Absorption
Après administration orale, l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont absorbés rapidement et efficacement au niveau du tractus gastro-intestinal. Chez l’adulte, la biodisponibilité absolue après administration orale de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement d’environ 83 %, 80 à 85 % et 60 à 70 %.
Dans une étude pharmacocinétique chez des patients infectés par le VIH-1, les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine après co-administration d’un comprimé associant la lamivudine et la zidovudine et d’un comprimé d’abacavir ont été comparables à ceux mesurés après administration d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine seul. Ces paramètres ont été aussi comparables à ceux obtenus dans l’étude de bioéquivalence chez les volontaires sains recevant Abacavir/Lamivudine/Zidovudine.
Une étude a évalué la bioéquivalence entre Abacavir/Lamivudine/Zidovudine comprimé et la co-administration d’abacavir 300 mg comprimé - lamivudine 150 mg comprimé - zidovudine 300 mg comprimé. L’influence de la nourriture sur le taux et la vitesse d’absorption a aussi été étudiée. Une bioéquivalence basée sur l’ASC0-∞ et la Cmax a été démontrée entre Abacavir/Lamivudine/Zidovudine et la co-administration abacavir 300 mg comprimé - lamivudine 150 mg comprimé - zidovudine 300 mg comprimé donnés séparément. La nourriture diminue la vitesse d’absorption d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine avec une légère diminution de la Cmax (moyenne : 18 – 32 %) et un allongement du Tmax (environ 1 heure) mais pas du taux d’absorption (ASC0-∞). Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes et aucune restriction alimentaire n’est recommandée lors de l’administration d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine.
Les valeurs plasmatiques moyennes (CV), à l'équilibre, de Cmax d'abacavir, de lamivudine et de zidovudine mesurées chez les patients, après administration d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine à la dose recommandée (un comprimé deux fois par jour), sont respectivement de 3,49 μg/m L (45 %), 1,33 μg/m L (33 %) et 1,56 μg/m L (83 %). Les valeurs correspondantes de Cmin n'ont pas pu être établies pour l'abacavir et sont de : 0,14 μg/m L (CV : 70 %) pour la lamuvudine et 0,01 μg/m L (CV : 64 %) pour la zidovudine. Les valeurs moyennes (CV) de l'Aire Sous la Courbe de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine sur un intervalle d'administration de 12 heures, sont respectivement de 6,39 μg.h/m L (31 %), 5,73 μg.h/m L (31 %) et 1,50 μg.h/m L (47 %).
Une augmentation modérée de la Cmax (28 %) de la zidovudine a été observée en cas de co-administration avec la lamivudine. Toutefois, l’exposition globale (ASC) n’a pas été significativement modifiée. La zidovudine n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de la lamivudine. Une diminution de la Cmax de la zidovudine (20 %) et de la lamivudine (35 %) a été observée avec l’abacavir.
Distribution
Après injection intraveineuse d’abacavir, de lamivudine et de zidovudine, le volume de distribution moyen est de respectivement 0,8 l/kg, 1,3 l/kg et 1,6 l/kg. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire. La liaison de la lamivudine à l’albumine, principale protéine plasmatique, est faible. (< 36 % de liaison à l’albumine sérique, in vitro). La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatique est de 34 à 38 %. Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro ont montré une liaison faible à modérée de l’abacavir aux protéines plasmatiques humaines (environ 49 %) à des concentrations thérapeutiques d’abacavir. Ceci indique un faible risque d’interactions médicamenteuses par déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques.
Des interactions mettant en jeu un déplacement des sites de liaison sont peu probables avec Abacavir/Lamivudine/Zidovudine.
Les données montrent que l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine traversent le système nerveux central (SNC)la barrière hémato-méningée et diffusent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement d’environ 0,12 et 0,50. La relation entre l’importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le SNC et un quelconque bénéfice clinique n’est pas connue.
Les études réalisées avec l’abacavir ont montré un ratio des ASC d’abacavir « LCR/plasma » entre 30 et 44 %. Les valeurs mesurées pour les pics de concentration sont 9 fois supérieures aux valeurs de CI50 de l’abacavir (0,08 μg/m L ou 0,26 μM) lorsque l’abacavir a été administré à une posologie de 600 mg deux fois par jour.
Biotransformation
La lamivudine est peu métabolisée. Elle est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d’interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d’un métabolisme hépatique limité (5-10 %) et d’un faible taux de liaison plasmatique.
Le composé 5’-glucuronoconjugué de la zidovudine est le principal métabolite retrouvé au niveau plasmatique et urinaire. Il représente environ 50 à 80 % de la dose administrée excrétée par voie rénale. Un autre métabolite de la zidovudine, la 3’-amino 3’-déoxythymidine (AMT), a été identifié après administration par voie intraveineuse.
L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Environ 2 % de la dose administrée sont excrétés au niveau rénal sous forme inchangée. Chez l’Homme, l’abacavir est principalement métabolisé par l’alcool déshydrogénase et la glucuronyl-transférase. Ceci conduit à la formation de l’acide 5’-carboxylique et du 5’-glucuronoconjugué qui représentent environ 66 % de la dose administrée retrouvée dans les urines.
Élimination
La demi-vie d’élimination de la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d’environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le systè
