Dutasteride Viatris 0 — posologie et mode d'emploi

Traitement des symptômes modérés à sévères de l'hypertrophie bénigne de la prostate (HBP). Réduction du risque de rétention aiguë d'urine (RAU) et de chirurgie chez les patients ayant des symptômes modérés à sévères de l'HBP. Pour les informations sur les effets du traitement et les populations de patients étudiées au cours des essais cliniques, voir rubrique 5.1.

Posologie DUSTASTERIDE VIATRIS peut être administré seul ou en association avec l'alpha-bloquant tamsulosine (0,4 mg), (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1). Adultes (incluant les patients âgés) La posologie recommandée de DUSTASTERIDE VIATRIS est d'une capsule (0,5 mg) une fois par jour par voie orale. Même si une amélioration peut être constatée à un stade précoce, un traitement d'au moins 6 mois peut être nécessaire pour obtenir une réponse optimale. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients âgés. Insuffisance rénale L’effet d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du dutastéride n’a pas été étudié. Toutefois, il n'est pas nécessaire de prévoir une adaptation de la posologie chez les insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dutastéride n’a pas été étudié. Ainsi, des précautions doivent être prises chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, l'utilisation du dutastéride est contre‑indiquée (voir rubrique 4.3). Population pédiatrique Sans objet. Mode d’administration Les capsules doivent être avalées entières et ne doivent pas être mâchées ou ouvertes, le contact avec le contenu de la capsule pouvant entraîner une irritation de la muqueuse oropharyngée. Les capsules peuvent être prises avec ou sans aliments.

DUSTASTERIDE VIATRIS est contre-indiqué chez : ·les femmes, les enfants et les adolescents (voir rubrique 4.6) ; ·les patients ayant une hypersensibilité au dutastéride, aux autres inhibiteurs de la 5‑alpha‑réductase, au soja, à la cacahuète ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ; ·les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Le traitement en association doit être prescrit après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque en raison du risque accru potentiel d'effets indésirables (notamment insuffisance cardiaque) et après avoir envisagé les autres options thérapeutiques possibles, y compris les monothérapies (voir rubrique 4.2). Cancer de la prostate et tumeurs de haut grade L’étude REDUCE, essai sur 4 ans, multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé versus placebo visait à étudier l’effet du dutastéride à un dosage de 0,5 mg par jour chez des patients ayant un risque élevé de cancer de la prostate (incluant des hommes de 50 à 75 ans avec un taux de PSA compris entre 2,5 et 10 ng/ml et une biopsie de la prostate négative 6 mois avant l’inclusion dans l’étude par rapport à un placebo). Les résultats de l’étude ont montré une incidence plus élevée de cancer de la prostate avec un score de Gleason de 8-10 chez les hommes traités par dutastéride (n = 29, 0,9 %) en comparaison à ceux prenant un placebo (n = 19, 0,6 %). La relation entre le dutastéride et les cancers de la prostate avec un score de Gleason de 8-10 n’est pas clairement établie. En conséquence, les hommes traités par dutastéride doivent faire l’objet d’une évaluation régulière concernant le cancer de la prostate (voir rubrique 5.1). Antigène spécifique de la prostate (PSA) Le taux sérique d’Antigène Spécifique de la Prostate (PSA) est un examen important dans le dépistage du cancer de la prostate. Après 6 mois de traitement, le dutastéride entraîne une diminution des taux sériques moyens de PSA d'environ 50 %. Un nouveau dosage de référence du PSA doit être effectué après 6 mois de traitement chez les patients recevant DUSTASTERIDE VIATRIS. Il est recommandé par la suite de surveiller régulièrement les valeurs de PSA. Au cours d'un traitement par DUSTASTERIDE VIATRIS, toute augmentation confirmée du taux de PSA par rapport à sa valeur la plus basse peut signaler la présence d’un cancer de la prostate ou être due à une non-observance du traitement par DUSTASTERIDE VIATRIS. Cette augmentation doit être interprétée avec attention, même si ces valeurs restent dans la normale pour des hommes ne prenant pas un inhibiteur de la 5-alpha-réductase (voir rubrique 5.1). Pour interpréter une valeur PSA, chez un patient recevant DUSTASTERIDE VIATRIS, il faut rechercher les valeurs antérieures de PSA afin d’effectuer une comparaison. Le traitement par DUSTASTERIDE VIATRIS n’interfère pas avec l’utilisation du PSA comme outil d’aide au diagnostic du cancer de la prostate une fois qu’une nouvelle valeur de base a été établie. Le taux sérique de PSA total revient à son niveau de base dans les 6 mois après l'arrêt du traitement. Le rapport PSA libre sur PSA total reste constant même sous l’influence du dutastéride. Si le clinicien choisit d'utiliser le pourcentage de PSA libre comme outil de dépistage du cancer de la prostate chez les hommes traités par DUSTASTERIDE VIATRIS, aucun ajustement de cette valeur n'apparaît nécessaire. Un toucher rectal ainsi que d'autres examens pour le dépistage du cancer de la prostate doivent être effectués, chez les patients, avant de commencer tout traitement par dutastéride et périodiquement par la suite. Événements indésirables cardiovasculaires Dans deux études cliniques d’une durée de 4 ans, l'incidence de l'insuffisance cardiaque (un terme composite d’événements rapportés, essentiellement insuffisance cardiaque et insuffisance cardiaque congestive) était légèrement plus élevée chez les sujets prenant l’association dutastéride et un alpha‑bloquant, principalement la tamsulosine, que chez les sujets ne prenant pas l’association. Cependant, l’incidence de l’insuffisance cardiaque dans ces études était plus faible dans tous les groupes de traitement actif en comparaison avec le groupe placebo, et d’autres données disponibles pour le dutastéride ou des alpha-bloquants ne permettent pas de conclure à une augmentation des risques cardiovasculaires (voir rubrique 5.1.). Cancer du sein Des cas de cancer du sein ont été rarement rapportés chez des hommes prenant du dutastéride dans des essais cliniques et après sa commercialisation. Cependant des études épidémiologiques n’ont pas montré d’augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez l’homme traité par des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase (voir rubrique 5.1). Les médecins doivent demander à leurs patients de rapporter rapidement tout changement au niveau de leur tissu mammaire comme l’apparition d’une grosseur ou la survenue d’un écoulement au niveau du mamelon. Capsules endommagées Le dutastéride étant absorbé par la peau, les femmes, les enfants et les adolescents doivent éviter tout contact avec des capsules endommagées (voir rubrique 4.6). En cas de contact avec des capsules endommagées, la zone de contact doit être immédiatement lavée à l'eau et au savon. Insuffisance hépatique Le dutastéride n’a pas été étudié chez les patients atteints d’une maladie hépatique. La prudence est donc recommandée en cas d’administration de dutastéride chez des patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2). Changements de l'humeur et dépression Des changements de l'humeur, notamment une humeur dépressive, une dépression et, moins fréquemment, des idées suicidaires, ont été signalées chez des patients traités par un autre inhibiteur oral de la 5‑alpha réductase. Il convient de conseiller aux patients de consulter un professionnel de santé si l'un de ces symptômes se manifeste.

Pour des informations sur la réduction des taux sériques de PSA pendant le traitement par dutastéride et des conseils en matière de dépistage du cancer de la prostate, voir rubrique 4.4. Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dutastéride Utilisation en association avec des inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P Le dutastéride est principalement éliminé par métabolisme. Des études _in vitro_ indiquent que ce métabolisme est catalysé par le CYP3A4 et le CYP3A5. Aucune étude d'interaction formelle n'a été réalisée avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Cependant, dans une étude pharmacocinétique de population, les concentrations sériques du dutastéride étaient en moyenne de 1,6 à 1,8 fois plus importantes, respectivement, chez un petit nombre de patients recevant un traitement concomitant par vérapamil ou diltiazem (inhibiteurs modérés du CYP3A4 et inhibiteurs de la glycoprotéine P) que chez les autres patients. L'association à long terme de dutastéride avec des médicaments inhibiteurs puissants de l'enzyme CYP3A4 (par ex., ritonavir, indinavir, néfazodone, itraconazole, kétoconazole administrés par voie orale) peut augmenter les concentrations sériques de dutastéride. Une inhibition plus importante de la 5-alpha-réductase suite à une augmentation de l'exposition au dutastéride est peu probable. Une réduction de la fréquence d'administration du dutastéride peut toutefois être envisagée en cas d’effets indésirables observés. Il convient de noter qu’en cas d'inhibition enzymatique, la longue demi-vie peut se trouver prolongée, et plus de 6 mois de traitement concomitant peuvent être nécessaires avant d’atteindre un nouvel état d'équilibre. L'administration de 12 g de cholestyramine une heure après une dose unique de 5 mg de dutastéride n'a pas modifié la pharmacocinétique du dutastéride. _Effets du dutastéride sur la pharmacocinétique d'autres médicaments :_ Le dutastéride n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la warfarine ou de la digoxine. Ceci indique que le dutastéride n'inhibe/n'induit pas le CYP2C9 ou le transporteur glycoprotéine P.Des études d'interaction _in vitro_ indiquent que le dutastéride n'inhibe pas les enzymes CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4. Dans une petite étude (n = 24) de deux semaines chez des hommes sains, le dutastéride (0,5 mg par jour) n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de la tamsulosine ou de la térazosine. De même, aucun signe d’interaction pharmacodynamique n’a été observé dans cette étude.

DUSTASTERIDE VIATRIS est contre-indiqué chez la femme. Grossesse Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, le dutastéride inhibe la conversion de la testostérone en dihydrotestostérone et peut, s'il est administré à une femme enceinte portant un fœtus mâle, inhiber le développement des organes génitaux externes de ce fœtus (voir rubrique 4.4). De faibles quantités de dutastéride ont été retrouvées dans le sperme des patients recevant une dose de 0,5 mg de dutastéride par jour. On ignore si un fœtus mâle peut être affecté si sa mère est exposée au sperme d'un patient traité par dutastéride (le risque maximal se situant pendant les 16 premières semaines de grossesse). Comme avec tous les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, il est recommandé au patient d’utiliser un préservatif pour éviter d’exposer sa partenaire au sperme, si celle-ci est enceinte ou susceptible de l’être. Pour des informations sur les données précliniques, voir rubrique 5.3. Allaitement On ignore si le dutastéride est excrété dans le lait maternel. Fertilité Chez les hommes sains, le dutastéride s’est avéré modifier les caractéristiques du sperme (réduction du nombre de spermatozoïdes, du volume de l'éjaculat et de la motilité des spermatozoïdes). La possibilité d'une diminution de la fertilité masculine ne peut être exclue.

DUTASTERIDE EN MONOTHÉRAPIE Environ 19 % des 2 167 patients ayant reçu du dutastéride dans les études de phase III, contrôlées contre placebo, sur 2 ans, ont présenté des effets indésirables pendant la première année de traitement. La plupart des effets ont été légers à modérés et ont touché le système reproducteur. Aucune modification du profil d’effets indésirables n’est apparue au cours des études d’extension en ouvert sur 2 ans supplémentaires. Le tableau suivant présente les effets indésirables rapportés dans les études cliniques contrôlées et en pharmacovigilance. Les effets indésirables énumérés, rapportés au cours des études cliniques, ont été jugés par les investigateurs comme étant liés au traitement (avec une incidence supérieure ou égale à 1 %), avec une incidence plus élevée chez les patients sous dutastéride que chez les patients sous placebo pendant la première année de traitement. Dans la mesure où les effets indésirables rapportés en pharmacovigilance proviennent de notifications spontanées, l’incidence réelle n’est pas connue. Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). | | | | | | --- | --- | --- | --- | | **Système d’organes** | **Effet indésirable** | **Incidence déterminée d’après les données issues des études cliniques** | | **Incidence au cours de la première année de traitement (n = 2 167)** | **Incidence au cours de la deuxième année de traitement (n = 1 744)** | | Affections des organes de reproduction et du sein | Impuissance\* | 6,0 % | 1,7 % | | Modification (diminution) de la libido\* | 3,7 % | 0,6 % | | Troubles de l'éjaculation\*^ | 1,8 % | 0,5 % | | Affections du sein+ | 1,3 % | 1,3 % | | Affections du système immunitaire | Réactions allergiques, notamment éruption cutanée, prurit, urticaire, œdème localisé et œdème de Quincke | **Incidence estimée d’après les données de pharmacovigilance** | | Fréquence indéterminée | | Affections psychiatriques | Dépression | Fréquence indéterminée | | Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Alopécie (principalement perte des poils), hypertrichose | Peu fréquent | | Affections des organes de reproduction et du sein | Douleur et gonflement testiculaire | Fréquence indéterminée | \* Ces effets indésirables sexuels sont associés au traitement par dutastéride (en monothérapie et en association avec la tamsulosine). Ces effets indésirables peuvent persister après l’arrêt du traitement. Le rôle du dutastéride dans cette persistance est inconnu. ^ Y compris réduction du volume de l’éjaculat. \+ Y compris sensibilité mammaire et gonflement mammaire. _DUTASTÉRIDE EN ASSOCIATION AVEC L'ALPHA-BLOQUANT TAMSULOSINE_ Les données de l'étude CombAT, réalisée sur 4 ans et comparant le dutastéride 0,5 mg (n = 1 623) seul une fois par jour, la tamsulosine 0,4 mg (n = 1 611) seule une fois par jour et les deux en association (n = 1 610) ont montré que l'incidence des effets indésirables liés au traitement (selon l'investigateur) pendant la première, la deuxième, la troisième et la quatrième année de traitement était respectivement de 22 %, 6 %, 4 % et 2 % pour l'association dutastéride/tamsulosine, de 15 %, 6 %, 3 % et 2 % pour le dutastéride en monothérapie et de 13 %, 5 %, 2 % et 2 % pour la tamsulosine en monothérapie. L'incidence plus élevée des effets indésirables dans le groupe recevant l’association pendant la première année de traitement était due à une incidence plus élevée des affections des organes de reproduction, plus particulièrement des troubles de l'éjaculation, observées dans ce groupe. Les effets indésirables liés au traitement (selon l'investigateur) suivants ont été rapportés avec une incidence supérieure ou égale à 1 % pendant la première année de traitement de l'étude CombAT. L'incidence de ces effets indésirables pendant les quatre années de traitement est présentée dans le tableau ci-dessous : | | | | | | | | --- | --- | --- | --- | --- | --- | | **Classe de systèmes d’organes** | **Effet indésirable** | **Incidence au cours de la période de traitement** | | **Année 1** | **Année 2** | **Année 3** | **Année 4** | | Associationa (n) | (n=1 610) | (n=1 428) | (n=1 283) | (n=1 200) | | Dutastéride | (n=1 623) | (n=1 464) | (n=1 325) | (n=1 200) | | Tamsulosine | (n=1 611) | (n=1 468) | (n=1 281) | (n=1 112) | | **Affections du système nerveux** | Sensations vertigineuses | | | | | | Associationa | 1,4 % | 0,1 % | < 0,1 % | 0,2 % | | Dutastéride | 0,7 % | 0,1 % | < 0,1 % | < 0,1 % | | Tamsulosine | 1,3 % | 0,4 % | < 0,1 % | 0 % | | **Affections cardiaques** | Insuffisance cardiaque (terme compositeb) | | | | | | Associationa | 0,2 % | 0,4 % | 0,2 % | 0,2 % | | Dutastéride | < 0,1 % | 0,1 % | < 0,1 % | 0 % | | Tamsulosine | 0,1 % | < 0,1 % | 0,4 % | 0,2 % | | **Affections des organes de reproduction et du sein** | Impuissancec | | | | | | Associationa | 6,3 % | 1,8 % | 0,9 % | 0,4 % | | Dutastéride | 5,1 % | 1,6 % | 0,6 % | 0,3 % | | Tamsulosine | 3,3 % | 1,0 % | 0,6 % | 1,1 % | | Modification (diminution) de la libidoc | | | | | | Associationa | 5,3 % | 0,8 % | 0,2 % | 0 % | | Dutastéride | 3,8 % | 1,0 % | 0,2 % | 0 % | | Tamsulosine | 2,5 % | 0,7 % | 0,2 % | < 0,1 % | | Troubles de l'éjaculationc^ | | | | | | Associationa | 9,0 % | 1,0 % | 0,5 % | < 0,1 % | | Dutastéride | 1,5 % | 0,5 % | 0,2 % | 0,3 % | | Tamsulosine | 2,7 % | 0,5 % | 0,2 % | 0,3 % | | Affections du seind | | | | | | Associationa | 2,1 % | 0,8 % | 0,9 % | 0,6 % | | Dutastéride | 1,7 % | 1,2 % | 0,5 % | 0,7 % | | Tamsulosine | 0,8 % | 0,4 % | 0,2 % | 0 % | a Association = dutastéride 0,5 mg une fois par jour plus tamsulosine 0,4 mg une fois par jour. b Le terme composite de l’insuffisance cardiaque comprend l’insuffisance cardiaque congestive, l’insuffisance cardiaque, l’insuffisance ventriculaire gauche, l’insuffisance cardiaque aiguë, le choc cardiogénique, l’

Lors des études sur le dutastéride réalisées auprès de volontaires, des doses quotidiennes uniques de dutastéride allant jusqu'à 40 mg/jour (soit 8 fois la dose thérapeutique) ont été administrées pendant 7 jours sans problème de sécurité significatif. Dans les études cliniques, des doses de 5 mg par jour ont été administrées aux patients pendant 6 mois sans effets indésirables supplémentaires par rapport à ceux observés aux doses thérapeutiques de 0,5 mg. Il n'existe pas d'antidote spécifique au dutastéride. Par conséquent, en cas de suspicion de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien doit être administré si nécessaire. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES