologique par l'INR permettant l'adaptation de la dose journalière sont effectués suivant les mêmes principes que chez l'adulte. Une fois l'INR cible atteint, l'intervalle entre 2 INR ne doit pas dépasser 15 jours. Chez l'enfant, les changements dans le régime alimentaire, les interactions médicamenteuses, les infections intercurrentes entraînent des variations importantes de l'INR. Chez l'enfant de moins de 3 ans, il faudra de plus tenir compte d'une plus grande variabilité des INR et des difficultés liées à l'utilisation de ce produit (régurgitations, contrôle des prises, fréquence des prélèvements sanguins...). Suivi du traitement Pour les patients traités par fluindione au long cours (plus de 6 mois) et bien équilibrés, les données de sécurité ne justifient pas de modifier le traitement. En effet, toute période de changement de traitement anticoagulant constitue une situation à risque d’évènements hémorragiques et/ou thrombotiques potentiellement grave. Surveillance biologique de l’INR et adaptation posologique Le test biologique adapté est la mesure du temps de Quick exprimé en INR. L'INR ou International Normalized Ratio est un mode d'expression du temps de Quick, qui tient compte de la sensibilité du réactif (thromboplastine) utilisé pour réaliser le test. Ce mode d'expression réduit les causes de variabilité inter-laboratoire et permet une meilleure surveillance du traitement que l'ancien taux de prothrombine (TP). En dehors de tout traitement par AVK, l'INR d'un sujet normal est ≤ 1,2. Dans la majorité des situations (voir tableau ci-dessous), un INR compris entre 2 et 3 avec une valeur cible de 2,5 est recherché, ce qui signifie que :

• l'INR idéal vers lequel il faut tendre est de 2,5,
• un INR inférieur à 2 reflète une anticoagulation insuffisante,
• un INR supérieur à 3 traduit un excès d'anticoagulation. Dans tous les cas, un INR supérieur à 5 est associé à un risque hémorragique (voir conduite à tenir en cas de surdosage, voir rubrique 4.9). Rythme des contrôles biologiques Les contrôles doivent être pratiqués (1 à 2 fois par semaine) jusqu'à stabilisation de l'INR, puis avec un espacement progressif jusqu'à un intervalle maximal de 1 mois. L'équilibre du traitement n'est parfois obtenu qu'après plusieurs semaines. Après un changement de posologie, le premier contrôle doit être fait 3 jours après une modification de dose, les contrôles doivent être répétés jusqu'à stabilisation (1 à 2 fois par semaine). INR recommandés et durées de traitement Les zones thérapeutiques et durées de traitement conseillées sont précisées dans le tableau ci-après, en fonction des principales situations. Elles sont conformes aux recommandations actuelles françaises et internationales. Relais de l'héparinothérapie Quand il y a eu arrêt des AVK, suite à une hémorragie grave, lorsque le saignement est contrôlé, et si l'indication des AVK est maintenue, un traitement par héparine non fractionnée ou HBPM à dose curative est recommandé, en parallèle de la reprise des AVK. Il est recommandé que la réintroduction de l'anticoagulation orale se déroule en milieu hospitalier, sous surveillance clinique et biologique. En raison du temps de latence de l'action anticoagulante des AVK, l'héparine doit être maintenue à dose inchangée pendant toute la durée nécessaire, au moins 5 jours et jusqu'à ce que l'INR soit dans la zone thérapeutique recherchée 2 jours consécutifs. En cas de thrombopénie induite par l'héparine (TIH de type Il), il est déconseillé d'introduire précocement les AVK dès l'arrêt de l'héparine, en raison du risque d'hypercoagulabilité par baisse précoce de la protéine S (anticoagulante). Les AVK ne seront administrés qu'après la mise en route d’un anticoagulant d’action rapide non héparinique (danaparoïde ou hirudine) et lorsque le taux de plaquettes sera à nouveau supérieur à 100 Giga/L. Cas de la fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV) stable en ambulatoire : Chez les patients pris en charge pou

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Hypersensibilité à la fluindione ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux dérivés de l'indanédione,
• Insuffisance hépatique sévère,
• En cas d'association avec les médicaments suivants (voir rubrique 4.5) : ol'acide acétylsalicylique : §pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour), §pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) et en cas d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal, ole miconazole utilisé par voie générale ou en gel buccal, oles AINS pyrazolés : la phénylbutazone (toutes ses formes y compris locales),
• En cas d'association avec le millepertuis (plante utilisée en phytothérapie),
• En cas de grossesse, excepté chez les femmes enceintes portant une valve cardiaque mécanique, qui présentent un risque élevé de thromboembolie (voir rubriques 4.4 et 4.6),
• En cas d'allaitement,
• Chez les patients présentant une allergie au blé (autre que la maladie cœliaque).

Mises en garde spéciales En cas de traitement par AVK, une attention particulière sera portée aux fonctions cognitives du patient ainsi qu'au contexte psychologique et social, en raison des contraintes liées au traitement. En raison du risque de manifestations immuno-allergiques, survenant principalement dans les 6 premiers mois de traitement, PREVISCAN ne doit pas être prescrit lors de l’initiation d’un traitement anticoagulant (voir rubrique 4.8) Ce médicament est généralement déconseillé :

• En cas de risque hémorragique. La décision de continuer le traitement par AVK doit être prise en fonction du rapport bénéfice/risque propre à chaque patient et à chaque situation. Les situations à risque sont en particulier les suivantes : olésion organique susceptible de saigner, ointervention récente neuro-chirurgicale ou ophtalmologique ou possibilité de reprise chirurgicale, oulcère gastro-duodénal récent ou en évolution, ovarices œsophagiennes, ohypertension artérielle non contrôlée, oantécédent d’accident vasculaire cérébral hémorragique (excepté en cas d'embolie systémique),
• En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min),
• En association avec (voir rubrique 4.5) : ol'acide acétylsalicylique : §pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) en l'absence d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal §pour des doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour) et en cas d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal. oles AINS (sauf AINS pyrazolés : phénylbutazone, voir rubrique 4.3), ole 5-fluorouracile et, par extrapolation, le tégafur et la capécitabine. Le patient doit être informé et éduqué au bon suivi de son traitement. Il faut notamment insister sur la nécessité : ode prendre son traitement sans oubli, tous les jours à la même heure ; od'effectuer régulièrement le contrôle biologique (INR), et ce dans le même laboratoire ; od'être très vigilant sur les médicaments associés, qui peuvent perturber l'équilibre du traitement (voir rubrique 4.5). La remise au patient et l'utilisation du carnet d'information et de suivi prévu pour le traitement par AVK sont recommandés. L'apport en vitamine K du régime alimentaire doit être régulier afin de ne pas perturber l'équilibre de l'INR. Les aliments les plus riches en vitamine K sont : les choux (frisé, choux de Bruxelles, chou blanc, brocolis,...), les épinards, les asperges. En raison du temps de latence de plusieurs jours, les AVK ne constituent pas un traitement d'urgence. Le risque d'accident hémorragique est maximal durant les premiers mois du traitement. La surveillance doit donc être particulièrement rigoureuse durant cette période, en particulier lors du retour à domicile d'un patient hospitalisé. En cas de saignement lors d'un traitement par anticoagulant, il faut rechercher un surdosage par la pratique d'un INR voir rubrique 4.9. En l'absence de surdosage, l'origine du saignement sera recherchée et si possible traitée. De plus, une adaptation thérapeutique transitoire sera discutée en fonction de l'indication et de la situation. La ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque de saignement intra-rachidien. Elle devra être différée chaque fois que possible. C'est un acte invasif qui justifie l'arrêt du traitement AVK avec un relais si nécessaire par une héparine, voire la neutralisation du traitement AVK en cas d'urgence (voir paragraphe Chirurgie ou d’actes médicaux invasifs sous AVK ci-dessous). Au cours d'un traitement anticoagulant, éviter les injections intra musculaires qui peuvent provoquer des hématomes. La calciphylaxie est un syndrome rare de calcification vasculaire avec nécrose cutanée, associée à une forte mortalité. Cette pathologie est principalement observée chez des patients atteints d’insuffisance rénale terminale traitées par dialyse ou chez des patients présentant des facteurs de risque connus tels qu’un déficit en protéine C ou S, une hyperphosphatémie, une hypercalcémie ou une hypoalbuminémie. De rares cas de calciphylaxie ont été rapportés chez des patients prenant des anti-vitamines K, également en l’absence de maladie rénale. Lorsqu’une calciphylaxie est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré et l’arrêt du traitement par Préviscan doit être envisagé. Des manifestations immuno-allergiques peuvent survenir, principalement dans les 6 premiers mois de traitement, imposant l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).Par conséquent, chez les patients ayant récemment débuté un traitement par fluindione (moins de 6 mois) : o La fonction rénale doit être surveillée régulièrement au cours des 6 premiers mois de traitement ainsi que tout signe pouvant évoquer un effet indésirable immuno-allergique de type cutané, hépatique ou hématologique. o Considérer le rôle potentiel de la fluindione en cas d’altération de la fonction rénale et/ou du bilan hépatique, d’apparition d’une neutropénie brutale ou de manifestations cutanées, surtout dans les mois qui suivent l’initiation du traitement ; o En cas de confirmation de diagnostic d’atteinte immuno-allergique, arrêter rapidement et définitivement le traitement par fluindione, envisager le remplacement par un autre anticoagulant et envisager la mise en place d’une corticothérapie à débuter dans les meilleurs délais. Association AVK-aspirine faibles doses : Chez les patients ayant une indication d'AVK et nécessitant de faibles doses d'aspirine (75-100 mg) du fait d'une pathologie artérielle confirmée, l'association AVK-aspirine faible dose doit reposer sur une analyse individuelle des risques thrombo-emboliques et hémorragiques. Recommandation en cas de déplacement à l'étranger : Préviscan (fluindione) n'est commercialisé qu'en France. En cas de déplacement à l'étranger du patient, il doit emporter avec lui la quantité suffisante pour suivre son traitement lors de son séjour et en connaître le nom en DCI qui doit figurer sur l’ordonnance. Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déco

Les médicaments susceptibles d'interagir avec les AVK sont très nombreux. Si un autre traitement doit être débuté, modifié ou supprimé, il est nécessaire d'effectuer un contrôle de l'INR 3 à 4 jours après chaque modification. Associations contre-indiquées + Acide acétylsalicylique (aspirine à forte dose)

• Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour)
• Pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) et en cas d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal. Majoration du risque hémorragique, notamment en cas d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal. + AINS pyrazolés Pour toutes les formes de phénylbutazone, y compris locales : Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens). + Miconazole (voie générale et gel buccal) Hémorragies imprévisibles qui peuvent éventuellement être graves. + Millepertuis Diminution des concentrations plasmatiques de l'anticoagulant oral, en raison de son effet inducteur enzymatique avec risque de baisse d'efficacité, voire d'annulation, dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (événement thrombotique). En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler l'INR avant puis après l'arrêt du millepertuis. Associations déconseillées + Acide acétylsalicylique
• Pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) en l'absence d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal. Majoration du risque hémorragique.
• Pour des doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour) et en cas d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal. Majoration du risque hémorragique. Nécessité d'un contrôle en particulier du temps de saignement. + AINS (sauf Al NS pyrazolés voir associations contre-indiquées) Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de la muqueuse gastroduodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite. + Fluorouracile (et, par extrapolation, tégafur et capécitabine) Augmentation importante de l’effet de l’anticoagulant oral et du risque hémorragique. Si elle ne peut être évitée, contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation de la posologie de l’anticoagulant oral pendant le traitement par le cytotoxique et 8 jours après son arrêt. Associations faisant l’objet de précautions d'emploi + Allopurinol Augmentation de l'effet de l'anticoagulant et du risque hémorragique (diminution de son métabolisme hépatique). Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par allopurinol et 8 jours après son arrêt. + Aminogluthétimide (décrit pour warfarine et acénocoumarol) Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral (augmentation de son métabolisme hépatique). Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'aminogluthétimide et 2 semaines après son arrêt. + Amiodarone Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par amiodarone et 8 jours après son arrêt. + Androgènes Variation de l'effet anticoagulant (modification de la synthèse hépatique des facteurs de la coagulation avec tendance à l'augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral). Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'androgène et 8 jours après son arrêt. + Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphénytoine, phénobarbital, phénytoïne, primidone) Diminution (ou, rarement, augmentation avec la phénytoïne) de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteur. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'anticonvulsivant inducteur et 8 jours après son arrêt. + Antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline) Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant la durée de l'association et après son arrêt. + Aprépitant Risque de diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique par l'aprépitant. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant et après l'association. + Azathioprine Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral à la mise en route du traitement par l'immunosuppresseur (ou le cytotoxique) et après son arrêt. + Benzbromarone Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par benzbromarone et après son arrêt. + Bosentan Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique. Contrôle plus fréquent de l'INR et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral. + Céphalosporines (céfamandole, céfopérazone, céfotétan, ceftriaxone) Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la céphalosporine et après son arrêt. + Cimétidine (à des doses ≥ 800 mg/j) Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et d

Femmes en âge de procréer En raison des effets tératogènes, fœtotoxiques et néonatals de la fluindione, les femmes en âge de procréer doivent être pleinement informées des risques en cas d’exposition au cours de la grossesse, de la nécessité d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 7 jours après l’arrêt de celui-ciet d’anticiper un projet de grossesse afin de permettre le relais par une alternative thérapeutique plus sûre. Grossesse Chez l’humain, la fluindione passe le placenta et les concentrations plasmatiques observées chez le fœtus sont proches de celles de la mère. Chez l’humain, l’exposition aux antivitamines K (dont PREVISCAN) pendant la grossesse entraîne une augmentation du risque des malformations congénitales majeures (embryopathie et fœtotoxicité), des hémorragies fœtales et/ou néonatales et un risque accru d’avortement spontané et de mortalité fœtale :

• un syndrome malformatif a été décrit dans environ 4 % à 7 % des grossesses exposées le plus souvententre 6 et 9 semaines d'aménorrhée. L’embryopathie à la fluindione se caractérise par une hypoplasie nasale, des ponctuations épiphysaires (chondrodysplasie ponctuée) et un retard de croissance (incluant un faible poids à la naissance).
• une fœtopathie cérébrale survient dans 1 à 2 % des cas d’exposition au-delà de 9 semaines d'aménorrhée. Il s’agit principalement d’anomalies du système nerveux central et des yeux avec notamment des microcéphalies, des hydrocéphalies, des agénésies du corps calleux, des syndromes de Dandy-Walker, des atrophies corticales, cérébelleuses optiques. D’autres troubles neurologiques (retard mental, cécité, schizencéphalie) ont également été rapportés. Par conséquent, PREVISCAN est contre-indiqué chez les femmes enceintes, excepté chez les femmes enceintes portant une valve cardiaque mécanique, qui présentent un risque élevé de thromboembolie et pour lesquelles les bénéfices potentiels de PREVISCAN peuvent l'emporter sur les risques (voir rubriques 4.3 et 4.4). Si PREVISCAN est utilisé pendant la grossesse ou en cas de découverte de grossesse pendant le traitement, la patiente doit être pleinement informée des risques pour le fœtus et un diagnostic prénatal spécialisé (échographique voire IRM) adapté en fonction de la période d'exposition doit être instauré. En cas de poursuite d'antivitamines K pendant la grossesse, le passage à l'héparine s'impose à partir de la 36ème semaine d'aménorrhée. Allaitement L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement.

Les effets indésirables sont classés par système organe et par fréquence, selon la règle suivante : très fréquent (>1/100, < 1/10) ; peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100) ; rare (> 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et les fréquences indéterminées (qui ne peuvent pas être estimées sur la base des données disponibles). Affections vasculaires Les manifestations hémorragiques représentent la complication la plus fréquente du traitement. Des cas d’hémorragies fatales ont été rapportés. Toute structure anatomique peut en être le point de départ et/ou le siège : hémorragie ou hématome intracérébral, hématome du psoas, hémorragie intra-abdominale, hémorragie intra-articulaire. Il peut s'agir également d'hémorragies non graves par exemple : hématome, épistaxis, gingivorragie. Fréquence indéterminée : Embolies de cristaux de cholestérol (voir rubrique 4.4) Affections du système immunitaire Manifestations immuno-allergiques Des manifestations immuno-allergiques ont été rapportées, principalement dans les 6 premiers mois de traitement, imposant l’arrêt du traitement Ces effets non dose-dépendants sont des complications plus rares que les manifestations hémorragiques. Les dérivés de l'indanédione peuvent induire chez certains patients des états d'hypersensibilité humorale ou cellulaire. Le tableau clinique peut associer différents symptômes :

• œdème local, œdème de Quincke, prurit, urticaire,
• cytopénie par atteinte périphérique ou médullaire (Ieuco-neutropénie, voire agranulocytose, thrombopénie, exceptionnellement pancytopénie),
• insuffisance rénale par néphrite tubulo-interstitielle ou par atteinte glomérulaire secondaire à une vascularite allergique, des cas d’aggravations d’insuffisance rénale pré-existante ont été rapportés ;
• augmentation des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines, voire hépatite avérée le plus souvent mixte à prédominance cholestatique,
• rarement une dyspnée peut être le témoin d'une pneumopathie interstitielle,
• rarement vascularite cutanée volontiers très purpurique, stomatite,
• eczéma, éruption maculo-papuleuse, desquamante, vésiculo-bulleuse, pustuleuse, pustulose exanthématique aigüe généralisée ;
• fièvre, hyperéosinophilie qui peuvent être isolées et constituer chacune le premier signe du développement d'un état d'hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS syndrome (« Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms » syndrome). L'arrêt du traitement s'impose. Il est en règle générale suivi d'une guérison sans séquelles. Il est contre-indiqué de ré-administrer un dérivé de l'indanédione (réaction croisée). Autres effets indésirables Atteintes gastro-intestinales Indéterminée : diarrhée, accompagnée ou non de stéatorrhée. Affections musculo-squelettiques et systémiques Très rares : arthralgies isolées. Affections de la peau et des tissus sous -cutanés Rare : alopécie. Rare : nécrose cutanée localisée peut-être en rapport avec un déficit congénital en protéine C ou en son co-facteur la protéine S. Effets indésirables supplémentaires issus de notifications spontanées (fréquence indéterminée) : Affections congénitales, familiales et génétiques : Malformations congénitales, autres anomalies du développement (voir rubriques 4.4 et 4.6). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

Lors d'un traitement par AVK, la prise en charge d'un surdosage devra tenir compte de la demi-vie de la spécialité, de l'indication (en particulier en cas de valve mécanique pour lesquelles une correction trop rapide est redoutée) et des caractéristiques propres au malade (âge, risque hémorragique, comorbidités, etc.). Les mesures de correction proposées sont progressives pour ne pas provoquer un risque de thrombose. Dans le cadre de la prise en charge d'un surdosage asymptomatique, il est recommandé de privilégier une prise en charge ambulatoire, si le contexte le permet. L'hospitalisation est préférable s'il existe un ou plusieurs facteurs de risque hémorragique individuel. Conduite à tenir en cas de surdosage asymptomatique ou d'hémorragie non grave En cas de traitement par AVK avec un INR cible à 2,5 (fenêtre entre 2 et 3).

• INR < 4 : pas de saut de prise, pas de vitamine K.
• 4 ≤ INR < 6 : saut d'une prise, pas de vitamine K.
• 6 ≤ INR < 10 : arrêt du traitement, 1 à 2 mg de vitamine K par voie orale (1/2 à 1 ampoule buvable forme pédiatrique).
• INR ≥ 10 : arrêt du traitement, 5 mg de vitamine K par voie orale (1/2 ampoule buvable forme adulte). En cas de traitement par AVK avec INR cible ≥ 3 (fenêtre 2,5 – 3,5 ou 3 – 4,5)
• INR < 6 : pas de saut de prise, pas de vitamine K.
• 6 ≤ INR < 10 : saut d'une prise. Un avis spécialisé (ex : cardiologue si le patient est porteur d'une prothèse valvulaire mécanique) est recommandé pour discussion d'un traitement éventuel par 1 à 2 mg de vitamine K par voie orale (1/2 à 1 ampoule buvable forme pédiatrique).
• INR ≥ 10 : un avis spécialisé sans délai, ou une hospitalisation, est recommandé. Dans tous les cas :
• Un contrôle de l'INR doit être réalisé le lendemain.
• En cas de persistance d'un INR supra-thérapeutique, les attitudes précédemment décrites restent valables et doivent être reconduites.
• La cause du surdosage doit être identifiée et prise en compte dans l'adaptation éventuelle de la posologie.
• La surveillance ultérieure de l'INR doit se calquer sur celle habituellement réalisée lors de la mise en route du traitement. Conduite à tenir en cas d'hémorragie grave En cas d'hémorragie grave, la restauration d'une hémostase normale (objectif d'un INR au moins inférieur à 1,5) doit être réalisée dans un délai le plus bref possible, idéalement en quelques minutes. Outre l'arrêt des AVK, il est recommandé d'administrer en urgence un CCP (concentrés de complexes prothrombiniques) en association à de la vitamine K (10 mg) par voie orale ou intraveineuse lente, quel que soit l'INR de départ. La réalisation d'un INR dans les 30 minutes suivant l'administration du CCP est recommandée. En cas d'INR persistant > 1,5, un complément de dose de CCP, adapté à la valeur de l'INR suivant le RCP du médicament utilisé, est recommandé. La réalisation d'un INR 6 à 8 heures plus tard, puis quotidiennement pendant la période critique, est recommandée. L'administration de vitamine K peut être répétée toutes les 12 heures. Après un traitement par de fortes doses de vitamine K, un délai peut être observé avant le retour de l'efficacité des anti-vitamines K. Si le traitement par AVK doit être repris, il faudra envisager une période transitoire de traitement par héparine. En cas d'intoxication en dehors d'un traitement par AVK, le niveau de l'intoxication doit être évalué par le niveau de l'INR et par l'existence éventuelle de complications hémorragiques. L'INR doit être effectué plusieurs jours de suite (2 à 5 jours) en tenant compte de la demi-vie prolongée de l'AVK absorbé. Dès que l'INR est modifiée, la vitamine K permet de corriger l'effet anticoagulant.

1. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES