Verapamil Viatris Lp 240 mg

• Hypertension artérielle.
• Traitement de l'angor stable.
• Traitement prophylactique de l’algie vasculaire de la face.

Posologie Hypertension artérielle : 1 comprimé à 240 mg le matin ; si nécessaire, ajouter 1/2 comprimé le matin ou le soir. Traitement de l'angor stable : 1 à 2 comprimés par jour (soit 240 à 480 mg/j). Chez les sujets âgés de plus de 70 ans, la posologie sera de 1/2 à 1 comprimé par jour. Traitement prophylactique de l’algie vasculaire de la face Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l’algie vasculaire de la face. L’administration doit être couplée à une surveillance cardiovasculaire par mesure de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque, et par la réalisation d’un ECG. Un contrôle cardiaque et vasculaire doit être réalisé avant l’instauration du traitement par Vérapamil (voir rubrique 4.4).

• Algie vasculaire de la face épisodique Adapter progressivement la posologie selon la réponse et la tolérance du patient. Débuter le traitement par 240 mg /jour à répartir en 2 ou 3 prises. Si nécessaire, augmenter par palier de 120 mg tous les 2-7 jours selon la réponse du patient. Le traitement doit être poursuivi 2 semaines après l’arrêt des crises, et il n’est pas poursuivi pendant la période de rémission. L’arrêt se fait par paliers de 120 mg tous les 10-15 jours pour s’assurer de la fin de la période de crises d’algie vasculaire de la face. En cas de réapparition des crises, la posologie précédente est reprise. La plupart des patients répondent à des doses de 240 mg et 480 mg par jour.
• Algie vasculaire de la face chronique Adapter progressivement la posologie selon la réponse et la tolérance du patient. Débuter le traitement par 240 mg /jour à répartir en 2 ou 3 prises. Augmenter par palier de 120 mg tous les 2-7 jours selon la réponse et la tolérance du patient. Une dose journalière pouvant aller jusqu’à 960 mg peut être administrée. Exceptionnellement, la dose maximale de 1200 mg/jour peut être proposée. Dans ces situations, d’autres dosages de vérapamil seront plus adaptés. Insuffisance rénale Le vérapamil doit être utilisé avec précaution et sous surveillance étroite chez les patients ayant une altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.4). Insuffisance hépatique Chez les patients insuffisants hépatiques, la métabolisation du médicament est plus ou moins retardée selon la sévérité de l’insuffisance hépatique, ce qui potentialise ou prolonge l’effet du chlorhydrate de vérapamil. Par conséquent, la posologie doit être adaptée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique et la posologie initiale sera diminuée (voir rubrique 4.4). Mode d’administration Voie orale. Les comprimés doivent être pris sans être sucés ou mâchés, avec une quantité suffisante de liquide, de préférence pendant ou juste après le repas.

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de :

• hypersensibilité au chlorhydrate de vérapamil ou à un des excipients.
• blocs auriculo-ventriculaires du 2ème et du 3ème degré non appareillés.
• choc cardiogénique.
• insuffisance cardiaque avec une fraction d’éjection réduite, inférieure à 35% et/ou une pression capillaire pulmonaire supérieure à 20 mm Hg (excepté si elle est secondaire à une tachycardie supraventriculaire nécessitant un traitement par le vérapamil).
• hypotension artérielle (systolique inférieure à 90 mm Hg).
• dysfonctions sinusales.
• fibrillation/flutter auriculaire en présence d’une voie de conduction supplémentaire (par exemple associé à un syndrome de Wolff-Parkinson-White). Ces patients ont un risque de développer une tachyarythmie ventriculaire incluant une fibrillation ventriculaire en cas d’administration de chlorhydrate de vérapamil.
• enfant, en l’absence de travaux cliniques effectués sur cette catégorie de sujets.
• en association avec le dantrolène (perfusion), le millepertuis, le pimozide et l’ivabradine (voir rubrique 4.5).

Infarctus du myocarde aigu Utiliser ce médicament avec précaution en cas d’infarctus du myocarde aigu avec complications (bradycardie, hypotension marquée ou insuffisance ventriculaire gauche). Insuffisance cardiaque Chez les patients ayant une insuffisance cardiaque avec une fraction d’éjection supérieure à 35%, celle-ci doit être contrôlée avant de commencer le traitement par vérapamil et doit être traitée de manière adéquate tout au long du traitement. Dans le cas où un digitalique est prescrit, il est nécessaire :

• de surveiller étroitement la conduction auriculo-ventriculaire (effets additifs).
• de contrôler les concentrations de digoxine et d'adapter la posologie (car le vérapamil peut augmenter de façon importante les concentrations plasmatiques de digoxine). Troubles de la conduction/Bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré/Bradycardie/Asystole Le chlorhydrate de vérapamil déprime les nœuds auriculo-ventriculaires et sinusaux et prolonge le temps de conduction auriculo-ventriculaire. Utiliser ce médicament avec précaution car l’apparition d’un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degré (contre-indication) ou unifasciculaire, d’un bloc de branche bifasciculaire ou trifasciculaire nécessite l’arrêt des doses suivantes ou l'arrêt du chlorhydrate de vérapamil et l'instauration d'un traitement approprié, si nécessaire. Le chlorhydrate de vérapamil déprime les nœuds auriculo-ventriculaires et sinusaux et peut rarement entraîner un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degré, une bradycardie, et, dans les cas extrêmes, une asystolie. Ces troubles sont plus susceptibles de survenir chez les patients présentant une maladie du sinus (maladie du sinus auriculoventriculaire), qui est plus fréquente chez les patients âgés. Une asystolie chez les patients qui n’ont pas de maladie du sinus est généralement de courte durée (quelques secondes ou moins), avec un retour spontané à un rythme nodal auriculo-ventriculaire ou sinusal normal. Si cela ne se produit pas rapidement, un traitement approprié doit être instauré immédiatement (voir rubrique 4.8). Surveillance dans le cadre du traitement de l’algie vasculaire de la face
• Un contrôle de la pression artérielle (PA), de la fréquence cardiaque (Fc) et de l’électrocardiogramme (ECG) est obligatoire chez tous les patients avant instauration du traitement par vérapamil et avant chaque augmentation de la dose.
• Au-delà de 360 mg/jour, un contrôle de la PA, de la Fc et de l’ECG doit également être réalisé entre 7 et 10 jours après l’augmentation de la dose.
• Une échographie cardiaque devra être réalisée avant de démarrer le vérapamil chez tout patient suspect d’une cardiopathie (symptômes évocateurs, ECG anormal, facteurs de risque importants…), et pour tout patient de plus de 75 ans.
• En cas d’ajout ou d’arrêt d’un médicament susceptible de modifier les concentrations plasmatiques de vérapamil dans le cadre d’une interaction médicamenteuse, un contrôle de la PA, de la Fc et de l’ECG est également nécessaire. L’association du vérapamil avec le lithium nécessite une surveillance renforcée.
• Un contrôle annuel de l’ECG doit être réalisé, même en absence de modification de la dose en cas d’utilisation chronique.
• La surveillance doit être complétée par un avis par un cardiologue en cas d’apparition d’un ou plusieurs signes cliniques suivants : oallongement de l’intervalle PR > 240 millisecondes, o Fc < 50 bpm, ohypotension (systolique) < 95 mm Hg, osymptômes significatifs : aggravation d’une dyspnée, fatigue inexpliquée, malaise, lipothymie, perte de connaissance, syncope. Insuffisance hépatique Le vérapamil doit être utilisé avec précaution chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. La métabolisation est dans ce cas considérablement ralentie ; la demi-vie apparente d'élimination est très allongée. La posologie doit être fortement diminuée, par exemple par un facteur 5. Sujets âgés Le volume de distribution et la clairance totale sont fortement diminués ; par ailleurs, la biodisponibilité du vérapamil est plus élevée chez ces sujets que chez l'adulte. Il faut donc réduire la posologie et ne l'augmenter que progressivement. Atteinte hépatique Des atteintes cytolytiques et cholestatiques d'origine immunoallergique, accompagnées ou non de symptômes cliniques à type de malaise, fièvre, ictère et/ou douleurs du quadrant supérieur droit de l'abdomen ont été rarement rapportées chez les patients recevant du vérapamil. Si de tels symptômes apparaissent, il est recommandé de procéder à un dosage des enzymes hépatiques. En cas d'élévation des enzymes hépatiques et à plus forte raison, en cas d'ictère, le traitement doit être interrompu de manière définitive. Pathologies neuromusculaires Le vérapamil doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une pathologie affectant la transmission neuromusculaire (myasthénie grave, syndrome de Lambert-Eaton) ou une dystrophie musculaire de Duchenne avancée. Atteinte rénale Le vérapamil doit être utilisé avec précaution et sous surveillance étroite chez les patients ayant une altération de la fonction rénale. Le vérapamil ne peut pas être éliminé par hémodialyse. Interactions médicamenteuses La prise de ce médicament est déconseillée avec les bêta-bloquants, la colchicine, l’esmolol, l’amiodarone (avec le vérapamil injectable), la quinidine, le fingolimod, la fidaxomicine, l’ibrutinib, l’olaparib (voir rubrique 4.5). Médicaments antiarythmiques / Bêta-bloquants Potentialisation réciproque des effets cardio-vasculaires (bloc auriculo-ventriculaire de grade supérieur, diminution de la fréquence cardiaque de grade supérieur, apparition d'insuffisance cardiaque et potentialisation de l’hypotension). Une bradycardie asymptomatique (36 battements/minute) avec un stimulateur cardiaque instable a été observée chez un patient recevant de façon concomitante du timolol (un bêta-bloquant) en gouttes oculaires et le chlorhydrate de vérapamil par voie orale. Digoxine **Réduire la

Médicaments anti-arythmiques De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l’automatisme, de la conduction et de la contractilité cardiaques. L’association d’antiarythmiques de classes différentes peut apporter un effet thérapeutique bénéfique, mais s’avère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l’ECG. L’association d’antiarythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée. L’association d’antiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf cas exceptionnel, en raison du risque accru d’effets indésirables cardiaques. L’association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique et un contrôle de l’ECG. Médicaments bradycardisants De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C’est le cas notamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certains antiarythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, de la digoxine, de la pilocarpine, des anticholinestérasiques…etc. Associations contre-indiquées + Dantrolène (perfusion) (par mesure de prudence) Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV. L'association d’un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient. + Millepertuis Réduction importante des concentrations de vérapamil, avec risque de perte de son effet thérapeutique. + Ivabradine Augmentation des concentrations plasmatiques de l’ivabradine et de ses effets indésirables, notamment cardiaques (inhibition de son métabolisme hépatique par le vérapamil), qui s’ajoutent aux effets bradycardisants de ces molécules. + Pimozide Risque majoré de troubles du rythme ventriculaires, notamment de torsades de pointes. Associations déconseillées + Bêta-bloquants (sauf esmolol)

• dans l’indication traitement de l’insuffisance cardiaque (concerne le bisoprolol, le carvédilol, le métoprolol et nébivolol) : effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l'insuffisance cardiaque, troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire.
• dans les autres indications : troubles de l’automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), trouble de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque. Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement. + Esmolol, en cas d’altération de la fonction ventriculaire gauche Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque. + Colchicine Risque de majoration des effets indésirables de la colchicine, par augmentation de ses concentrations plasmatiques par le vérapamil. + Amiodarone Avec le vérapamil injectable, risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire. Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique et ECG continu. + Quinidine Risque de majoration importante des effets hémodynamiques du vérapamil, avec hypotension et bradycardie sévères. Diminution de la clairance de la quinidine administrée par voie orale d’environ 35%. Risque d’hypotension. Un œdème pulmonaire peut survenir chez les patients avec une cardiomyopathie hypertrophique obstructive. + Fingolimod Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales. Surveillance clinique et ECG continu pendant 24 heures suivant la première dose. + Fidaxomicine Augmentation des concentrations plasmatiques de la fidaxomicine. + Ibrutinib Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques d’ibrutinib par diminution de son métabolisme hépatique par le vérapamil. Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite et réduction de la dose d’ibrutinib à 140 mg par jour pendant la durée de l’association. + Olaparib Augmentation des concentrations plasmatiques d’olaparib par le vérapamil. Si l’association ne peut être évitée, limiter la dose d’olaparib à 200 mg deux fois par jour. Associations faisant l'objet de précautions d’emploi + Lithium Risque de neurotoxicité avec éventuellement augmentation de la lithémie. Surveillance clinique et adaptation de la posologie du lithium. + Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : carbamazépine, fosphénytoïne, phénobarbital, phénytoïne, primidone Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt. + Carbamazépine (voir aussi anticonvulsivants inducteurs enzymatiques) Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage (inhibition de son métabolisme hépatique). Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine. + Rifampicine Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt. + Atorvastatine Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant). Utiliser des doses plus faibles d’hypocholestérolémiant. Si l’objectif thérapeutique n’est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d’interaction. + Simvastatine Risque majoré d'effets indésirables (dose-dépend

Grossesse Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces. Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du vérapamil lorsqu'il est administré pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse. En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le vérapamil pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse. Pendant le troisième trimestre de la grossesse, l'utilisation du vérapamil au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet fœtotoxique particulier à ce jour. En conséquence, l'utilisation du vérapamil ne doit être envisagée au cours du troisième trimestre de la grossesse que si nécessaire. Allaitement Les concentrations de vérapamil dans le lait sont faibles : elles exposent l'enfant à une ingestion de moins d'un milligramme de vérapamil par jour. Les quelques cas décrits après un traitement par voie orale n'ont pas rapporté d'effets indésirables chez l'enfant. Par ailleurs, les concentrations plasmatiques dans le sang de l’enfant ne sont pratiquement pas détectables. En conséquence, en cas d’indication spécifique du vérapamil chez la mère, l’allaitement est possible avec une surveillance clinique régulière de l’enfant.

Les réactions indésirables suivantes ont été rapportées avec le vérapamil lors d’essais cliniques, lors de la surveillance après commercialisation ou lors d’essai cliniques de phase IV et sont listés par classe d’organes. Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; inconnue (ne peut pas être estimée d’après les données disponibles). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient : céphalées, sensations vertigineuses, troubles gastro-intestinaux (nausées, constipation et douleurs abdominales) ainsi que bradycardie, tachycardie, palpitations, hypotension, flushs, œdème périphérique et fatigue. Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques avec le vérapamil et lors de la surveillance après commercialisation

1. Il y a eu un seul cas de paralysie (tétraparésie) rapporté après commercialisation, lors d’une utilisation simultanée de vérapamil et de colchicine. Elle peut avoir été causée par la colchicine passant la barrière hémato-encéphalique en raison de l’inhibition du CYP3A4 et de la P-gp par le vérapamil (voir rubrique 4.5) Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : [https://signalement.social-sante.gouv.fr/](https://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/medicament/App Data/Local/Temp/XPgrpwise/5BE18C64Agence%20Du%20Medicament POA41001736C651187101/www.signalement-sante.gouv.fr).

En cas de surdosage, des troubles conductifs graves ont été rapportés : bloc auriculo-ventriculaire de haut degré, arrêt sinusal voire choc cardiogénique ainsi que des hypotensions sévères et des convulsions. Ont aussi été rapportées des hyperglycémies, une acidose métabolique et un syndrôme de détresse respiratoire aiguë. Dans certains cas, l’évolution a été fatale. L'antidote est représenté par l'isoprénaline (voie intraveineuse). Les troubles conductifs peuvent bénéficier d'un entraînement électrosystolique ; le glucagon et les sels de calcium peuvent être utilisés en cas de choc cardiogénique. Une asystolie peut être prise en charge par les mesures habituelles incluant l’utilisation d’une stimulation adrénergique (par exemple, le chlorhydrate d’isoprotérénol), d’autres agents vasopresseurs ou une réanimation cardio-respiratoire. Le vérapamil ne peut pas être éliminé par hémodialyse. En raison d’une possible absorption retardée du produit à libération prolongée, les patients doivent être surveillés pendant une période suffisante en fonction des symptômes cliniques. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES