Classe pharmacothérapeutique : Endocrinothérapie, autres antagonistes hormonaux et agents apparentés, Code ATC : L02BX03
Mécanisme d'action
L’acétate d’abiratérone est transformé in vivo en abiratérone, un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes. Plus spécifiquement, l'abiratérone inhibe de manière sélective l'enzyme 17α-hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17). Cette enzyme est exprimée et nécessaire lors de la biosynthèse des androgènes au niveau des testicules, des glandes surrénales et des tissus tumoraux prostatiques. Le CYP17 catalyse la conversion de la prégnénolone et de la progestérone en précurseurs de la testostérone, respectivement la DHEA et l'androstènedione, par 17α-hydroxylation et rupture de la liaison C17,20. L'inhibition du CYP17 entraîne également une augmentation de la production de minéralocorticoïdes par les glandes surrénales (voir rubrique 4.4).
Le cancer de la prostate sensible aux androgènes répond aux traitements qui diminuent les taux d’androgènes. Les traitements suppresseurs des androgènes, tels que les analogues de la LH-RH ou l'orchidectomie, réduisent la production d'androgènes dans les testicules mais n'affectent pas leur production par les glandes surrénales ni dans la tumeur. Administré en même temps que des analogues de la LH-RH (ou que l'orchidectomie), le traitement par acétate d'abiratérone abaisse le taux de testostérone sérique à un niveau indétectable (par les méthodes de dosage commercialisées).
Effets pharmacodynamiques
L’acétate d’abiratérone diminue les taux sériques de testostérone et des autres androgènes à des niveaux inférieurs à ceux atteints par l’utilisation des analogues de la LH-RH seuls ou par l’orchidectomie. Ceci est dû à l’inhibition sélective de l’enzyme CYP17 nécessaire à la biosynthèse des androgènes. Le PSA sert de biomarqueur chez les patients atteints de cancer de la prostate. Lors d'une étude clinique de phase 3 chez des patients en échec de chimiothérapie contenant des taxanes, 38 % des patients traités par acétate d’abiratérone ont vu leur PSA baisser d'au moins 50 % par rapport à la valeur initiale, contre 10 % pour le groupe placebo.
Efficacité et sécurité clinique
L'efficacité a été établie au cours de trois études cliniques (études 3 011, 302 et 301) de phase 3, multicentriques, randomisées, contrôlées versus placebo, chez des patients atteints de m HSPC et de m CRPC.
L’étude 3 011 incluait des patients atteints de m HSPC nouvellement diagnostiqué (au cours des 3 mois précédant la randomisation) et présentant des facteurs pronostiques de haut risque. Le pronostic à haut risque était défini par la présence d’au moins 2 des 3 facteurs de risque suivants : (1) score de Gleason ≥ 8 ; (2) présence d’au moins 3 lésions à la scintigraphie osseuse ; (3) présence de métastase viscérale mesurable (hors atteinte ganglionnaire). Dans le bras actif, l’acétate d’abiratérone était administré à la dose de 1 000 mg par jour en association avec une faible dose de 5 mg de prednisone une fois par jour en complément d’un ADT (analogue de la LH-RH ou orchidectomie), qui était considéré comme le traitement de référence. Les patients du groupe contrôle ont reçu un ADT et des placebos à la place de l’acétate d’abiratérone et de la prednisone.
Les patients inclus dans l’étude 302 n’avaient pas eu de chimiothérapie antérieure par docétaxel ; alors que les patients inclus dans l’étude 301 avaient déjà reçu au préalable du docétaxel. Les patients étaient traités par un analogue de la LH-RH ou avaient précédemment été traités par orchidectomie. Dans le groupe recevant la substance active, l’acétate d’abiratérone a été administré à une dose de 1 000 mg par jour en association avec la prednisone ou la prednisolone à une dose faible de 5 mg, deux fois par jour. Les patients du groupe témoin ont reçu un placebo et de la prednisone ou de la prednisolone à une dose faible de 5 mg, deux fois par jour.
Les modifications du PSA sérique pris isolément ne sont pas toujours prédictives du bénéfice clinique. Ainsi, dans toutes les études, il était recommandé que les patients poursuivent leurs traitements jusqu’à ce que les critères d’arrêt soient remplis pour chaque étude comme spécifié ci-après.
Dans toutes les études, l’utilisation de spironolactone n’était pas autorisée car la spironolactone se lie aux récepteurs des androgènes et peut augmenter le PSA.
Étude 3 011 (patients atteints d’un m HSPC à haut risque nouvellement diagnostiqué)
Dans l’étude 3 011 (n = 1 199), l’âge médian des patients inclus était de 67 ans. Par origine ethnique, le nombre de patients traités par acétate d'abiratérone était de 832 patients caucasiens (69,4 %), 246 patients asiatiques (20,5 %), 25 patients noirs ou afro-américains (2,1 %), 80 patients d’origine autre (6,7 %), 13 patients d’origine inconnue/non rapportée (1,1 %) et 3 patients originaires d’Alaska ou amérindiens (0,3 %). Chez 97 % des patients, le score de performance ECOG était de 0 ou 1. Les patients présentant des métastases cérébrales connues, une hypertension non contrôlée, une pathologie cardiaque significative ou une insuffisance cardiaque de classe NYHA II à IV étaient exclus.
Les patients précédemment traités pour leur cancer métastatique de la prostate par un traitement pharmacologique, une radiothérapie ou une chirurgie étaient exclus, excepté ceux ayant reçu moins de 3 mois de traitement par ADT, ou une séance de radiothérapie palliative ou ayant subi une intervention chirurgicale visant à traiter les symptômes résultant de la maladie métastatique. Les co-critères principaux d’évaluation de l’efficacité étaient la survie globale (OS) et la survie sans progression radiologique (r PFS). Le score médian d’évaluation de la douleur à l’inclusion, mesuré à l’aide du questionnaire Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF), était de 2,0 dans le groupe de traitement comme dans le groupe placebo. Outre les co-critères principaux d’évaluation, les bénéfices du traitement ont également été évalués d’après le délai de surv
