Ramipril / Hydrochlorothiazide Biogaran 5 mg / 12

Traitement de l'hypertension. Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients dont la pression artérielle n'est pas adéquatement contrôlée par le ramipril seul ou l'hydrochlorothiazide seul.

Posologie Il est recommandé de prendre RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN une fois par jour, au même moment de la journée, généralement le matin. RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN peut être pris avant, pendant ou après les repas, la prise alimentaire ne modifiant pas sa biodisponibilité ( [voir rubrique 5.2](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0223498.htm#Rcp_5_2_Prop Pharmacocinetique_7)). RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN doit être avalé avec du liquide. Il ne doit être ni mâché ni écrasé. Adultes La dose sera individualisée selon le profil du patient ( [voir rubrique 4.4](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0223498.htm#Rcp_4_4_Mises En Garde_3)) et le contrôle tensionnel. L'administration de l'association fixe de ramipril et d'hydrochlorothiazide est généralement recommandée après ajustement posologique de l'un des composants individuels. RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN sera débuté à la posologie la plus faible disponible. Si nécessaire, la dose pourra être progressivement augmentée de manière à atteindre la pression artérielle cible ; les doses maximales autorisées sont de 10 mg de ramipril et de 25 mg d'hydrochlorothiazide par jour. Populations particulières

• Patients traités par diurétiques Chez les patients traités simultanément par des diurétiques, une hypotension pouvant suivre la mise en route du traitement, il est recommandé de prendre des précautions. La réduction de la dose du diurétique ou l'arrêt du diurétique doivent être envisagés avant la mise en route d'un traitement par RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN. Si l’arrêt n’est pas possible, il est recommandé de débuter le traitement avec la dose la plus faible possible de ramipril en association (1,25 mg par jour). Ensuite, il est recommandé de modifier la dose initiale journalière sans dépasser 2,5 mg de ramipril/12,5 mg d’hydrochlorothiazide.
• Patients ayant une insuffisance rénale RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère, en raison de son composant hydrochlorothiazide (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ( [voir rubrique 4.3](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0223498.htm#Rcp_4_3_Contre Indic_2)). Chez les patients présentant une insuffisance rénale, une réduction de la dose de RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN peut être nécessaire. Les patients ayant une clairance de la créatinine située entre 30 et 60 ml/min seront traités uniquement par l'association à la dose fixe la plus faible de ramipril et d'hydrochlorothiazide après administration du ramipril seul. Les doses maximales autorisées sont de 5 mg de ramipril et 25 mg d'hydrochlorothiazide par jour.
• Patients ayant une insuffisance hépatique Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, un traitement par RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN sera mis en route sous étroite surveillance médicale, avec des doses maximales quotidiennes de 2,5 mg de ramipril et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide. RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère ( [voir rubrique 4.3](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0223498.htm#Rcp_4_3_Contre Indic_2)).
• Sujets âgés Les doses initiales seront plus faibles, et l'ajustement ultérieur de la dose sera plus graduel, en raison d'une plus grande probabilité de survenue d'effets indésirables, en particulier chez les patients très âgés et frêles.
• Population pédiatrique L'utilisation de RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans est déconseillée, en raison de données insuffisantes de tolérance et d'efficacité. Mode d’administration Voie orale.

• Hypersensibilité au ramipril ou à tout autre inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC), à l'hydrochlorothiazide, à d'autres diurétiques thiazidiques, aux sulfamides ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;
• antécédents d’angiœdème (héréditaire, idiopathique ou du fait d'un antécédent d’angiœdème avec les IEC ou les ARA-II) ;
• utilisation concomitante avec l’association sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.4 et 4.5) ;
• traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avec des surfaces chargées négativement ( voir rubrique 4.5) ;
• sténose artérielle rénale bilatérale significative, ou sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique ;
• 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (cf. rubriques 4.4 et [4.6](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0223498.htm#Rcp_4_6_Gross Allait_5)) ;
• allaitement ( [voir rubrique 4.6](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0223498.htm#Rcp_4_6_Gross Allait_5)) ;
• insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min chez un patient non dialysé ;
• troubles électrolytiques cliniquement significatifs susceptibles de s'aggraver après traitement par RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN ( [voir rubrique 4.4](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0223498.htm#Rcp_4_4_Mises En Garde_3)) ;
• insuffisance hépatique sévère ;
• encéphalopathie hépatique ;
• l’association de RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète sucré ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Grossesse Les IEC tels que le ramipril, ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC/ARA II ne soit considéré comme essentiel, le traitement antihypertenseur des patientes qui envisagent une grossesse doit être modifié pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC/ARA II doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté ( [voir rubriques 4.3](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0223498.htm#Rcp_4_3_Contre Indic_2) et [4.6](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0223498.htm#Rcp_4_6_Gross Allait_5)). Populations particulières Patients à risque particulier d’hypotension

• Patients à système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé Les patients ayant un système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé sont à risque d'une chute brutale de la pression artérielle et d'une altération de la fonction rénale en raison de l'inhibition de l'enzyme de conversion, en particulier lorsqu'un IEC ou un diurétique concomitant est administré pour la première fois ou lors de la première augmentation de dose. Une activation significative du système rénine-angiotensine-aldostérone est à prévoir, et une surveillance médicale, y compris le contrôle de la pression artérielle, est nécessaire par exemple en cas de : opatients ayant une hypertension sévère ; opatients ayant une insuffisance cardiaque congestive décompensée ; opatients ayant une obstruction hémodynamique significative au remplissage ou à l’éjection du ventricule gauche (par ex. une sténose de la valve aortique ou mitrale) ; opatients ayant une sténose artérielle rénale unilatérale avec un second rein fonctionnel ; opatients ayant ou susceptibles de développer une déplétion hydrosodée (y compris les patients sous diurétiques) ; opatients ayant une cirrhose hépatique et/ou une ascite ; opatients subissant une intervention chirurgicale majeure ou durant une anesthésie par des agents entraînant une hypotension. En général, il est recommandé de corriger toute déshydratation, hypovolémie ou déplétion sodée avant la mise en route du traitement (chez les patients en insuffisance cardiaque toutefois, une telle action correctrice doit être soigneusement pesée contre le risque de surcharge volumique).
• Patients à risque d'ischémie cardiaque ou cérébrale en cas d'hypotension aiguë La phase initiale de traitement nécessite une surveillance médicale particulière. Hyperaldostéronisme primaire L'association de ramipril + hydrochlorothiazide ne représente pas un traitement de choix pour l'hyperaldostéronisme primaire. Si l'association ramipril + hydrochlorothiazide est utilisée chez un patient souffrant d'hyperaldostéronisme primaire, une surveillance soigneuse de la kaliémie est nécessaire. Sujets âgés [Voir rubrique 4.2.](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0223498.htm#Rcp_4_2_Poso Admin_1) Patients souffrant de maladie du foie Des troubles électrolytiques dus à un traitement diurétique, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent entraîner une encéphalopathie hépatique chez les patients souffrant de pathologies hépatiques. Chirurgie Il est recommandé d'arrêter un traitement par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine tels que le ramipril si possible un jour avant l'intervention. Surveillance de la fonction rénale La fonction rénale sera évaluée avant et durant le traitement, et la posologie ajustée, en particulier au cours des premières semaines du traitement. Une surveillance particulièrement soigneuse est requise chez les patients insuffisants rénaux ( [voir rubrique 4.2](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0223498.htm#Rcp_4_2_Poso Admin_1)). Le risque d'altération de la fonction rénale existe, en particulier chez les patients en insuffisance cardiaque congestive ou après une transplantation rénale ou avec une maladie réno-vasculaire y compris les patients avec une sténose unilatérale de l’artère rénale hémodynamiquement pertinente. Insuffisance rénale Chez les patients souffrant de néphropathies, les thiazidiques peuvent précipiter une urémie. Des effets cumulés du principe actif peuvent se développer chez les patients insuffisants rénaux. En cas de manifestation d'une insuffisance rénale progressive, telle qu'indiquée par une élévation de l'azotémie, une réévaluation soigneuse du traitement est nécessaire, et l'arrêt du traitement diurétique à envisager ( [voir rubrique 4.3](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0223498.htm#Rcp_4_3_Contre Indic_2)). Déséquilibre électrolytique Comme pour tout patient recevant un traitement diurétique, une détermination périodique des électrolytes sanguins sera réalisée à intervalles appropriés. Les thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent entraîner un déséquilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Bien qu'une hypokaliémie puisse se développer avec la prise de diurétiques thiazidiques, le traitement simultané par ramipril pourrait réduire l'hypokaliémie induite par le diurétique. Le risque d'hypokaliémie est le plus élevé chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique, les patients ayant une diurèse rapide, les patients recevant un traitement électrolytique inadéquat, et les patients recevant un traitement simultané de corticoïdes ou d'ACTH ( voir rubrique 4.5). La première mesure des taux plasmatiques de potassium sera menée au cours de la première semaine de traitement. Si de faibles taux de potassium sont décelés, une correction est requise. Une hyponatrémie de dilution peut survenir. La réduction des taux de sodium peut initialement être asymptomatique et une vérification régulière est donc nécessaire. Les tests seront plus fréquents chez les patients âgés et cirrhotiques.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine‑angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1). Associations contre-indiquées L’utilisation concomitante des IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée car elle augmente le risque d’angiœdème (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le traitement avec ramipril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la prise de la dernière dose de l’association sacubitril/valsartan. L’association sacubitril/valsartan ne doit pas être débutée moins de 36 heures après la dernière dose de RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN. Les traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avec des surfaces chargées négativement tels que la dialyse ou l'hémofiltration utilisant certaines membranes de haute perméabilité (par ex. les membranes en polyacrylonitrile) et l'aphérèse des lipoprotéines de faible densité sur sulfate de dextran , en raison du risque accru de réactions anaphylactoïdes sévères ( [voir rubrique 4.3](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0223498.htm#Rcp_4_3_Contre Indic_2)). Si un tel traitement est requis, le recours à un type différent de membrane de dialyse ou à une classe différente d'agents antihypertenseurs doit être envisagé. Associations faisant l'objet de précautions d’emploi + Sels de potassium, héparine, diurétiques épargnants potassiques et autres substances actives augmentant les taux plasmatiques du potassium (y compris les antagonistes de l'angiotensine II, le triméthoprime seul et sous forme d’association à dose fixe avec du sulfaméthoxazole, le tacrolimus, la ciclosporine) Une hyperkaliémie peut survenir, par conséquent, une surveillance étroite du potassium sérique est requise. + Agents antihypertenseurs (par ex. les diurétiques) et autres substances pouvant abaisser la pression artérielle (par ex. les nitrates, les antidépresseurs tricycliques, les anesthésiques, la prise aiguë d'alcool, le baclofène, l'alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la tamsulosine, la térazosine) Une potentialisation du risque d'hypotension est à prévoir ( [voir rubrique 4.2 concernant les diurétiques](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0223498.htm#Rcp_4_2_Poso Admin_1)). + Sympathomimétiques vasopresseurs et autres substances (épinéphrine) susceptibles de réduire l'effet antihypertenseur du ramipril Une surveillance de la pression artérielle est recommandée. De plus, l’effet des sympathomimétiques vasopresseurs peut être atténué par l’hydrochlorothiazide. + Allopurinol, immunosuppresseurs, corticoïdes, procaïnamide, cytostatiques et autres substances susceptibles de modifier la numération sanguine Probabilité accrue de réactions hématologiques ( [voir rubrique 4.4](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0223498.htm#Rcp_4_4_Mises En Garde_3)). + Sels de lithium L'excrétion du lithium pourrait être réduite par les IEC, et par conséquent la toxicité du lithium augmentée. Les taux de lithium doivent être surveillés. La prise simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter le risque de toxicité du lithium et aggraver le risque déjà élevé de toxicité du lithium avec les IEC. L'association de ramipril et d'hydrochlorothiazide au lithium n'est par conséquent pas recommandée. + Agents antidiabétiques, y compris l'insuline Des réactions hypoglycémiques peuvent survenir. L'hydrochlorothiazide peut atténuer l'effet des médicaments antidiabétiques. Une surveillance glycémique particulièrement étroite est donc recommandée lors de la phase initiale d'administration conjointe. + Anti-inflammatoires non stéroïdiens et acide acétylsalicylique Une réduction de l'effet antihypertenseur de RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN est à prévoir. En outre, un traitement concomitant d'IEC et d'AINS peut entraîner un risque accru d'aggravation de la fonction rénale ainsi qu'une élévation de la kaliémie. + Anticoagulants oraux L'effet anticoagulant peut être diminué par la prise simultanée d'hydrochlorothiazide. + Corticoïdes, ACTH, amphotéricine B, carbénoxolone, quantités importantes de réglisse, laxatifs (en cas d'utilisation prolongée), et autres agents kaliurétiques ou hypokaliémiants Risque accru d'hypokaliémie. + Préparations digitaliques, substances actives connues pour allonger l'intervalle QT, et antiarythmiques Leur toxicité arythmogène peut être accrue ou leur effet antiarythmique diminué en présence de troubles électrolytiques (tels une hypokaliémie, une hypomagnésémie). + Méthyldopa Hémolyse possible. + Cholestyramine ou autres échangeurs d'ions administrés par voie entérale Absorption réduite de l'hydrochlorothiazide. Les diurétiques sulfamides seront pris au moins une heure avant ou quatre à six heures après ces médicaments. + Myorelaxants de type curare Intensification et prolongation possible de l'effet myorelaxant. + Sels de calcium et médicaments élevant la calcémie Une élévation des taux de calcium est à prévoir en cas d'administration simultanée d'hydrochlorothiazide ; par conséquent, une surveillance étroite de la calcémie est requise. + Carbamazépine Risque d'hyponatrémie en raison d'un effet additif avec l'hydrochlorothiazide. + Produits de contraste iodés En cas de déshydratation induite par les diurétiques, y compris l'hydrochlorothiazide, il existe un risque accru d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lorsque des doses importantes de produits de contraste iodés sont utilisées. + Pénicilline L'hydrochlorothiazide est éliminé au niveau du tubule distal, et réduit l'excrétion de la pénicilline. + Quinine L'hydrochlorot

Grossesse RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN est déconseillé pendant le 1er trimestre de la grossesse ( [voir rubrique 4.4](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0223498.htm#Rcp_4_4_Mises En Garde_3)) et est contre-indiqué aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse ( [voir rubrique 4.3](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0223498.htm#Rcp_4_3_Contre Indic_2)). Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur des patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC/antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) doit être arrêté immédiatement, et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) ( [voir aussi rubrique 5.3](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0223498.htm#Rcp_5_3_Securite Preclinique_8)). En cas d'exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mères traitées par IEC doivent être surveillés étroitement à la recherche d’une hypotension, d’une oligurie et d’une hyperkaliémie ( [voir aussi rubriques 4.3](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0223498.htm#Rcp_4_3_Contre Indic_2) et [4.4](http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0223498.htm#Rcp_4_4_Mises En Garde_3)). L’hydrochlorothiazide, en cas d’exposition prolongée au cours du troisième trimestre de la grossesse, peut entraîner une ischémie fœto-placentaire et un risque de retard de croissance. En outre, de rares cas d’hypoglycémie et de thrombocytopénie ont été rapportés chez des nouveau-nés en cas d’exposition à l’approche du terme. L’hydrochlorothiazide peut réduire le volume plasmatique ainsi que le débit sanguin utéroplacentaire. Allaitement RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN est contre-indiqué durant l’allaitement. Le ramipril et l’hydrochlorothiazide sont excrétés dans le lait maternel à un degré tel que des effets sur l’enfant allaité sont probables si des doses thérapeutiques de ramipril et d’hydrochlorothiazide sont administrées à la mère qui allaite. Les informations disponibles concernant l’utilisation du ramipril au cours de l’allaitement sont insuffisantes, et des traitements alternatifs disposant de profils de tolérance mieux établis durant l’allaitement sont préférables, en particulier lors de l’allaitement d’un nouveau-né ou d’un nourrisson prématuré. L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait humain. La prise de thiazidiques par des femmes allaitantes a été associée à une diminution voire une suppression de la lactation. Une hypersensibilité aux substances actives dérivées des sulfamides, une hypokaliémie ou un ictère nucléaire peuvent survenir. En raison du potentiel de réactions graves à ces deux substances actives chez les enfants allaités, une décision devra être prise concernant l’arrêt de l’allaitement ou du traitement, en tenant compte de l’importance de ce traitement pour la mère.

Résumé du profil de sécurité Le profil de tolérance du ramipril + hydrochlorothiazide comporte des réactions indésirables survenant dans un contexte d'hypotension et/ou de déplétion hydrique due à une diurèse accrue. Le ramipril peut induire une toux sèche persistante, alors que la substance active l'hydrochlorothiazide peut entraîner une aggravation du métabolisme du glucose, des lipides et de l'acide urique. Les deux substances actives ont des effets inverses sur la kaliémie. Les réactions indésirables graves comprennent un angiœdème ou une réaction anaphylactique, une insuffisance rénale ou hépatique, une pancréatite, des réactions cutanées sévères et une neutropénie/agranulocytose. Tableau récapitulatif des réactions indésirables La fréquence des réactions indésirables est définie selon la convention suivante : Très fréquentes (≥1/10) ; fréquentes (≥ 1/100 à <1/10) ; peu fréquentes (≥ 1/1 000 à <1/100) ; rares (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rares (<1/10 000) ; de fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

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Symptômes Les symptômes associés à un surdosage des IEC peuvent comporter une vasodilatation périphérique excessive (avec hypotension marquée, collapsus), une bradycardie, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une arythmie cardiaque, des troubles de la conscience y compris un coma, des convulsions cérébrales, des parésies et un iléus paralytique. Chez les patients prédisposés (par ex. une hyperplasie prostatique), un surdosage en hydrochlorothiazide peut induire une rétention aiguë d'urine. Prise en charge Le patient sera étroitement surveillé, avec traitement symptomatique et de soutien. Les mesures suggérées comportent une détoxification primaire (lavage gastrique, administration d'adsorbants) et des mesures visant à restaurer la stabilité hémodynamique, y compris l'administration d'agonistes alpha 1 adrénergiques ou l'administration d'angiotensine II (angiotensinamide). Le ramiprilate, métabolite actif du ramipril, est faiblement éliminé de la circulation générale par une hémodialyse. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES