Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, association d’antirétroviraux, code ATC : J05AR02.
Mécanisme d’action
L'abacavir et la lamivudine sont des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) et des inhibiteurs sélectifs puissants de la réplication des virus VIH-1 et VIH-2 (LAV-2 et EHO). L'abacavir et la lamivudine sont métabolisés séquentiellement par des kinases intracellulaires en leurs composés 5'-triphosphate (TP) respectifs, qui sont les molécules actives.
La lamivudine-triphosphate et le carbovir-triphosphate (la forme triphosphate active de l'abacavir) sont des substrats et des inhibiteurs compétitifs de la transcriptase inverse (TI) du VIH. Cependant, leur principale activité antivirale s'exerce grâce à l'incorporation de leur forme monophosphate à l'intérieur de la chaîne d'ADN viral, ce qui entraîne l’arrêt de son élongation. Les formes triphosphates de l'abacavir et de la lamivudine présentent une affinité significativement plus faible pour les ADN polymérases des cellules hôtes.
Aucun effet antagoniste n’a été observé in vitro avec la lamivudine et les autres médicaments antirétroviraux testés (didanosine, névirapine et zidovudine). En culture cellulaire, l’association de l’abacavir avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (didanosine, emtricitabine, stavudine, ténofovir ou zidovudine), des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (névirapine), ou des inhibiteurs de protéases (IP) (amprénavir), n’a pas eu d’effet antagoniste sur l’activité antivirale de l’abacavir.
Activité antivirale in vitro
L'abacavir et la lamivudine inhibent la réplication des souches de laboratoire et des isolats cliniques du VIH dans différents types cellulaires, y compris les lignées cellulaires T transformées, les lignées dérivées de monocytes/macrophages et les cultures primaires de lymphocytes du sang périphérique activés et de monocytes/macrophages. La concentration de médicament nécessaire pour exercer un effet de 50 % (CE50) sur la réplication virale ou la concentration inhibitrice de 50 % (CI50) varie selon le type de virus et de cellule hôte.
Pour l'abacavir, la CE50 moyenne contre les souches de laboratoire de VIH-1IIIB et VIH-1HXB2 était comprise entre 1,4 et 5,8 µM. Les valeurs médianes ou moyennes de la CE50 de la lamivudine contre les souches de laboratoire du VIH-1 étaient comprises entre 0,007 et 2,3 µM. La CE50 moyenne contre les souches de laboratoire du VIH-2 (LAV-2 et EHO) était comprise entre 1,57 et 7,5 µM pour l'abacavir et entre 0,16 et 0,51 µM pour la lamivudine.
Les CE50 de l'abacavir contre les sous-types (A-G) du groupe M du VIH-1 étaient comprises entre 0,002 et 1,179 µM, entre 0,022 et 1,21 µM pour le groupe O et entre 0,024 et 0,49 µM contre les isolats de VIH-2. Pour la lamivudine, les CE50 dans les cellules mononuclées du sang périphérique étaient comprises entre 0,001 et 0,170 µM pour les sous-types (A-G) du VIH-1, entre 0,030 et 0,160 µM pour le Groupe O et entre 0,002 et 0,120 µM pour les isolats de VIH-2.
Des échantillons de VIH-1 prélevés chez des sujets naïfs de traitement et ne présentant pas de substitutions d’acides aminés associés à la résistance ont été testés en utilisant soit le test multicycles Antivirogram TM de Virco (n = 92, étude COL40263), soit le test monocycle Pheno Sense TM de Monogram Biosciences (n = 138, étude ESS30009). Ces tests ont révélé des valeurs médianes de CE50 de respectivement 0,912 µM (intervalle de 0,493 à 5,017 µM) et 1,26 µM (intervalle de 0,72 à 1,91 µM) pour l'abacavir, et des valeurs médianes de CE50 de respectivement 0,429 µM (intervalle de 0,200 à 2,007 µM) et 2,38 µM (1,37 à 3,68 µM) pour la lamivudine.
Dans trois études, les analyses de sensibilité phénotypique sur des isolats cliniques prélevés chez des patients infectés par des sous-types non-B du Groupe M du VIH-1 et naïfs de traitement ont toutes montré que tous les virus étaient totalement sensibles à la fois à l'abacavir et à la lamivudine ; une étude portant sur 104 isolats incluant les sous-types A et Al (n = 26), C (n = 1), D (n = 66) ainsi que les formes recombinantes circulantes (CRFs) AD (n = 9), CD (n = 1) et une forme recombinante complexe inter-sous-types cpx (n=1), une seconde étude portant sur 18 isolats incluant les sous-types G (n = 14) et CRF AG (n = 4) en provenance du Nigeria et une troisième étude portant sur six isolats (CRF_AG n = 4, A n = 1 et indéterminé n = 1) en provenance d'Abidjan (Côte d'Ivoire).
Des isolats du VIH-1 (CRF01_AE, n = 12, CRF02_AG, n = 12 et sous-type C ou CRF_AC, n = 13) de 37 patients non traités, en Afrique et en Asie, ont été sensibles à l'abacavir (augmentation de la CI50 < 2,5) et à la lamivudine (augmentation de la CI50 < 3), à l'exception de deux isolats CRF02_AG avec des augmentations de 2,9 et 3,4 pour l'abacavir. L'activité de la lamivudine a été testée sur des isolats du groupe O prélevés chez des patients naïfs de traitement, qui se sont révélés très sensibles.
L'association d'abacavir et de lamivudine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre des isolats de sous-type non B et des isolats du VIH-2 équivalente à celle observée contre les isolats de sous-type B.
Résistance
Résistance in vivo
Des isolats du VIH-1 résistants à l'abacavir ont été sélectionnés in vitro dans une souche sauvage du VIH-1 (HXB2) et sont associés à des modifications génotypiques spécifiques au niveau de la région du codon de la transcriptase inverse (codons M184V, K65R, L74V et Y115).
La sélection pour la mutation M184V s'est produite en premier et a entraîné une augmentation de deux fois de la CI50. Les passages en culture continue en présence de concentrations croissantes de médicament ont entraîné la sélection des doubles mutations de la transcriptase inverse 65R/184V et 74V/184V ou des triples mutations de la transcriptase inverse 74V/115Y/184V. Deux mutations ont
