Absorption
La lamotrigine est rapidement et complètement absorbée au niveau intestinal avec un effet de premier passage hépatique négligeable. Le pic plasmatique est atteint environ 2,5 heures après l'administration orale du produit. La nourriture retarde légèrement le pic de concentration plasmatique mais sans modifier la quantité absorbée.
Il existe une grande variation inter‑individuelle des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre mais les concentrations pour un même individu varient rarement.
Distribution
Le taux de liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques est de 55 % ; il est peu probable qu'un déplacement de la liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques entraîne un effet toxique.
Le volume de distribution est de 0,92 à 1,22 L/kg.
Biotransformation
Les UDP glucuronyltransférases ont été identifiées comme les enzymes responsables du métabolisme de la lamotrigine.
La lamotrigine induit son propre métabolisme de façon modérée et dose dépendante.
D'autre part, la lamotrigine ne semble pas affecter la pharmacocinétique des autres AEs et les données suggèrent que les interactions entre la lamotrigine et les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 sont peu probables.
Elimination
La clairance plasmatique apparente chez le sujet sain est d'environ 30 m L/min. La clairance de la lamotrigine est initialement métabolique avec l'élimination consécutive de dérivés glucuronoconjugués dans les urines. Moins de 10 % sont excrétés inchangés dans les urines. Seulement 2 % environ des métabolites sont excrétés dans les fèces.
La clairance et la demi-vie d'élimination sont indépendantes de la dose administrée. La demi‑vie plasmatique apparente chez le sujet sain est estimée à approximativement 33 heures (valeurs limites allant de 14 à 103 heures). Dans une étude chez des sujets atteints du syndrome de Gilbert, la clairance apparente moyenne a été réduite de 32 % par rapport au groupe contrôle, mais les valeurs sont restées dans les valeurs limites de la population générale.
La demi-vie de la lamotrigine est grandement affectée par les co‑médications. La demi‑vie moyenne est réduite approximativement à 14 heures avec des inducteurs de la glucuronisation comme la carbamazépine et la phénytoïne et augmente à 70 heures en moyenne quand la lamotrigine est administrée avec du valproate seul (voir rubrique 4.2).
Linéarité
La pharmacocinétique est linéaire jusqu'à 450 mg, correspondant à la plus haute dose unitaire testée.
Populations spéciales
Enfants
La clairance ajustée au poids du corps est plus grande chez les enfants que chez les adultes avec les valeurs les plus élevées chez les enfants de moins de 5 ans. La demi-vie est généralement plus courte chez les enfants que chez les adultes avec une valeur moyenne d'approximativement 7 heures quand elle est administrée avec des médicaments inducteurs enzymatiques comme la carbamazépine et la phénytoïne et augmente à des valeurs moyennes de 45 à 50 heures quand elle est administrée avec du valproate seul (voir rubrique 4.2).
Nourrissons âgés de 2 à 26 mois
Chez 143 patients âgés de 2 à 26 mois, pesant de 3 à 16 kg, la clairance a été diminuée par rapport aux enfants plus âgés de même poids corporel, recevant des doses orales par kg de poids corporel semblables à celles utilisées pour des enfants âgés de plus de 2 ans. La demi‑vie moyenne a été estimée à 23 heures chez les nourrissons de moins de 26 mois traités concomitamment par inducteur enzymatique, à 136 heures lors de la co-administration avec le valproate et à 38 heures chez les sujets traités sans inducteur/inhibiteur enzymatique associé. La variabilité inter-individuelle de la clairance orale a été élevée dans le groupe de patients de 2 à 26 mois (47 %). Les taux prévisibles de concentration sérique chez les nourrissons de 2 à 26 mois se sont généralement situés dans le même intervalle que ceux des enfants plus âgés, bien que des taux plus élevés de Cmax puissent être observés chez certains enfants avec un poids inférieur à 10 kg.
Sujets âgés
Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population incluant des patients épileptiques jeunes et âgés ayant participé aux mêmes essais cliniques, montrent que la clairance de la lamotrigine n'est pas modifiée de façon cliniquement significative. Après administration de doses uniques, la clairance apparente diminue de 12 % et passe de 35 m L/min chez les patients de 20 ans à 31 m L/min chez les patients de 70 ans. Après un traitement de 48 semaines, elle diminue de 10 % et passe de 41 m L/min chez les patients jeunes à 37 m L/min chez les patients âgés. De plus, les paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine ont été étudiés chez 12 sujets âgés sains après l'administration d'une dose unique de 150 mg. La clairance moyenne chez les patients âgés (0,39 m L/min/kg) se situe dans l'intervalle des valeurs moyennes de clairance (0,31 à 0,65 m L/min/kg) obtenues au cours de 9 essais réalisés chez des adultes non âgés, après administration d'une dose unique allant de 30 à 450 mg.
Insuffisants rénaux
Douze volontaires atteints d'insuffisance rénale chronique, et six autres sujets sous hémodialyse ont chacun reçu une dose unique de 100 mg de lamotrigine. Les clairances moyennes ont été de 0,42 m L/min/kg (insuffisance rénale chronique), 0,33 m L/min/kg (entre les hémodialyses) et 1,57 m L/min/kg (pendant l'hémodialyse), comparées à 0,58 m L/min/kg chez les volontaires sains. Les demi‑vies plasmatiques moyennes ont été de 42,9 heures (insuffisance rénale chronique), 57,4 heures (entre les hémodialyses) et 13,0 heures (pendant l'hémodialyse), comparées à 26,2 heures chez les volontaires sains.
En moyenne, environ 20 % (valeurs limites = 5,6 à 35,1) de la quantité totale de lamotrigine présente dans l'organisme a été éliminée pendant une session d'hémodialyse de 4 heures. Pour cette population de patients, les doses initiales de lamotrigine doivent se baser sur les prises concomitantes de médicaments du patient ; des doses d'entre
